CC BY
2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Витамин D в предикции преэклампсии у женщин с гестационным сахарным диабетом
Аникеев А.С.1, Старцева Н.М.1 2, Семятов С.М.1, Пигарова E.А.3, Кацобашвили И.А.3, Ковалева В.А.1, Воротникова С.Ю.3, Иуотси В.А.3, Леффад М.Л.1_
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
! Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 29 имени Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы», 111020, г. Москва, Российская Федерация
1 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117292, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
В последнее десятилетие рост частоты гестационного сахарного диабета (ГСД) опережает все ожидания и прогнозы. Наряду с этим отмечается распространенность ассоциированных с ГСД осложнений, в первую очередь преэклампсии (ПЭ), которая по-прежнему занимает лидирующие места в структуре материнской смертности. Несмотря на достижения науки и поиск различных предикторов ПЭ, задача прогнозирования ПЭ далека от решения и сохраняет свою актуальность. Современные биомаркеры позволяют осуществлять предикцию ПЭ на молекулярном уровне, но их эффективность пока не достаточна в рамках клинической практики.
В связи с имеющимися публикациями о значении дефицита витамина D в формировании ГСД и сочетан-ных с ним осложнений представляется перспективным изучить метаболизм витамина D и определить его роль в патогенезе ПЭ у женщин с ГСД.
Цель исследования - повысить эффективность прогнозирования и ранней диагностики ПЭ у пациенток с ГСД.
Материал и методы. В данном двунаправленном когортном исследовании приняли участие 150 пациенток с ГСД, распределенных в две группы: 1-я - 75 беременных, у которых впоследствии развилась ПЭ (ГСД+ПЭ) и 2-я - только с ГСД (контрольная). Исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ в период с 2023 по 2024 г. Диагностика ГСД и коморбидной с ГСД ПЭ проводилась согласно клиническим рекомендациям РФ. Метаболом (совокупность метаболитов) витамина D изучали в сроке 22-26 нед беременности методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Микроэлементный и биохимический анализ сыворотки крови выполнены фотометрическим и турбидиметрическим методами. Уровень паратгормона исследован хемилюминесцент-ным методом. Указанные выше анализы проводили в лаборатории метаболомных и протеомных исследований ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Для анализа полученных результатов использовалось программное обеспечение Microsoft Excel и IBM SPSS Statistics (версия 26) для MS Windows.
Результаты. Изучаемые группы не различались по возрасту и прегестационному индексу массы тела (ИМТ). В группе ГСД+ПЭ гестационная прибавка массы тела (ГПМТ) был достоверно больше, чем в группе ГСД (6,24±6,1 против 2,2±2,3; p=0,006). Достоверных различий не наблюдалось в уровнях общего кальция, паратиреоидного гормона и фосфора плазмы крови. Уровни 25-OH-D3 (25,34+15,36 против 24,91+7,6 нг/ мл; p=0,009) и общего 25-OH-D (25,85+15,34 против 25,42+7,61 нг/мл; p=0,009), а также 24,25-(OH)2-D3 (1,36+0,95 против 0,32+0,16 нг/мл; p<0,0001) оказались достоверно выше в группе ГСД+ПЭ, чем в группе ГСД. Прием витамина D в ходе прегравидарной подготовки (ПП), оцениваемый при сборе анамнеза независимо от при-
Ключевые слова:
гестационный сахарный диабет; преэклампсии; витамин D; метаболом
V
л *
к-
Финансирование. Исследование проведено без финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Этика. Исследование одобрено Комитетом по этике Медицинского института РУДН. Протокол № 14 от 19 января 2023 г.
Для цитирования: Аникеев А.С., Старцева Н.М., Семятов С.М., Пигарова Е.А., Кацобашвили И.А., Ковалева В.А., Воротникова С.Ю., Иуотси В.А., Леффад М.Л. Витамин 0 в предикции преэклампсии у женщин с гестационным сахарным диабетом // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2025. Т. 13. Спецвыпуск. С. 6-13. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13^ирр[-6-13
Статья поступила в редакцию 06.12.2024. Принята в печать 25.12.2024.
Vitamin D in prediction of preeclampsia in women with gestational diabetes mellitus
Anikeev A.S.1, Startseva N.M.'-2, 1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia named
SemyatovS.M.1, Pigarova E.A.3, after Patrice Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation
KatsobashviliI.A.3, Kovaleva V.A.1, 2 City Clinical Hospital No. 29 named after N.E. Bauman, 111020, Vorotnikova S.Yu.3, Iuotsi V.A.3, Moscow, Russian Federation
Leffad M.L.1 3 Endocrinology Research Center, Ministry of Health of the Russian
Federation, 117292, Moscow, Russian Federation
Abstract
In the last decade, increase in the incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) has outpaced all expectations and medical predictions. Along with this, there is a prevalence of complications associated with GDM, primarily preeclampsia (PE), which still occupies a leading place in the structure of maternal mortality. Despite the achievements of science and the search for various predictors of PE, the problem of predicting PE is far from being solved and remains relevant. Modern biomarkers allow predicting PE at the molecular level, but their effectiveness is not yet sufficient in clinical practice.
