Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2021, №4, с. 41-47

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104141

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2021, No. 4, pp. 41-47 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104141

Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVГО-19

© М.В. БЫЧИНИН1, И.А. МАНДЕЛЬ1 2, Т.В. КЛЫПА1, П.В. АВДОНИН3, Д.И. КОРШУНОВ1, Т.С. БОБРОВИЦКАЯ1, С.А. АНДРЕЙЧЕНКО1

1ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва, Россия;

2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;

3ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН» Минобрнауки России, Москва, Россия

Цель исследования. Определить частоту развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов с COVID-19, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и выявить предикторы их развития. Материал и методы. В ретроспективное исследование включены 200 пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ.

Результаты. ВТЭО выявлены у 67 (33,5%) из 200 пациентов. У 63 пациентов диагностированы венозные тромбозы в системе поверхностных и глубоких вен, у 4 — тромбоэмболия легочной артерии. У 41 (20,5%) пациента ВТЭО выявлены в 1-е сутки госпитализации в ОРИТ. У пациентов с ВТЭО площадь поражения легких по данным компьютерной томографии была больше, искусственная вентиляция легких (89,6% и 60,2%, р=0,0001) и вазопрессорная поддержка (79,1% и 59,4%, p=0,005) применялись статистически значимо чаще, чем у пациентов без ВТЭО. Выживаемость пациентов с ВТЭО была статистически значимо ниже, чем без ВТЭО (23 (34,3%) и 76 (57,1%) соответственно, p=0,003). У пациентов с ВТЭО отмечены статистически значимые различия в значениях антигена фактора Виллебранда (АФВ), интерлейкина 6 (ИЛ-6), антитромбина III (AT III) и протеина С по сравнению с пациентами без ВТЭО. По результатам ROC-анализа АФВ более 455% (AUC — 0,852 (0,69; 1,00), p=0,008) обладал прогностической способностью в определении риска развития ВТЭО в 1-е и 7-е сутки; АТ III менее 72% (AUC — 0,77 (0,55; 0,99), p=0,04) и ИЛ-6 более 256 пг/мл (AUC — 0,85 (0,65; 1,00), p=0,053) прогнозировали риск ВТЭО в 1-е сутки; уровень протеина С при поступлении менее 81,5% (AUC — 0,79 (0,59—0,99), p=0,042) прогнозировал развитие ВТЭО к 7-м суткам.

Заключение. Частота ВТЭО, диагностированных в ОРИТ, составила 33,5%. В 60% всех случаев ВТЭО развились вне ОРИТ. Определение активности АФВ, активности AT III, концентрации ИЛ-6 и активности протеина С позволяет прогнозировать развитие ВТЭО у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянты, прогностические факторы. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Бычинин М.В. — https://orcid.org/0000-0001-8461-4867; e-mail: [email protected]

Мандель И.А. — https://orcid.org/0000-0001-9437-6591

Клыпа Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-2732-967X

Авдонин П.В. — https://orcid.org/0000-0002-4138-1589

Коршунов Д.И. — https://orcid.org/0000-0003-2274-0491

Бобровицкая Т.С. — https://orcid.org/0000-0002-5312-8863

Андрейченко С.А. — https://orcid.org/0000-0002-3180-3805

Автор, ответственный за переписку: Бычинин М.В. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Бычинин М.В., Мандель И.А., Клыпа Т.В., Авдонин П.В., Коршунов Д.И., Бобровицкая Т.С., Андрейченко С.А. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Анестезиология и реаниматология. 2021;4:41-47. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104141

Venous thromboembolic complications in patients with severe and extremely severe COVID-19

© M.V. BYCHININ1, I.A. MANDEL1' 2, T.V. KLYPA1, P.V. AVDONIN3, D.I. KORSHUNOV1, T.S. BOBROVITSKAYA1, S.A. ANDREICHENKO1

'Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies, Moscow, Russia; 2Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;

3Koltzov Institute of Developmental Biology of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

РЕЗЮМЕ

ABSTRACT

Objective. To analyze the incidence and predictors of venous thromboembolic complications (VTEC) in COVID-19 patients admitted to intensive care unit (ICU).

