Ветряная оспа у детей: особенности лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

K^ßs /ребёнка

КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics

УДК 616.914-053.2:612.017.1

КРАМАРЕВ С.А.1, ВЫГОВСКАЯ О.В.1, ЛЕЕВ В.В.1, МОЩИЧ А.П.2, МЕЛЬНИКОВ О.Ф.3, ШАШКИНА A.B.1, НАЛВОРСКАЯЮ.Е.1, ПИЛИПЕНКО О.С.1, КОЛИНЬКО Т.А.1,ГОЛВИН У.1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

2Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика 3Институтотоларингологии имени А.С. Коломийченко НАМН Украины, г. Киев

ВЕТРЯНАЯ ОСПА У ДЕТЕЙ: ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Резюме. Под наблюдением находилось 96 детей, больных ветряной оспой, в возрасте от 2 недель до 17 лет, у которых отмечены нарушения интерферонового и цитокинового статуса. Включение Лафероби-она в комплекс лечения ветряной оспы у детей способствует более быстрой инволюции основных симптомов заболевания, нормализует исходно измененный уровень интерферона гамма и уровни основных цитокинов — интерлейкина-2, -4, -6, -8, -10 и фактора некроза опухоли альфа. Ключевые слова: ветряная оспа, дети, интерфероны, интерлейкины, лечение, Лаферобион.

Введение

Ветряная оспа (varicella) — острое инфекционное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем, вызываемое вирусом семейства герпес-вирусов (varicella-zoster virus) и характеризующееся наличием пятнисто-папулезно-везикулезной сыпи. Ветряная оспа относится к числу наиболее распространенных заболеваний детского возраста и является убиквитарной инфекцией, то есть имеет повсеместное распространение, особенности климата и образа жизни влияют на возрастное распределение заболевания. В зоне умеренного климата заболевание встречается в 90 % случаев у детей до 12 лет, преимущественно в холодное время года. В зоне тропического климата заболевание не имеет сезонности и развивается чаще среди подростков и взрослых, у которых протекает тяжело [1—3].

Частота ветряной оспы в структуре общей инфекционной заболеваемости за последние 5 лет, по данным разных авторов, составляет 1,5—3 %, из них 95 % приходится на долю детей [4]. Экономический ущерб, нанесенный этой инфекцией, составляет около 1 млрд грн в год, что превышает потери, связанные с гриппом и острыми респираторными заболеваниями [1]. По данным академика Ю.В. Лобзина (2009—2011 г.), в структуре возрастной заболеваемости ветряной оспой отмечается преобладание среди заболевших детей от 3 до 6 лет (54—58 %), на долю детей от 7 до 14 лет приходится 20—24 %, от 1 до 2 лет — 9—12 %, от 15 до 18 лет — 3—5 % [2]. Взрослые и дети первых месяцев жизни болеют редко. В основном болеет городское население.

Ежегодно в мире регистрируется 80—90 миллионов случаев ветряной оспы. Чаще всего заболевание протекает доброкачественно, а в 1 на 50 случаев наблюдаются осложнения, среди которых наиболее тяжелыми являются пневмония и энцефалит. Частота энцефалита, который преимущественно проявляется церебральной атаксией, составляет около 1 на 4000 случаев ветряной оспы. Пневмония может быть как первичной вирусной, так и бактериальной природы, и у детей, по данным CDC (США), наблюдается редко. Риск развития осложнений среди детей, по данным многих исследователей, составляет 2—4 на 10 тыс. заболевших или 20—40 на 1 тыс. госпитализированных. Летальность при ветряной оспе среди детей в возрасте 1—14 лет в мире составляет около 2 на 100 тыс. случаев. Летальные исходы при ветряной оспе, по данным литературы, в основном имели место у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном — тяжелое поражение ЦНС, онкогематологические заболевания, иммунодефи-цитные состояния и др. [1].