In connection with the available publications on the importance of vitamin D deficiency in the development of GDM and associated complications, it seems promising to study the metabolism of vitamin D and determine its role in the pathogenesis of PE in women with GDM.
The aim of the study was to improve the prognosis and early diagnosis of PE in patients with GDM.
Material and methods. This bidirectional cohort study involved 150 patients with GDM, divided into two groups: 1st - 75 pregnant women who subsequently developed PE (GDM+PE) and 2nd - only with GDM (control). The study was conducted at the clinical base of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course in perinatology of the Medical Institute of the Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman in the period from 2023 to 2024.
Diagnostics of GDM and comorbid PE with GDM was carried out according to the clinical guidelines of the Russian Federation.
The metabolome (set of metabolites) of vitamin D was studied at 22-26 weeks of pregnancy using highperformance liquid chromatography and mass spectrometry. Microelement and biochemical analysis of blood serum was performed using photometric and turbidimetric methods. The level of parathyroid hormone was studied using the chemiluminescent method. The above-mentioned analyses were carried out in the laboratory of metabolomic and proteomic studies of the Endocrinology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation.
Keywords:
gestational diabetes mellitus; preeclampsia; vitamin D; metabolome
Microsoft Excel and IBM SPSS Statistics (version 26) for MS Windows software were used to analyze the obtained results.
Results. The study groups did not differ in age and pregestational body mass index (BMI). In the GDM+PE group, gestational body weight gain (GBG) was significantly greater than in the GDM group (6.24+6.1 vs 2.2+2.3; p=0.006). No significant differences were observed in the levels of total calcium, parathyroid hormone, and plasma phosphorus. The levels of 25-OH-D3 (25.34+15.36 vs 24.91+7.6 ng/ml; p=0.009) and total 25-OH-D (25.85+15.34 vs 25.42+7.61 ng/ml; p=0.009), as well as 24,25-(OH)2-D3 (1.36+0.95 vs 0.32+0.16 ng/ml; p<0.0001) were significantly higher in the GDM+PE group than in the GDM group. Vitamin D intake during preconception preparation (PP), assessed during anamnesis collection regardless of the dosage taken, did not correlate with the levels of 25-OH-D3 and 24,25-(OH)2-D3 in the blood serum of patients in both groups. In turn, in both groups, a reliable positive correlation was observed between vitamin D intake and serum 1,25-(OH)2-D3 levels. When analyzing the vitamin D metabolome among patients who did not take its preparations as part of PP, a reliable difference remained only in the level of 24,25-(OH)2-D3 (1.04+0.99 in the GDM+PE group versus 0.22+0.1 ng/ml in the GDM group; p=0.036).
Conclusion. When excluding the influence of age and initial BMI on metabolome parameters, the results of this study showed that women with GDM and associated PE had a more pronounced calcium-dependent hydroxylation of 25-OH-D3 towards 24,25-(OH)2-D3 in the kidneys. Thus, 24,25-(OH)2-D3 can be considered as a potential marker of kidney damage before the clinical manifestation of PE. Once again, the direct effect of vitamin D intake on the level of the most active metabolite, 1,25-(OH)2-D3, has been proven, which plays a direct role in the prevention of GDM and associated complications, which should be taken into account in the framework of PP.
Funding. The study was conducted without financial support.
Conflict of interest. The authors declare no potential conflicts of interest.
Ethics. The study was approved by the Ethics Committee of the Medical Institute of the Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba. Protocol No. 14 dated January 19, 2023.
For citation: Anikeev A.S., Startseva N.M., Semyatov S.M., Pigarova E.A., Katsobashvili I.A., Kovaleva V.A., Vorotnikova S.Yu., Iuotsi V.A., Leffad M.L. Vitamin D in prediction of preeclampsia in women with gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2025; 13. Supplement: 6-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-suppl-6-13 (in Russian) Received 06.12.2024. Accepted 25.12.2024.
Введение
Около 14% беременностей во всем мире протекают с геста-ционным сахарным диабетом (ГСД). Его распространенность варьирует в разных регионах, в зависимости от применяемых критериев диагностики, но рост частоты ГСД однозначно опережает все прогнозы [1]. Наиболее частым осложнением ГСД, имеющим важное медико-социальное значение, является преэклампсия (ПЭ), которая выявляется у 21,3% пациенток с этим нарушением углеводного обмена [2].