Material and methods. A retrospective study recruited 200 ICU patients presenting with severe or critical COVID-19. Results. VTEC were found in 67 (33.5%) out of 200 patients. In 63 patients, deep and superficial vein thrombosis was observed. Four patients had pulmonary embolism. In 41 (20.5%) patients, VTEC occurred within the first day after admission to ICU. Patients presenting with VTEC had more extensive lung damage (CT data) and more common need for vasopressors (79.1% vs 59.4%, p=0.005) and mechanical ventilation (89.6% vs 60.2%, p=0.0001). Survival of these patients was lower (23 (34.3%) vs 76 (57.1%), p=0.003). There were significant differences in levels of von Willebrand factor antigen (vWF: Ag), interleukin 6 (IL-6), antithrombin III (AT III) and protein C. According to ROC analysis, vWF: Ag above 455% (AUC — 0.852 (0.69; 1.00), p=0.008) was highly predictive for the risk of VTEC after 1 and 7 days. AT III below 72% (AUC — 0.77 (0.55; 0.99), p=0.04) and IL-6 above 256 pg/ml (AUC — 0.85 (0.65; 1.00), p=0.053) were prognostic factors of VTEC after the first day. Protein C below 81.5% at admission (AUC — 0.79 (0.59-0.99), p=0.042) was predictive regarding VTEC by the seventh day.

Conclusion. Incidence of VTEC in ICU patients was 33.5%. In 60% of patients, VTEC developed before admission to ICU. vWF: Ag, AT III, IL-6, and protein C serve as predictors of VTEC in patients with severe or critical COVID-19.

Keywords: COVID-19, thromboembolic complications, anticoagulants, prognostic factors. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Bychinin M.V. — https://orcid.org/0000-0001-8461-4867; e-mail: [email protected]

Mandel I.A. — https://orcid.org/0000-0001-9437-6591

Klypa T.V. — https://orcid.org/0000-0002-2732-967X

Avdonin P.V. — https://orcid.org/0000-0002-4138-1589

Korshunov D.I. — https://orcid.org/0000-0003-2274-0491

Bobrovitskaya T.S. — https://orcid.org/0000-0002-5312-8863

Andreichenko S.A. — https://orcid.org/0000-0002-3180-3805

Corresponding author: Bychinin M.V. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Bychinin MV, Mandel IA, Klypa TV, Avdonin PV, Korshunov DI, Bobrovitskaya TS, Andreichenko SA. Venous thromboembolic complications in patients with severe and extremely severe COVID-19. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya iReanimatologiya. 2021;4:41-47. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104141

Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции (CoronaVIrus Disease 2019 — COVID-19) характеризуется нарушением системы гемостаза и развитием артериальных и венозных тромбозов [1]. Патогенез тромбозов при COVID-19 многофакторный. Гиперергическая иммунная реакция с высвобождением цитокинов, вызванная коронави-русом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related CoronaVirus-2), провоцирует интерстициальное воспаление, эндотелиальное повреждение и активацию коагуляции. Ведущую роль в синдроме гиперкоагуляции при COVID-19 играют выработка тканевого фактора, активация тромбоцитов и нейтрофилов, гиперфибриногенемия, повышенное содержание в крови фактора VIII, нейтрофильных внеклеточных ловушек, выработка антифосфолипидных антител и активация системы комплемента [2]. Особенно актуальной эта проблема становится у самой тяжелой категории больных, которые нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), поскольку у пациентов, находящихся в критическом состоянии, присутствуют дополнительные факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Использование антикоагулянтов входит в протокол лечения пациентов с тяжелым течением COVID-19. Однако, несмотря на применение антикоагулянтов, частота ВТЭО и летальность от данных осложнений остаются высокими [3]. Оптимальный подход к профилактике ВТЭО у этих пациентов не определен.