В Украине ежегодно болеет ветряной оспой около 150 тыс. детей и в последнее десятилетие отмечается повышение заболеваемости [1]. Средний показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в крупных городах Украины составляет от 500 до

© Крамарев С.А., Выговская О.В., Деев В.В., Мощич А.П., Мельников О.Ф., Шашкина А.В., Надворская Ю.Е., Пилипенко О.С., Колинько Т.А., Годвин У., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014

KAiHiHHa пед1атр1я / Clinical Pediatrics

1100, в сельской местности заболеваемость в 3—4 раза ниже [1, 3].

Цель работы: выявить особенности интерферо-нового и цитокинового статуса у детей с ветряной оспой и провести их коррекцию путем назначения препарата рекомбинантного интерферона (ИФН) ИФН-а-2Ь — Лаферобиона в виде ректальних суппозиториев. Препарат Лаферобион производства ЧАО «Биофарма» является комбинированным препаратом, в состав которого входят человеческий рекомбинантный ИФН-а-2Ь, мембраностабилизи-рующие компоненты (токоферола ацетат, аскорбиновая кислота) и основа (твердый жир).

Материалы и методы исследования

Обследовано 96 пациентов в возрасте от 2 недель до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в Киевской городской детской клинической инфекционной больнице — клинике кафедры детских инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца с диагнозом «ветряная оспа» в 2013—2014 годах. Для верификации диагноза применялись клинические, эпидемиологические, серологические и молекулярные методы диагностики.

Уровень ИФН-а и ИФН-у, интерлейкина (IL)-2, -4, -6, -8, -10, фактора некроза опухоли а (ФНО-а) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных систем производства ООО «Цитокин» (СПб) в лаборатории патофизиологии и иммунологии Института отоларингологии имени А.С. Ко-ломийченко НАМН Украины (зав. лабораторией д.м.н., проф. О.Ф. Мельников). Группу сравнения для определения уровней ИФН и IL в сыворотке крови составили 25 практически здоровых детей в возрасте от 1 до 18 лет.

Лабораторные исследования проводились при поступлении и на 5-7-е сутки от начала лечения в стационаре. Статистическая обработка результатов выполнялась на компьютерах Pentium с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Ехсе1 for Windows 4.0 [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Среди больных ветряной оспой детей первого года жизни было 14,6 %, 1—3 лет — 15,7 %, 3—7 лет — 27,0 %, 7-15 лет — 27,0 %, 15-17 лет — 15,7 %. Средний возраст заболевших составил 7,47 ± 0,68 года. Мальчиков было 51,1 %, девочек — 48,9 %. Среди обследованных заболевших среднетяжелая форма заболевания регистрировалась у 96,8 % детей. Лишь у 3,2 % обследованных детей отмечали тяжелую форму ветряной оспы. Легкой формы ветряной оспы среди обследуемых детей зарегистрировано не было. В первые два дня от начала заболевания было госпитализировано лишь 33,3 % детей, с 3-го по 5-й день — 46,9 % пациентов и с 6-го по 11-й день — 19,8 % больных. В среднем больные были госпитализированы на 4-й день от начала заболева-

ния. Среди всех госпитализированных в стационар преобладало неосложненное течение заболевания, которое регистрировалось в 90,6 % случаев. Лишь у 9,4 % пациентов встречались осложнения. Среди всех зарегистрированных осложнений ветряной оспы в 44,5 % случаев преобладали вторичные бактериальные осложнения, такие как стоматит, бронхит, абсцесс кожи. У 33,3 % детей отмечали поражение нервной системы в виде фебрильных судорог, острой мозжечковой атаксии. У 22,2 % пациентов была зарегистрирована тромбоцитопения. В 44,4 % случаев осложнения регистрировали у детей в возрасте 1—7 лет, в 33,4 % — у детей 7—17 лет и в 22,2 % — первого года жизни. У всех заболевших ветряная оспа протекала в типичной форме. Атипичных форм заболевания среди обследованных пациентов зарегистрировано не было.