Возможности метаболитов крови выступать в качестве прогностических маркеров ПЭ определяют спектр научного поиска в настоящий момент [3-5]. В предыдущей работе нами были показаны особенности метаболизма у женщин с ПЭ, сочетающейся с ГСД [6]. Однако, учитывая возросший в последние десятилетия интерес к внекостным эффектам витамина й, а также накопленные данные о его значении при беременности, нельзя оставить без внимания его возможную роль в патогенезе ПЭ у женщин с ГСД [7-10]. Научную
новизну определяет и тот факт, что данные о метаболоме витамина й у пациенток с сочетанием ГСД и ПЭ в настоящий момент крайне скудно представлены в мировой литературе.
На рисунке представлена схема метаболизма витамина й.
Витамин D3 (холекальциферол) образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетового излучения. Витамин D2 (эргокальциферол) синтезируется из растительного стерола - эргостерола. Всасываясь в тонком кишечнике, витамины й2 и й3 (экзогенный) поступают в печеночный кровоток, где в клетках Купфера происходит их гидроксилирование под воздействием ферментов с образованием 25-OH-D2 и 25-OH-D3 соответственно. 25-ОИ-03 (синонимы - 25-гидроксихолекальциферол или кальцидиол) является транспортной формой витамина й, обладает умеренной биологической активностью, переносится в комплексе с транспортным белком (99,98% в организме - в связанном с транскальциферином состоянии) [11]. Недавно был идентифицирован путь эпимеризации по
Таблица 1. Клинико-анамнестические данные женщин исследуемых групп
I Группа 1 Возраст, годы I Прегестационный ИМТ, кг/м2 1 ГПМТ, кг I Прием витамина D в ПП, n (%) 1
1-я (ГСД+ПЭ, n=75) 35,4±5,21 27,09±5,73 6,24±6,1 38 (50,6)
2-я (ГСД, n=75) 34±5,29 26,75±7,54 2,2±2,3 30 (40)
Р 0,596 0,348 0,006* 1
Примечание. Здесь и в табл. 2-9: расшифровка аббревиатур дана в тексте. * - различия между группами статистически значимы.
Растительная клетка
Почки. Проксимальные канальцы
Эритроцит. Тонкий кишечник Метаболизм витамина D
Клетки Купфера печени
3-му атому углерода метаболитов витамина й в клетках пара-щитовидной железы, остеобластах, клетках печени, который приводит к образованию эпимерных метаболитов, таких как 3-ер1-25-0Н-й3. Физиологическую роль этого пути еще предстоит выяснить, но известно, что 3-ерь25-ОН-03 имеет пониженное связывание с витамин й-связывающим белком по сравнению с 25-ОН-й и несколько сниженную, но значимую активность [12, 13]. Попадая в клетки проксимальных канальцев почек, 25-ОН-й3 дихотомически метаболизиру-ется либо в 1,25-(0Н)2-й3 (кальцитриол) при условии относительной гипокальциемии, либо в 24,25-(0Н)2-й3 (при нормальном уровне ионизированного кальция в крови или его повышении).
Кальцитриол - конечный и самый активный метаболит витамина й. Именно кальцитриол называется й-гормоном и практически полностью представлен в связанных с белками комплексах (витамин й-связанным белком и альбумином). Он повышает абсорбцию кальция в кишечнике, реаб-сорбцию в почках, чем замыкает положительную обратную
Таблица 2. Коэффициент корреляции Пирсона (г) между возрастом и уровнем 25-OH-D3 по группам
Группа Коэффициент
Р
корреляции Пирсона (r)
1-я (ГСД+ПЭ, n=75) 0,299 0,401
2-я (ГСД, n=75) -0,331 0,35
связь относительно уровня кальция, поскольку его синтез происходит при недостатке этого макроэлемента [11, 12]. Образование 24,25-(ОН)2-й3 является способом детоксика-ции избытка витамина й. Его основная функция заключается в минерализации костной ткани за счет кальция и фосфора. Известно, что 30% холекальциферола депонируется в ади-поцитах [11]. Данный факт может объяснить значительное снижение уровня 25-(ОН)-й у пациентов с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа [12].
Цель исследования - повысить эффективность прогнозирования и ранней диагностики ПЭ у пациенток с ГСД.
Таблица 3. Уровни витамина D и показатели кальциево-фосфорного обмена
Группа ПТГ, Кальций скорректи- Фосфор, 25-OH-D3, Общ. 25-OH-D,
пг/мл рованный, ммоль/л ммоль/л нг/мл нг/мл
1-я (ГСД+ПЭ, n=75) 29,07±12,99 2,27±0,05 1,16±0,2 25,34±15,36 25,85±15,34
2-я (ГСД, n=75) 21,01±7,7 2,29±0,08 1,22±0,2 24,91±7,6 25,42±7,61
Р 0,083 0,172 0,91 0,009 0,009
Примечание. Здесь и в табл. 6: Общ. 25-0Н-й - общий 25-0Н-й (25-0Н-й3+25-0Н-й2).