Несмотря на множество публикаций о значимости D-димера у пациентов с COVID-19 [4, 5], использование его как прогностического фактора ВТЭО у пациентов в ОРИТ имеет ряд ограничений [6]. Роль других лабораторных маркеров повышенного риска развития ВТЭО у пациентов

с СОУГО-19 изучена недостаточно [7]. В этой связи остается актуальным дальнейший поиск предикторов ВТЭО у пациентов с СОУГО-19 и определение их прогностической значимости.

Цель исследования — определить частоту развития ВТЭО у пациентов, поступивших в ОРИТ с тяжелым и крайне тяжелым течением СОУГО-19, и выявить предикторы их развития.

Материал и методы

В ретроспективное одноцентровое исследование включены 200 пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением СОУГО-19, поступивших в ОРИТ ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» с апреля по июнь 2020 г. Диагностику новой коронавирусной инфекции, оценку тяжести болезни и лечение выполняли в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУТО-19)» [8]. Профилактику ВТЭО проводили низкомолекулярными гепаринами (НМГ) в лечебной дозе (надропарин кальция 86 анти-Ха МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в сутки подкожно, эноксапарин натрия 100 анти-Ха МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в сутки подкожно). При снижении клиренса креатинина (КК) менее 30 мл/мин, но более 15 мл/мин использовали эноксапарин натрия в дозе 100 анти-Ха МЕ на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно с контролем анти-Ха активности с целевыми значениями 0,6—1,0 анти-Ха. При снижении КК менее 15 мл/мин использовали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде постоянной внутривенной инфузии с проведением контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в пределах 45—60 с.

Для исключения тромбозов вен нижних конечностей всем пациентам в течение первых суток после поступления в ОРИТ, а затем каждые 7 дней проводили дуплексное сканирование вен нижних конечностей ультразвуковым аппаратом Vivid 7 Pro (General Electric, США). У пациентов с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) выполняли мультиспиральную-компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с внутривенным болюс-ным введением йодсодержащего контрастного препарата.

У включенных в исследование больных регистрировали демографические показатели, наличие сопутствующей патологии, степень поражения легких по данным КТ, результаты стандартных лабораторных исследований (общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы). Дополнительно у 54 пациентов проведено исследование уровней D-димера, металлопроте-иназы ADAMTS 13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs), протеинов С и S, антигена фактора Виллебранда (АФВ), антитромбина III (АТ III), интерлей-кина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ) в 1-е и 7-е сутки пребывания в ОРИТ.

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS v. 19, (IBM, США). Данные представлены в виде абсолютных значений (частота в процентах), среднего и стандартного отклонения либо медианы (25— 75-го процентилей) в зависимости от типа и распределения данных. Анализ различий между группами после

проверки нормальности распределения (тест Колмогоров—Смирнова) проводили с использованием ¿/-критерия Манна—Уитни, критерия х2 и точного критерия Фишера. Дискриминационную способность и достоверность прогностических возможностей факторов риска развития тромботических осложнений оценивали с помощью КОС-анализа. По КОС-кривым сравнивали диагностическую значимость выявленных межгрупповых различий. Рассчитывали чувствительность и специфичность для каждого фактора риска. Двустороннее значение _р<0,05 считали статистически значимым.

Результаты

Медиана возраста пациентов составила 68 [57; 79] лет, мужчин было 48,5%, индекс массы тела — 29,4 [27,0; 33,1] кг/м2. У 65,5% пациентов отмечалось тяжелое поражение легких (3-й и 4-й степени) по данным КТ. У 93% больных подтверждены данные о наличии 8АК8-СоУ-2 методом по-лимеразной цепной реакции. Многие больные имели сопутствующие заболевания — ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД). (табл. 1).

Общая частота ВТЭО составила 33,5% (67 из 200 пациентов). Из них в 1-е сутки госпитализации в ОРИТ ВТЭО выявлены у 41 пациента, на 7-е сутки — у 18 пациентов, на 14-е сутки — у 7 пациентов, на 21-е сутки — у 1 пациента.