При первом обследовании, соответствующем первому дню госпитализации в стационар, выявлены тенденция к увеличению концентрации ИФН-а (р > 0,05), достоверное увеличение в 7,8 раза концентрации ИФН-у в сыворотке крови, увеличение в 2 раза концентрации 1Ь-4, в 3 раза — 1Ь-6, снижение в 1,8 раза концентрации 1Ь-2 (р < 0,05), в 1,5 раза — 1Ь-10 (р > 0,05), в 1,8 раза — ФНО-а по сравнению с показателями в группе сравнения (р < 0,05), тенденция к снижению концентрации 1Ь-8 по сравнению с референтным значением (р > 0,05) (рис. 1). Таким образом, в остром периоде ветряной оспы у детей выявлены нарушения интерферонового и цитокинового статуса, требующие коррекции.

С целью коррекции выявленных нарушений пациентам со среднетяжелой формой ветряной оспы (п = 93) был назначен препарат рекомбинантного ИНФ-а-2Ь (Лаферобион) в виде ректальных суппозиториев. Вышеуказанный препарат оказывает противовирусное, антипролиферативное, имму-номодулирующее действие [6—8]. Терапевтическое действие препарата обеспечивается не только эффектами рекомбинантного ИФН, но и всем комплексом компонентов препарата, которые активно дополняют друг друга. Комплексный состав обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

30,3

28,2

166» 30,1 32,8»

14,7»

4,6 2,3 2,8 7Д10,8 0,83» 1,5

IFN-a

IFN-y

IL-2

IL-4

IL-6

IL-8

IL-10 ФНО-а

□ Больные ветряной оспой ■ Группа сравнения

Рисунок 1. Уровень интерферонов и интерлейки-нов в сыворотке крови у детей, больных ветряной

оспой, при поступлении в стационар Примечание: * — достоверность разницы между показателями у детей, больных ветряной оспой, и референтным значением (р < 0,05).

КлШчна пед1атр1я / С!1п1са! Pediаtrics

антивирусная активность человеческого рекомби-нантного ИФН-а-2Ь увеличивается в 10—14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е [9]. Избранная лекарственная форма — суппозитории — обеспечивает простой, безболезненный, безопасный способ введения, что является особенно актуальным в педиатрической практике и при амбулаторном лечении, а у детей старшего возраста — для самостоятельного приема препарата. Под действием ИФН в организме усиливаются активность NK-клеток, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II типа [10]. Перечисленные свойства ИФН позволяют ему эффективно участвовать в процессах элиминации возбудителя путем непосредственного ингибиро-вания ИФН, репликации и транскрипции, а также активации иммунной системы и мобилизации внутренних резервов организма. С помощью иммуно-модулирующей активности ИФН осуществляется нормализация иммунного статуса [11, 12]. Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса, независимо от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран [13]. Это является причиной снижения антивирусной активности ИФН, что связано с нарушением мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул ИФН и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме этого, следствием инфицирования и усиления ПОЛ является повышение проницаемости мембран лизосом, в результате чего усиливается выход из клеток лизосомальных протеаз.

Повышение протеолитической активности плазмы крови обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул ИФН [12]. Для нормализации соотношения ПОЛ и АОА в плазме крови в состав препарата были включены мембраностабилизирующие компоненты: антиок-сиданты (токоферола ацетат — витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С) [9].