Таблица 4. Коэффициент корреляции Пирсона (г) между уровнем паратиреоидного гормона и уровнем 25-0ЬШ3 по группам
Группа Коэффициент
корреляции Пирсона (r) Р
1-я (ГСД+ПЭ, n=75) -0,696 0,025
2-я (ГСД, n=75) 0,402 0,25
Материал и методы
В 2023-2024 гг. выполнено двунаправленное когортное исследование на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы - ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ.
Критерии включения: спонтанно наступившая одно-плодная беременность, диагностированный ГСД, наличие ПЭ (пациентки распределялись в соответствующие группы ретроспективно по признаку наличия/отсутствия ПЭ на фоне ГСД), информированное согласие пациентки на исследование.
Критерии исключения: многоплодная беременность, беременность, наступившая при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, любая форма прегестацион-ного СД, манифестный СД, хроническая артериальная гипер-тензия, ПЭ, установленная на момент взятия крови для анализа метаболома.
Выполнен анализ выборочных клинико-анамнестиче-ских данных [возраст, антропометрические данные, прием препаратов витамина й в рамках прегравидарной подготовки (ПП)], а также метаболома витамина й и лабораторных показателей плазмы крови, связанных с основной функцией витамина й [кальций, фосфор, паратиреоидный гормон (ПТГ)] у 150 пациенток с ГСД, из которых у 75 впоследствии развилась ПЭ.
Диагнозы «ГСД» и «ПЭ» выставляли согласно критериям, представленным в клинических рекомендациях Минздрава России [14, 15].
Анализ метаболома проводился на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Для определения концентраций метаболитов витамина й использованы образцы сыворотки крови обследуемых, полученные
на сроке 22-26 нед гестации (до клинической манифестации ПЭ) с помощью центрифугирования 300 мкл сыворотки, с добавлением 50 мкл сыворотки дейтерированных внутренних стандартов метаболитов (после перемешивания и выдерживания при комнатной температуре в течение 20 мин, добавления затем 150 мкл 0,05 молярного раствора ZnSO4 и 500 мкл метанола) при 14 000 об/мин в течение 15 мин. Надосадочная жидкость была нанесена на картридж для твердофазной экстракции Agilent Bomd Elut C18 (50 мг, 1 мл), предварительно последовательно обработанный 1 мл метанола и 1 мл воды. Измерение концентраций метаболитов сухого дериватизированного остатка элюата выполнялось методом масс-спектрометрии (прибор Agilent 1290 Infinity II + AB Sciex Triple Quad 5500) с хроматографи-ческим разделением на колонке Waters Acquity UPLC HSS T3 column (2,1x100 мм, размер частиц 1,8 мкм) с детектированием в режиме регистрации множественных реакций [16]. Микроэлементный анализ выполнен на аппарате ARCHITECT c8000 (Abbott, США) с использованием реактивов того же производителя согласно стандартной методике. Уровень ПТГ исследован на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000+ (Roche, Германия). Уровень общего кальция сыворотки крови был скорректирован в расчете на сывороточный альбумин для более точной оценки [17].
Для анализа полученных данных использовали программное обеспечение Microsoft Excel и IBM SPSS Statistics (версия 26) для MS Windows.
Результаты и обсуждение
Данные табл. 1 демонстрируют отсутствие различий по возрасту и прегестационному ИМТ между группами, что нивелировало факт их влияния на различия уровней метаболитов витамина D у женщин исследованных групп. Отсутствие влияния возраста на метаболом дополнительно подтверждено методом корреляционного анализа (табл. 2), что подчеркивает однородность когорты. Однако имеются контраверси-онные публикации о том, что с возрастом количество 7-деги-дрохолестерина (7-DHC - эндогенного предшественника витамина D) в нижних слоях эпидермиса уменьшается, соответственно, снижается синтез витамина D3. Гестационная прибавка массы тела (ГПМТ) между группами существенно различалась. Так, в группе ГСД+ПЭ ГПМТ почти в 3 раза пре-
Таблица S. Показатели метаболитного профиля витамина D у обследованных пациенток
I Группа I 3-epi-25-OH-D3, нг/мл 24,25-(OH)2-D3, нг/мл I 25-OH-D3/24,25-(OH)2-D3 I 1,25-(OH)2-D3 пг/мл 1
1-я (ГСД+ПЭ, n=75) 3,19±1,83 1,36±0,95 21,15 [15,575-26,725] 35,38±13,58
2-я (ГСД, n=75) 2,17±1,43 0,32±0,16 91,5 [71,25-111,75] 36,38±18,41
P 0,13 <0,0001 0,001 0,42
Таблица 6. Показатели метаболитов витамина D по группам среди пациентов, не принимавших витамин D
Группа 3-epi-25-OH-D3, 24,25-(OH)2-D3, 25-OH-D3, Общ. 25-OH-D, 1,25-(OH)2-D3
нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл пг/мл
1-я (ГСД+ПЭ, n=37) 2,6±1,9 1,04±0,99 21,5±12,35 21,42±19,29 11,96±5,35
2-я (ГСД, n=45) 1,8±1 0,22±0,1 21,4±8,8 22,93±8,27 11,38±4,65
P 0,382 0,036 0,242 0,241 0,999
Таблица 7. Коэффициент корреляции Спирмена (г) между приемом витамина D в рамках прегравидарной подготовки и уровнем общего 25-OH-D3 у обследованных пациенток
Таблица 8. Коэффициент корреляции Спирмена (г) между приемом витамина D в рамках прегравидарной подготовки и уровнем 1,25-(0Н)2^3 у обследованных пациенток
Группа Коэффициент Р
корреляции Спирмена (г)
1-я (ГСД+ПЭ, п=75) 0,383 0,275
2-я (ГСД, п=75) 0,355 0,314
Группа Коэффициент
корреляции Спирмена (г) Р
1-я (ГСД+ПЭ, п=75) 0,661 0,037
2-я (ГСД, п=75) 0,853 0,002
вышала таковую в контрольной группе, что подтверждает имеющиеся публикации об избыточной прибавке массы тела как факторе риска ПЭ и ГСД [18, 19].