Таблица 1. Основные характеристики и исходы у пациентов с COVID-19 (п=200) Table 1. Baseline characteristics and clinical outcomes in patients with COVID-19 (n=200)

Параметр Bœ пациенты (n=200) Пациенты с BTЭO (n=67) Пациенты без BTЭO (n=133) p

Клиническая характеристика

Возраст, годы 68 [57; 79] 69 [58; 82] 65 [55,5; 74,5] 0,066

Индекс массы тела, кг/м2 29,4 [27,0; 33,1] 28,4 [25,2; 33,1] 29,8 [28,2; 33.2] 0,144

Мужчины, п (%) 97 (48,5) 36 (53,7) 61 (45,9) 0,293

КТ легких, 3—4-й степени, п (%) 131 (65,5) 53 (79,1) 78 (58,6) 0,035

Сопутствующая патология, n (%)

ИБС, П (%) 89 (44,5) 31 (46,3) 58 (43,6) 0,721

АГ, п (%) 138(69) 50 (74,6) 88 (66,2) 0,250

Прием ингибиторов АПФ, п (%) 78 (39) 27 (40,3) 51 (38,3) 0,789

ХБП, п (%) 14 (7) 2 (3) 12 (9) 0,147

Заболевания печени, п (%) 6 (3) 2 (3) 4 (3) —

Сахарный диабет, п (%) 66 (33) 17 (25,4) 49 (36,8) 0,096

Заболевания легких, п (%) 19 (9,5) 7(10,4) 12 (9) 0,801

Цереброваскулярные заболевания, п (%) 40 (20) 17 (25,4) 23 (17,3) 0,186

Онкологические заболевания, п (%) 17 (8,5) 3 (4,5) 14 (10,5) 0,184

Курение, п (%) 13 (6,5) 6 (9) 7 (5,3) 0,368

ИВЛ, п (%) 140 (70) 60 (89,6) 80 (60,2) 0,0001

ВПОТ, п (%) 74 (37) 26 (38,8) 48 (36,1) 0,707

Продолжительность ИВЛ, сут 10 [5; 15] 10 [5; 16,75] 8,5 [5; 13,75] 0,172

Прон-позиция, п (%) 122 (61) 46 (68,7) 76 (57,1) 0,203

Применение катехоламинов, п (%) 132 (66) Исходы 53 (79,1) 79 (59,4) 0,005

Продолжительность пребывания в ОРИТ, дни 8 [4; 15] 11 [5; 18] 7 [3; 12] 0,001

Продолжительность пребывания в стационаре, дни 17 [11; 22,8] 17 [11; 27] 16 [11; 21] 0,474

Bыписано домой, n (%) 99 (49,5) 23 (34,3) 76 (57,1) 0,003

Примечание. Данные представлены в виде медианы и процентилей (0,25—0,75), абсолютных (п) и относительных (%) частот. ВТЭО — венозные тромбо-эмболические осложнения; КТ — компьютерная томография; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АГ — артериальная гипертензия; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ХБП — хроническая болезнь почек; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ВПОТ — высокопоточная кислородотерапия.

Таблица 2. Лабораторные показатели пациентов c COVID-19 (n=54) Table 2. Laboratory findings in COVID-19 patients (n=54)

1-е сутки в ОРИТ 7-е сутки в ОРИТ

Параметр пациенты с ВТЭО (n=6) пациенты без ВТЭО («=27) p-value пациенты с ВТЭО (n=4) пациенты без ВТЭО («=17) Р

Тромбоциты, х109/л 199 [150,6; 284,5] 214,6 [164,0; 295,3] 0,328 212,7 [183,3; 311,68] 212 [160,6; 283,2] 0,411

D-димер, мкг/л 1,46 [1,00; 3,50] 0,98 [0,42; 2,40] 0,275 1,0 [0,98; 5,28] 1,2 [0,43; 2,4] 0,575

Протеин S, % 71,5 [52,75; 90,0] 69 [55,0; 79,0] 0,726 78 [50,0; 100,5] 69 [55,0; 79,0] 0,467