Обследованные пациенты были разделены на 2 сопоставимые группы. В исследовании эффективности проводимой терапии приняли участие пациенты только со среднетяжелой формой заболевания. Детям 1-й группы (п = 45) в терапии ветряной оспы, кроме базисной терапии, назначался рекомбинантный ИФН-а-2Ь (Лаферобион) в виде ректальных суппозиториев в следующей суточной дозе: детям до 1 года — 150 тыс. МЕ, от 1 до 7 лет — 500 тыс. МЕ, от 7 до 15 лет — 1 млн МЕ, старше 15 лет — 3 млн МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Препарат назначался с первого дня поступления в стационар в течение 7 дней без назначения других противовирусных препаратов. Дети 2-й группы (п = 48) получали лишь базисную терапию ветряной оспы согласно Протоколам диагностики и лечения инфекционных заболеваний у детей МЗ Украины № 354 от 09.07.2004 г.

У детей, больных ветряной оспой, получавших в комплексе лечения Лаферобион, отмечено снижение длительности лихорадки на 3,4 дня и длительности экзантемы на 2,4 дня (табл. 1). У всех больных с ветряной оспой при госпитализации отмечалась лихорадка. На фоне терапии в 1-й группе лихорадка сохранялась на 2-й день от начала лечения у 80 % пациентов, во 2-й группе — у 95 % детей (р > 0,05).

С 3-го дня от начала лечения выявлена достоверная разница в динамике симптома лихорадки у детей

Таблица 1. Средняя продолжительность основных симптомов ветряной оспы у детей

на разных схемах лечения

Симптом 1-я группа, п = 45 (базисная терапия + Лаферобион) 2-я группа, п = 48 (базисная терапия)

Лихорадка 5,4 ± 0,5* 8,8 ± 0,6

Экзантема 6,5 ± 0,5* 8,9 ± 0,4

Рисунок 2. Динамика лихорадки у детей с ветряной оспой; процент детей, у которых сохранялась лихорадка; 1-я группа — базисная терапия + Лаферобион; 2-я группа — базисная терапия Примечание * — достоверное отличие показателей при р < 0,05.

Примечание: p < 0,05 — достоверность разницы между показателями у детей 1-й и 2-й групп.

KëiHi4Ha neAiorpifl / Clinical Pediatrics

1-й и 2-й групп. Так, на 3-й день от начала лечения лихорадка сохранялась у 55 % больных 1-й группы и 75 % пациентов 2-й группы, на 5-й день — у 15 и 56 % соответственно (р < 0,05). На 7-й день от начала лечения лихорадки не было ни у одного больного 1-й группы, но она сохранялась у 10 % больных 2-й группы (р < 0,05) (рис. 2).

Со стороны основного симптома заболевания — экзантемы отмечалась следующая динамика: при поступлении и на 2-й день экзантема выявлена у всех детей, на 3-й день — у 85 и 97 % соответственно (р > 0,05). С 5-го дня зарегистрирована достоверная разница между динамикой обнаружения подсыпаний в зависимости от метода лечения. Так, в 1-й группе на 5-й день лечения подсыпания обнаружены у 55 % детей, во 2-й группе — у 86 % детей, на 7-й день — у 34 и 65 % соответственно (р < 0,05). На 9-10-й день от начала лечения у детей 1-й группы подсыпания не выявлены, у пациентов 2-й группы — определены у 20 % больных (р < 0,05) (рис. 3).

У пациентов обеих групп изучались интерферо-новый и цитокиновый статус на фоне проведенной терапии. У детей определяли концентрацию ИФН-а, ИФН-у, IL-2, -4, -6, -8, -10, ФНО-а в сыворотке крови до начала терапии и на 7-й день от начала лечения. В 1-й группе больных, получавших базисную терапию + Лаферобион, после завершения терапии концентрация ИФН-а в сыворотке крови достоверно повысилась в 2,5 раза по сравнению с исходным значением, имевшим тенденцию к повышению, определяемым при госпитализации (р < 0,05). У детей 2-й группы, получивших лишь базисную терапию заболевания, концентрация ИФН-а в сыворотке крови снизилась в 2,2 раза по сравнению с исходным уровнем, определяемым до начала лечения (р < 0,05) (рис. 4). Уровень ИФН-у, изначально повышенный при первом исследовании, у всех пациентов 1-й группы достиг референтных значений (p < 0,05). У детей 2-й группы этот показатель оставался повышенным в 3 раза по сравнению с референтным значением (p < 0,05) (рис. 4).