В рамках кальциево-фосфорного обмена, а также в уровнях ПТГ достоверных различий между группами не наблюдалось (табл. 3). Любопытными выглядят результаты корреляционного анализа связи между уровнем ПТГ и уровнем 25-0Н-й3 по группам. Прежде всего необходимо отметить, что в норме между уровнями ПТГ и витамина й имеется отрицательная обратная связь [20]. По нашим результатам, достоверная заметная обратная связь наблюдалась только у пациенток с коморбидностью ГСД и ПЭ. В группе ГСД достоверность связи не выявлена (табл. 4). Данный факт можно интерпретировать как успешную компенсацию работы дуги ПТГ - витамин й у коморбидных (ГСД+ПЭ) пациенток, возможно, обусловливающую развитие ПЭ либо за счет обходных путей метаболизма в плаценте [6], либо путем изменения доступности кальция, от концентрации которого зависит регуляция дуги ПТГ - витамин й. Данную гипотезу подтверждает исследование Х. 1_и и соавт. (2024), в котором говорится о том, что нарушение регуляции митохондриального кальция приводит к нарушению ремоделирования спиральных артерий при ПЭ [21]. В литературе имеются данные об усилении экспрессии рецепторов ПТГ в плаценте при гипергликемии [22], что может снижать доступность ПТГ, нарушая отрицательную обратную связь с уровнем витамина й. С этим механизмом можно связать отсутствие достоверной корреляции между уровнями ПТГ и 25-0Н-й3 у когорты пациенток с ГСД.
В группе ГСД+ПЭ уровни 25-0Н-й3 и общего 25-0Н-й (25-0Н-03+25-0Н-й2) были несколько выше, чем в группе ГСД (р=0,009) (см. табл. 3). Однако надо принять во внимание тот факт, что женщины с ГСД, у которых развилась ПЭ, чаще принимали витамин й во время ПП (см. табл. 1).
В показателях метаболитов витамина й (табл. 5) достоверных различий в уровнях 3-ерь25-(0Н)-03 и 1,25-(0Н)2-й3 получено не было. Однако обращает на себя внимание почти 4-кратная достоверная разница показателей 24,25-^^2^ между группами, что согласуется с данными литературы [23]. Столь значительное повышение данного метаболита у женщин с коморбидной ПЭ указывает на увеличение доступности ионов кальция для реакции гидроксили-
рования в клетках проксимальных канальцев нефрона (при отсутствии разницы в уровне кальция крови между группами), что может играть роль в патогенезе ПЭ [24]. Также статистическая достоверность наблюдалась в разнице индекса 25-(0Н)-й3/24,25- (0Н)2-й3 между обследуемыми группами, что математически закономерно, а биологически отражает активность фермента 24-гидроксилазы и интенсивность катаболизма витамина й. Так, в группе ГСД+ПЭ активность данного фермента выше, чем в группе ГСД.
В то же время, если внести в расчеты поправку на прием препаратов витамина й в рамках ПП, то оказывается, что достоверных различий в уровнях 25-0Н-й3 у пациенток, не принимавших витамин й, не наблюдается (табл. 6). Выявленные в данном исследовании показатели противоречат данным Л. Мауппк и соавт. (2022) [10], которые показали, что уровень витамина й имеет прогностическое значение в случае ПЭ и гестационной гипертензии. В то же время выявленная в нашей работе 4-кратная разница в уровнях 24,25-(0Н)2-й3 подтверждает гипотезу о роли доступности кальция в клетках проксимальных канальцев в патогенезе ПЭ. В пользу этого также свидетельствует отсутствие разницы в уровне 25-0Н-й3 между пациентками, принимавшими и не принимавшими витамин й в рамках ПП в обеих исследуемых группах (ГСД+ПЭ и ГСД) (табл. 7). Следовательно, количество субстрата для синтеза 24,25-(0Н)2-й3 не зависит от поступления экзогенного витамина й.