Протеин С, % 89,5 [57,0; 106,5] 101 [81,0; 135,0] 0,129 73 [53,0; 96,0] 105 [82,0; 135,0] 0,043

Антитромбин III, % 44 [27,75; 72,5] 71 [57,0; 88,0] 0,040 57 [36,5; 74,0] 70 [54,0; 88,0] 0,323

АФВ, % 528 [442,0; 685,75] 400 [310,0; 453,0] 0,008 536 [443,5; 695,5] 406 [310,0; 457,0] 0,016

Фибриноген, г/л 3 [2,63; 3,43] 3,8 [2,8; 4,6] 0,112 3 [1,95; 4,03] 3,6 [2,9; 4,6] 0,264

ИЛ-6, пг/мл 1400 [321,0; 1400] 110 [40,0; 855,0] 0,049 321 [45,0; 5020,0] 115 [42,5; 917,25] 0,470

СРБ, г/л 180 [85,25; 241,75] 127 [47,0; 221,0] 0,414 210 [107,0; 240,5] 127 [47,0; 186,0] 0,243

ADAMTS 13, % 59 [48; 59] 67,5 [53,0; 91,3] 0,203 61 [33; 61] 67 [56,0; 89,0] 0,779

Примечание. Данные представлены в виде медианы и процентилей (0,25—0,75). ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; АФВ — антиген фактора Виллебранда; ИЛ-6 — интерлейкин 6; СРБ — С-реактивный белок; ADAMTS 13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13) — металлопротеиназа.

Таким образом, только у 26 (13%) пациентов ВТЭО развились непосредственно в ОРИТ.

Из 67 пациентов с выявленными в ОРИТ ВТЭО у 63 (94%) пациентов диагностированы венозные тромбозы в системе поверхностных и глубоких вен, а у 4 (6%) пациентов выявлена тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

У 30 (45%) пациентов тромбозы были одновременно диагностированы в системах и глубоких, и поверхностных вен нижних конечностей. У 19 (28%) пациентов тромбозы определены в поверхностных венах нижних конечностей, у 14 (21%) пациентов отмечены изолированные тромбозы глубоких вен, при этом у 3 пациентов обнаружены флотирующие эмболоопасные тромбы. Это послужило показанием к установке у этих пациентов кава-фильтра. Тромбоз внутренней яремной вены диагностирован у 4 (6%) пациентов. Во всех случаях тромбоз яремной вены ассоциировался с использованием венозного катетера.

При сравнении групп пациентов с ВТЭО и без ВТЭО не выявлены различия по возрасту, полу и сопутствующей патологии (см. табл. 1). Однако у пациентов с ВТЭО площадь поражения легких по данным КТ была больше, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) (89,6% и 60,2%, p=0,0001) и вазопрессорная поддержка (79,1% и 59,4%, p=0,005) применялись статистически значимо чаще, чем у пациентов без ВТЭО.

Пациенты, у которых диагностированы ВТЭО, имели большую продолжительность пребывания в ОРИТ, чем пациенты без ВТЭО (11 [5; 18] и 7 [3; 12] дней соответственно; p=0,001), в то время как выживаемость у них была статистически значимо ниже — 23 (34,3%) и 76 (57,1%) человек соответственно; p=0,003.

При сравнении стандартных лабораторных показателей между группами статистически значимой разницы не было. У пациентов со сниженным КК медиана уровня анти-Ха активности составила 0,90 [0,68; 1,00], и ее значения не различались между группами пациентов с ВТЭО и без ВТЭО. При изучении данных дополнительных лабораторных показателей у 54 пациентов в динамике (табл. 2) выявлено, что в 1-е сутки пребывания в ОРИТ у пациентов с ВТЭО уровни АФВ и ИЛ-6 были статистически значимо выше, чем у пациентов без ВТЭО, в то время как уровень AT III был ниже у пациентов с ВТЭО. На 7-е сутки у пациентов с выявленными новыми случаями ВТЭО уровень АФВ был по-прежнему

выше, чем у пациентов без тромбозов, при статистически значимом более низком уровне протеина С (см. табл. 2).