9-10-й 7-й 5-й

При госп.

20

65

86

I

10

I

20

~~Г" 30

~~Г" 40

I

50

I

60

I

70

I

80

~~Г" 90

100

100

100 100

100

□ 1-

я группа

2-я группа

0*

34*

55*

97

85

0

Рисунок 3. Динамика подсыпаний у детей с ветряной оспой; процент детей, у которых имелись подсыпания; 1-я группа — базисная терапия + Лаферобион; 2-я группа — базисная терапия Примечание: * — достоверное отличие показателей при р < 0,05.

Рисунок 4. Динамика уровней ИФН-а и ИФН-у в сыворотке крови у детей с ветряной оспой; 1-я группа — базисная терапия + Лаферобион; 2-я группа — базисная терапия Примечание: * — достоверное отличие показателей при р < 0,05 от референтного значения и от показателя при 1-м исследовании.

Рисунок 5. Динамика уровней ^-2, -4, -6, -8, -10, ФНО-а в сыворотке крови у детей, больных ветряной оспой, получивших лечение Лаферобионом Примечание: * — достоверное отличие показателей при р < 0,05 от референтного значения.

KëiHi4Ha педiaтpiя I Clinical Pediatrics

40 -, 30 -20 -10 -0

30,1

32,8*

29,8*

10,8

2,3 55* ГДЙ* ^ 1,0*

¡□Референтное значение иПри госпитализации пВ динамике |

Рисунок 6. Динамика уровней ^-2, -4, -6, -8, -10, ФНО-а в сыворотке крови у детей, больных ветряной оспой, получивших только симптоматическое лечение

Примечание: * — достоверное отличие показателей при р < 0,05 от референтного значения.

У детей, больных ветряной оспой, на фоне лечения с использованием Лаферобиона (1-я группа) исходно измененные концентрации основных интерлейкинов — 1Ь-2, -4, -6, ФНО-а в сыворотке крови достигли референтных значений (р > 0,05) (рис. 5).

У детей 2-й группы, получивших лишь симптоматическое лечение ветряной оспы, в динамике обследования изменения концентрации основных интерлейкинов в сыворотке крови — 1Ь-2, -4, -6, ФНО-а — продолжали нарастать (р < 0,05), концентрации 1Ь-8, -10, которые при первом исследовании имели только тенденцию к изменению, в динамике достоверно отличались от референтного значения и показателя, определяемого при первом исследовании (р < 0,05) (рис. 6).

Выводы

1. У детей, больных ветряной оспой, выявляются изменения в интерфероновом и цитокиновом статусе, которые требуют коррекции.

2. На фоне приема Лаферобиона вышеуказанные нарушения исчезают, что обеспечивает адекватный иммунный ответ и быструю элиминацию вируса из организма больных детей.

3. В результате отмечается ускорение исчезновения основных симптомов заболевания: лихорадки — в среднем на 3,4 дня, экзантемы — на 2,4 дня.

Список литературы

1. 1нфекцшт хвороби в дтей: Шдручник / С.О. Крамарьов, О.Б. Надрага, Л.В. Пипа та т.; За ред. проф. С.О. Крамарьова, О.Б. Надраги. — К.: ВСВ «Медицина». — 2010. — 392 с.

2. Крамарев С.О. Особливостi сучасного перебгу вiтряноï вкпи в дтей// Дитячий лжар. — 2011. — № 6(13). — С. 1-4.

3. Чудная Л.М., Гриневич А.И. Ветряная оспа: анализ проблемы и пути решения // Сучаст шфекци. — 2000. — № 2. — С. 117-120.

4. Ющук И.Д., Астафьева Н.В., Бурчик М.А. Ветряная оспа взрослых // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. — № 3. — С. 35-37.