В свою очередь, на уровень кальцитриола прием препаратов витамина й оказывает прямое влияние (заметная корреляция в группе ГСД+ПЭ и высокая в группе ГСД; р=0,037 и р=0,002 соответственно) (табл. 8). Для пациенток с ПЭ отклик прироста самого активного метаболита ниже, чем в контрольной группе, поскольку, как уже говорилось ранее, вероятно, большая доступность ионов кальция может направлять гидроксилирование 25-0Н-й3 в сторону 24,25-(0Н)2-й3. Локальное нарушение ионного обмена в сторону избытка кальция подтверждает профилактический эффект магнезиальной терапии за счет антагонизма этих ионов [25].
Однако на уровень 24,25-(0Н)2-й3 прием витамина й влияния не оказывал (табл. 9), из чего можно предположить, что основной эффект экзогенного витамина й направлен на повышение уровня кальцитриола при относительно стабильном уровне «деактивированного» метаболита.
Таблица 9. Коэффициент корреляции Спирмена (г) между приемом витамина D в рамках прегравидарной подготовки и уровнем 24,25-(0Н)2^3 у обследованных пациенток
Группа 1 Коэффициент корреляции Спирмена (г) 1 Р 1
1-я (ГСД+ПЭ, п= =75) 0,245 0,495
2-я (ГСД, п=75) 0,543 0,105
Заключение
В настоящее время имеются данные об особенностях метаболизма витамина й у пациенток с ГСД, а также с ПЭ, но анализ этих показателей в коморбидной когорте в доступной литературе не представлен. В настоящей работе доказано отсутствие системных изменений показателей скелетной функции витамина й, однако идентифицирован
метаболит, который можно потенциально рассматривать в качестве маркера доклинического повреждения почек, вызванного нарушением ионного обмена на уровне проксимальных канальцев нефрона. Данный факт способен расширить представления о патогенезе ПЭ, что, по нашему мнению, может быть еще одним патогенетическим механизмом развития ПЭ при ГСД.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аникеев Андрей Сергеевич (Andrey S. Anikeev) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4585-4646
Старцева Надежда Михайловна (Nadezhda M. Startseva) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы; врач - акушер-гинеколог родильного дома ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5795-2393
Семятов Саид Мухаммятович (Said M. Semyatov) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0582-3618
Пигарова Екатерина Александровна (Ekaterina A. Pigarova) - доктор медицинских наук, врач-эндокринолог, заместитель директора - директор Института высшего и дополнительного профессионального образования, ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6539-466X
Кацобашвили Илана Александровна (Ilana A. Katsobashvili) - аспирант, ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4388-6097
Ковалева Валерия Андреевна (Valeria A. Kovaleva) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0008-7774-4071
Воротникова Светлана Юрьевна (Svetlana Yu. Vorotnikova) - кандидат медицинских наук, руководитель Центра «Эндо-кринопатии и беременность», ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7470-1676
Иуотси Виталий Алексеевич (Vitaliy A. Iuotsi) - кандидат химических наук, доцент, заведующий лабораторией метаболом-ных и протеомных исследований, ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9002-1662
Леффад Мохамед Лемин (Lemin Mоkhamed Leffad) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6816-3314
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas 2021 [Electronic resource]. URL: https://diabetesatlas. org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas10thEdition2021.pdf
2. Fato B.R., Beard S., Binder N.K. et al. The regulation of endothelin-1 in pregnancies complicated by gestational diabetes: uncovering the vascular effects of insulin // Biomedicines. 2023. Vol. 11, N 10. P. 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedi-cines11102660
3. Burwick R.M., Rodriguez M.H. Angiogenic biomarkers in preeclampsia // Obstet. Gynecol. 2024. Vol. 143, N 4. P. 515-523. DOI: https://doi.org/10.1097/ AOG.0000000000005532
4. Ilgisonis E.V., Shalina R., Kasum-Zade N. et al. Metabolomic markers for predicting preeclampsia in the first trimester of pregnancy: a retrospective study // Molecules. 2022. Vol. 27, N 8. P. 2475. DOI: https://doi.org/10.3390/mole-cules27082475
5. Zhang Z., He P., Chen D., Tan Y., Chen A., Bian Z., Chen T. Active metabolomics identify potential functional metabolites for preeclampsia prevention. Clin Chim Acta. 2024. Vol. 560. Р. 119717. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2024.119717
6. Аникеев А.С., Старцева Н.М., Грабовский В.М., Ордиянц И.М., Газарян Л.Г., Савичева А.М. Особенности метаболизма у женщин с преэклампсией, сочета-
ющейся с гестационным сахарным диабетом // Доктор.Ру. 2023. Т. 22, № 1. С. 62-67. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378- 2023-22-1-62-67
7. Wang J., Chen Q., Zhang S. Influence of vitamin D-calcium on metabolic profile for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials // Gynecol. Endocrinol. 2024. Vol. 40, N 1. Article ID 2409139. DOI: https://doi.org/10.1080/09 513590.2024.2409139