На основании выявленных статистически значимых различий по ряду факторов рассчитаны их значимость и предик-тивная способность в определении риска развития ВТЭО в 1-е сутки (рис. 1): для активности АФВ: площадь под кривой (area under curve — AUC) — 0,852 (0,69; 1,00), p=0,008; пороговое значение, или точка отсечения (cut off) = 455% (чувствительность 83%; специфичность 78%); для активности АТ III: AUC — 0,77 (0,55; 0,99), p=0,04; cut off = 72% (чувствительность 83%; специфичность 48%); для уровня ИЛ-6: AUC — 0,85 (0,65; 1,00), p=0,053; cut off = 256 пг/мл (чувствительность 100%; специфичность 65%). Снижение активности протеина С при поступлении (AUC — 0,79 (0,59; 0,99), p=0,042; cut off = 81,5% (чувствительность 80%; специфичность 78,6%)) и повышение активности АФВ (AUC — 0,85 (0,66; 1,000), p=0,014; cut off = 455% (чувствительность 80%; специфичность 75%)) прогнозируют развитие ВТЭО к 7-м суткам (рис. 2).

Высокую предиктивную способность в определении риска развития ВТЭО в 1-е и 7-е сутки с момента поступления в ОРИТ имеет первичный анализ активности АФВ: AUC — 0,88 (0,75; 1,00), p=0,001; cut off=455% (чувствительность 78%; специфичность 83%).

Обсуждение

В данном исследовании частота ВТЭО, диагностированных у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 при поступлении в ОРИТ, составила 33,5%, в то же время только в 13% случаев ВТЭО развились непосредственно в ОРИТ. Данная частота ВТЭО значительно ниже, чем приведенная в литературе. По результатам работ из разных стран мира частота ВТЭО варьирует от 25 до 85% [9, 10], а по некоторых данным может достигать 100% [11]. Одной из возможных причин таких различий могло быть использование у пациентов различных доз антикоагулянтов для профилактики ВТЭО. В нашем исследовании больные получали для профилактики ВТЭО преимущественно лечебные дозы антикоагулянтов, а в работах иностранных коллег протокол профилактики ВТЭО включал использование стандартных профилактических доз гепаринов [9—11].

Рис. 1. ROC-кривые прогнозирования венозных тромбоэмболических осложнений в 1-е сутки.

а — ROC-кривая прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений с помощью определения антигена фактора Виллебранда; б — ROC-кривая прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений с помощью определения антитромбина III; в — ROC-кривая прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений с помощью определения интерлейкина 6. AUC (area under curve) — площадь под ROC-кривой.

Fig. 1. ROC curves for VTEC prediction within the first day.

a — ROC curve for VTEC prediction based on vWF: Ag; b — ROC curve for VTEC prediction based on AT III; c — ROC curve for VTEC prediction based on IL-6.

a/a 6/b

Рис. 2. ROC-кривые прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений на 7-е сутки.

а — ROC-кривая прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений с помощью определения антигена фактора Виллебранда; б — ROC-кривая прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений с помощью определения протеина С. AUC (area under curve) — площадь под ROC-кривой.

Fig. 2. ROC curves for VTEC prediction on the 7th day.

a — ROC curve for VTEC prediction based on vWF: Ag; b — ROC curve for VTEC prediction based on protein C.

Из всех пациентов с ВТЭО у 41 пациента (61%) тромбозы диагностированы уже при поступлении в ОРИТ. Одной из причин высокой частоты тромбозов у пациентов с СОУГО-19 на этапе стационарного лечения может быть не только гипериммунная реакция [12], но и длительно существующие гиповолемия, гемоконцентрация и замедление венозного оттока в результате гиподинамии.