5. Бюстатистика / Москаленко В.Ф., Гульчт О.П., Голубчиков М.В., Ледощук Б.О., Лехан В.М., Огнев В.А., Литвинова Л.О., Максименко О.П., Тонковид О.Б.; За редакщею проф. В.Ф. Москаленка. — К.: Книга плюс, 2009. — 184 с.

6. Современная терапия герпесвирусных инфекций: Рук-во для врачей/Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Черна-кова Г.М. — СПб; М, 2004. — 168 с.

7. бршов Ф.1. Система штерферону в нормi i при патологи. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.

8. Baron S., Tyring S.K., Fleischmann W.R. Jr., Coppenhav-er D.H., Niesel D.W, Klimpel G.R., Stanton G.J., Hughes T.K. The interferons. Mechanisms of action and clinical applications // JAMA.. — 1991. — Vol. 266, № 10. — P. 1375-1383.

9. Лаферобион суппозитории. Руководство / ilpo.org/ d/143647/d/rukovodstvo_laferobion

10. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 212, 221-227, 275-277.

11. Лоскутова И.В., Фролов В.М. Уровень провоспалитель-ных цитокинов у больных с осложненным течением ветряной оспы// Укранський медичний альманах. — 2006. — Т. 9, № 4. — С. 78-80.

12. Фролов В.М, Петруня А.М. Иммунные нарушения у больных ветряной оспой и их коррекция // Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний. — М., 1994. — Вып. 3. — С. 123-128.

13. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 6-11.

Получено 25.09.14 ■

Крамарьов С.О.1, Виговська О.В.1,Леев В.В.2, Мощич О.П.2, Мельников О.Ф.3, Шашкна А.В.1, Надворська Ю.Е.1, Пилипенко О.С.1, Колнько Т.А.1,Годвн У.1 Нацюнальний медичний унверситет ¡м. О.О. Богомольця 2Нацюнальна медична академiя пслядипломноI освти ¡м. П.Л. Шупика

3!нститут отоларингологи¡м. О.С. Коломiйченка НАМН Украни, м. Ки!в

BiTPßHA BiCnA У ДЛЕЙ: ОСОБЛИВОСП ЛкУВАННЯ

Резюме. Пщ спостереженням перебувало 96 дггей, хво-рих на виряну Bicny, вшом вщ 2 тижшв до 17 ротв, у яких вщзначеш порушення штерферонового та цитоынового статусу. Включения Лаферобюну в комплекс л1кування виряно! вюпи у дтей сприяе швидшш шволюци основних симптом1в захворювання, нормал1зуе початково змшений р1вень штерферону гамма i р1вш основних цитоышв — ш-терлейыну-2, -4, -6, -8, -10 та фактору некрозу пухлини альфа.

Kro40Bi слова: впряна вюпа, дгги, штерферони, штер-лейыни, лшування, Лаферобюн.

KramarevS.A.1, Vygovskaya O.V.1, Deyev V.V.2, Moshich A.P.2, Melnikov O.F.3, Shashkina A.V.1, Nadvorskaya Yu.Ye.1, Pilipenko O.S.1, Kolinko T.A.1, Godvin U.1 National Medical University named after A.A. Bogomolets

2National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik

3Institute of Otolaryngology named after A.I. Kolomyichenko of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

CHICKENPOX IN CHILDREN: FEATURES OF TREATMENT

Summary. We observed 96 children with chickenpox aged from 2 weeks to 17 years. These patients had violations of interferon and cytokine status. Inclusion of Laferobionum into complex of treatment for chickenpox in children contributes to a more rapid involution of the main symptoms of the disease, normalizes initially altered level of interferon gamma and levels of major cytokines — interleukin-2, -4, -6, -8, -10 and tumor necrosis factor alpha.

Key words: chickenpox, children, interferons, interleukins, treatment, Laferobionum.