8. Gunasegaran P., Tahmina S., Daniel M., Nanda S.K. Role of vitamin D-calcium supplementation on metabolic profile and oxidative stress in gestational diabetes mellitus: a randomized controlled trial // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021. Vol. 47, N 3. P. 1016-1022. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.14629
9. Mao D., Yuen L.Y., Ho C.S. et al. Maternal and neonatal 3-epi-25-hydroxyvi-tamin d concentration and factors influencing their concentrations // J. Endocr. Soc. 2021. Vol. 6, N 1. Article ID bvab170. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/ bvab170
10. Mayrink J., Leite D.F., Nobrega G.M., Costa M.L., Cecatti J.G. Prediction of pregnancy-related hypertensive disorders using metabolomics: a systematic review // BMJ Open. 2022. Vol. 12, N 4. Article ID e054697. DOI: https://doi. org/10.1136/bmjopen-2021-054697
11. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций // Практическая медицина. 2014. № 9 (85). С. 12-18.
12. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 18. P. 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms 21186573
13. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гилельс А.В., Гришина Т.Р., Томилова И.К. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин D-зависимой патологии // Практическая медицина. 2017. № 5 (106). С. 4-10.
14. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Проект.
15. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Российское общество акушеров-гинекологов, Ассоциация анестезиологов-реаниматологов, Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов. Год утверждения: 2021.
16. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I. et al. Reference intervals for serum 24,25-dihy-droxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC-MS/MS method // J. Nutr. Biochem. 2017. Vol. 46. P. 21-29.
17. Расчет концентрации кальция. ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. URL: https://www.endocrincentr.ru/specialists/kalkulyatory/ raschet-koncentracii-kalciya-0
18. Gascoigne E.L., Webster C.M., Honart A.W., Wang P., Smith-Ryan A., Manuck T.A. Physical activity and pregnancy outcomes: an expert review // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2023. Vol. 5, N 1. Article ID 100758. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajogmf.2022.100758
19. Оразмурадов А.А., Папышева О.В., Котайш Г.А., Бекбаева И.В., Ахматова А.Н., Исломов Ш.И. и др. Прибавка массы тела и особенности гестационного сахарного диабета // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 19-23. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13903
20. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. Москва : Литтерра, 2024. С. 348-365.
21. Lu X., Wang Y., Geng N. et al. Dysregulated mitochondrial calcium causes spiral artery remodeling failure in preeclampsia // Hypertension. 2024. Vol. 81, N 11. P. 2368-2382. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23046
22. Sirico A., Dell'Aquila M., Tartaglione L. et al. PTH-rP and PTH-R1 expression in placentas from pregnancies complicated by gestational diabetes: new insights into the pathophysiology of hyperglycemia in pregnancy // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 11, N 8. P. 1356. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11081356
23. Tamblyn J.A., Susarla R., Jenkinson C. et al. Dysregulation of maternal and placental vitamin D metabolism in preeclampsia // Placenta. 2017. Vol. 50. P. 70-77. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2016
24. Dhungana A., Bharati A., Manandhar R., Karki C. A comparative study of serum uric acid, glucose, calcium and magnesium in pre-eclampsia and normal pregnancy // J. Pathol. Nep. 2017. Vol. 17. P. 1155-1161. DOI: https://doi. org/10.3126/jpn.v7i2.17995
25. Farahani M., Sharifinejad N., Hashemnejad M., Mashak B., Mahboubi-pour H., Farahani M. et al. The effect of magnesium sulfate on maternal serum electrolytes and parathyroid hormone in pre-eclampsia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 3. P. 938-943. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14296
REFERENCES
1. IDF Diabetes Atlas 2021 [Electronic resource]. URL: https://diabetesatlas. org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas10thEdition2021.pdf
2. Fato B.R., Beard S., Binder N.K., et al. The regulation of endothelin-1 in pregnancies complicated by gestational diabetes: uncovering the vascular effects of insulin. Biomedicines. 2023; 11 (10): 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/biomed-icines11102660
3. Burwick R.M., Rodriguez M.H. Angiogenic biomarkers in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2024; 143 (4): 515-23. DOI: https://doi.org/10.1097/A0G.00000000 00005532
4. Ilgisonis E.V., Shalina R., Kasum-Zade N., et al. Metabolomic markers for predicting preeclampsia in the first trimester of pregnancy: a retrospective study. Molecules. 2022; 27 (8): 2475. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules 27082475