Еще одной возможной причиной гиперкоагуляции при 8АКЗ-СоУ-2 может быть выраженная воспалительная реакция с высвобождением множества различных цитокинов [12]. Повышение в крови уровня интерлейкинов, в особенности ИЛ-6, приводит к увеличению экспрессии тканевого фактора и активации внешнего пути свертывания системы крови, образованию тромбина. Кроме этого, развитие гиперкоагуляции при 8АК8-СоУ-2 может быть связано с прямым повреждением эндотелия вирусами [2].

Дополнительными факторами риска развития ВТЭО у пациентов в ОРИТ являются использование ИВЛ и ка-техоламинов. При ИВЛ, особенно при применении «агрессивных» режимов, риск тромботических осложнений повышается за счет уменьшения венозного возврата крови,

вынужденной иммобилизации пациента в связи с использованием седации и релаксации [13]. Применение норэпи-нефрина приводит к вазоконстрикции периферических сосудов и снижению всасывания гепарина при его подкожном введении, при этом риск тромботических осложнений увеличивается практически в 3 раза [14]. В отличие от других работ [15] в нашем исследовании не выявлено взаимосвязи между развитием тромбозов глубоких вен и такими известными факторами риска ВТЭО, как возраст, ожирение, злокачественные новообразования и курение.

Прогностическая ценность Б-димера при ВТЭО хорошо изучена у пациентов в ОРИТ [16]. Б-димер является продуктом деградации фибрина, и его концентрация закономерно повышается при развитии тромбозов. Однако у пациентов с СОУШ-19 повышение плазменной концентрации Б-димера обусловлено нарушением регуляции локального фибринолиза в альвеолах урокиназным активатором плаз-миногена, высвобождаемого из альвеолярных макрофагов [4]. Повышенные значения данного показателя ассоциируются с тяжестью болезни и прогнозируют внутрибольнич-ную летальность у пациентов с 8АК8-СоУ-2 [5]. Пациенты,

которые включены в наше исследование, имели повышенный уровень D-димера, однако статистически значимых различий данного показателя в 1-е и 7-е сутки в группах с ВТЭО и без ВТЭО не было. Результат подтверждает значимость D-димера как маркера тяжести COVID-19, но ставит под сомнение его ценность для диагностики тромботи-ческих осложнений у данной категории пациентов. Поэтому повышенный уровень D-димера у пациентов с COVID-19 может быть причиной ложной диагностической мысли у врачей в отношении ВТЭО и приводить к дополнительной необоснованной диагностике и финансовым затратам.

Выявленные высокие уровни активности АФВ у пациентов данного исследования, а также статистически значимые их различия между группами пациентов с ВТЭО и без ВТЭО могут подтверждать значение эндотелиопатии в патогенезе COVID-19-ассоциированной коагулопатии [17]. Особый интерес вызывает то, что у пациентов группы с тромбозами наряду с высоким уровнем активности АФВ отмечено некоторое снижение уровня ADAMTS 13. Можно предположить, что избыточное высвобождение фактора Виллебран-да, наблюдаемое у пациентов с COVID-19, может приводить к истощению ADAMTS 13 и развитию гиперкоагуляции.

Одним из результатов нашего исследования было то, что пациенты с ВТЭО имели более низкий уровень активности АТ III, чем пациенты без ВТЭО. Снижение AT III у пациентов с COVID-19 может быть результатом как чрезмерной воспалительной реакции [18], так и применения ге-паринов до поступления в ОРИТ [19]. При SARS-CoV-2 инфекции происходит снижение не только уровня АТ III, но и уровней других естественных антикоагулянтов — протеина С и протеина S, дефицит которых может вносить вклад в развитие гиперкоагуляции [20]. В нашем исследовании у пациентов с ВТЭО активность протеина С была статистически значимо ниже, чем у пациентов без ВТЭО. Влияние протеина C на систему гемостаза может быть опосредовано через уменьшение эндотелиальной дисфункции и снижение гипериммунной воспалительной реакции [21].