5. Zhang Z., He P., Chen D., Tan Y., Chen A., Bian Z., Chen T. Active metabolomics identify potential functional metabolites for preeclampsia prevention. Clin Chim Acta. 2024; 560: 119717. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.cca.2024.119717
6. Anikeev A.S., Startseva N.M., Grabovsky V.M., Ordiyants I.M., Gazaryan L.G., Savicheva A.M. Features of metabolism in women with preeclampsia combined with gestational diabetes mellitus. Doctor.Ru. 2023; 22 (1): 62-7. DOI: https://doi. org/10.31550/1727-2378-2023-22-1-62-67 (in Russian)
7. Wang J., Chen Q., Zhang S. Influence of vitamin D-calcium on metabolic profile for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2024; 40 (1): 2409139. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2024. 2409139
8. Gunasegaran P., Tahmina S., Daniel M., Nanda S.K. Role of vitamin D-calcium supplementation on metabolic profile and oxidative stress in gestational diabetes mellitus: a randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 47 (3): 1016-22. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.14629
9. Mao D., Yuen L.Y., Ho C.S., et al. Maternal and neonatal 3-epi-25-hydroxyvi-tamin d concentration and factors influencing their concentrations. J Endocr Soc. 2021; 6 (1): bvab170. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab170
10. Mayrink J., Leite D.F., Nobrega G.M., Costa M.L., Cecatti J.G. Prediction of pregnancy-related hypertensive disorders using metabolomics: a systematic review. BMJ Open. 2022; 12 (4): e054697. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-054697
11. Maltsev S. V., Mansurova G. Sh. Metabolism of vitamin D and means of its main functions' implementation. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2014; 9 (85): 12-8. (in Russian)
12. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186573
13. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Gilel's A.V., Grishina T.R., Tomilova I.K. The metabolites of vitamin D: role in the diagnosis and in the therapy of vitamin-D-depen-dent pathologies. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2017; 5 (106): 4-10. (in Russian)
14. Gestational diabetes mellitus. Diagnostics, treatment, obstetric tactics, postpartum observation. Clinical guidelines. Russian Association of Endocrinologists, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Project. (in Russian)
15. Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, Association of Anesthesiologists and Resuscitators, Association of Obstetric Anesthesiologists and Resuscitators. Year of approval 2021. (in Russian)
16. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I., et al. Reference intervals for serum 24,25-dihydroxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC-MS/MS method. J Nutr Biochem. 2017; 46: 21-9.
17. Calculation of calcium concentration. State Research Center of the Russian Federation Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Endocrinology» of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https:// www.endocrincentr.ru/specialists/kalkulyatory/raschet-koncentracii-kalciya-0 (in Russian)
18. Gascoigne E.L., Webster C.M., Honart A.W., Wang P., Smith-Ryan A., Manuck T.A. Physical activity and pregnancy outcomes: an expert review. Am J Obstet Gynecol MFM. 2023; 5 (1): 100758. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2022.100758
19. Orazmuradov A.A., Papysheva O.V., Kotaysh G.A., Bekbaeva I.V., Akhmatova A.N., Islomov Sh.I., et al. Weight gain and features of gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3 suppl): 19-23. DOI: https://doi. org/10.24411/2303-9698-2020-13903 (in Russian)
20. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Fadeev V.F. Endocrinology. Moscow: Litrerra, 2024: 348-65. (in Russian)
21. Lu X., Wang Y., Geng N., et al. Dysregulated mitochondrial calcium causes spiral artery remodeling failure in preeclampsia. Hypertension. 2024; 81 (11): 236882. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23046
22. Sirico A., Dell'Aquila M., Tartaglione L., et al. PTH-rP and PTH-R1 expression in placentas from pregnancies complicated by gestational diabetes: new insights into the pathophysiology of hyperglycemia in pregnancy. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (8): 1356. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11081356
23. Tamblyn J.A., Susarla R., Jenkinson C., et al. Dysregulation of maternal and placental vitamin D metabolism in preeclampsia. Placenta. 2017; 50: 70-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2016
24. Dhungana A., Bharati A., Manandhar R., Karki C. A comparative study of serum uric acid, glucose, calcium and magnesium in pre-eclampsia and normal pregnancy. J Pathol Nep. 2017; 17: 1155-61. DOI: https://doi.org/10.3126/jpn. v7i2.17995
25. Farahani M., Sharifinejad N., Hashemnejad M., Mashak B., Mahboubi-pour H., Farahani M., et al. The effect of magnesium sulfate on maternal serum electrolytes and parathyroid hormone in pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2022; 159 (3): 938-43. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14296