Проведенная нами работа имеет ряд ограничений. Во-первых, данное исследование является одноцентровым ретроспективным, во-вторых, не выполнен анализ частоты артериальных тромбозов и геморрагических осложнений у пациентов, в-третьих, не проводился анализ данных аутопсии на предмет ВТЭО, которые не диагностированы при жизни. Кроме этого, прогностическую ценность факторов риска развития ВТЭО необходимо валидировать в проспек-

тивном исследовании. Тем не менее выборка данного исследования является достаточной для выявления статистически значимых различий, и все наблюдения имеют завершенный результат.

Заключение

Более чем в 60% случаев венозные тромбоэмболические осложнения возникают у пациентов с COVID-19 до поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, поэтому назначение антикоагулянтов в увеличенной дозе нужно рассматривать уже на этапе стационарного лечения при изменении тяжести состояния больных и появлении дополнительных факторов риска развития венозных тром-боэмболических осложнений. Активность антигена фактора Виллебранда, активность антитромбина III, концентрацию интерлейкина 6 и активность протеина С можно рассматривать в качестве предикторов развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19. Прогностическая ценность D-димера в развитии венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением болезни ограничена многофакторностью патогенетических механизмов COVID-19, которые снижают его диагностическую ценность в данной клинической ситуации. Повышенный уровень D-димера у категории больных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 скорее является предиктором тяжести состояния, чем убедительным маркером развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бычинин М.В. Сбор и обработка материала—Авдонин П.В., Коршунов Д.И., Бобровицкая Т.С.

Статистический анализ данных — Мандель И.А. Написание текста — Бычинин М.В. Редактирование — Мандель И.А., Клыпа Т.В., Андрейченко С.А.

Лабораторные исследования проводились в рамках темы государственной программы фундаментальных научных исследований №0088-2021-0008.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Ende-man H. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thrombosis Research. 2020;191:148-150. https://doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.041

Mondal S, Quintili AL, Karamchandani K, Somnath B. Thromboembolic disease in COVID-19 patients: A brief narrative review. Journal of Intensive Care. 2020;8:70.

https://doi.org/10.1186/s40560-020-00483-y

Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Fagot Gandet F, Fafi-Kremer S, Cas-telain V, Schneider F, Grunebaum L, Angles-Cano E, Sattler L, Mertes PM, Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in

Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Medicine.

2020;46(6):1089-1098. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x

Yu HH, Qin C, Chen M, Wang W, Tian DS. D-dimer level is associated with the severity of COVID-19. Thrombosis Research. 2020;195:219-225. https://doi:10.1016/j.thromres.2020.07.047

Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, Zhang Z. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(6):1324-1329. https://doi.org/10.1111/jth.14859

Crowther MA, Cook DJ, Griffith LE, Meade M, Hanna S, Rabbat C, Bates SM, Geerts W, Johnston M, Guyatt G. Neither baseline tests of molecular hypercoagulability nor D-dimer levels predict deep venous throm-

4

3.

6

bosis in critically ill medical-surgical patients. Intensive Care Medicine. 2005;31(l):48-55.

https://doi.org/10.1007/s00134-004-2467-2

7. Ladikou EE, Sivaloganathan H, Milne KM, Arter WE, Ramasamy R, Saad R, Stoneham SM, Philips B, Eziefula AC, Chevassut T. Von Willebrand factor (vWF): marker of endothelial damage and thrombotic risk in COVID-19? Clinical Medicine. 2020;20 (5):178-182. https://doi.org/10.7861/clinmed.2020-0346

8. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 от 03.06.2020. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2020. Ссылка активна на 05.09.20.

Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i leche-nie novoj koronavirusnoj infektsii (COVID-19). Versiya 7 ot 03.06.2020. M.: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossijskoj Federatsii; 2020. Accessed September 05, 2020. (In Russ.).

https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/ original/03062020_%D0%9CR_C0VID-19_v7.pdf

9. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis andHaemostasis. 2020;18(6):1-4. https://doi.org/10.1111/jth.14830

10. Ren B, Yan F, Deng Z, Zhang S, Xiao L, Wu M, Cai L. Extremely High Incidence of Lower Extremity Deep Venous Thrombosis in 48 Patients with Severe COVID-19 in Wuhan. Circulation. 2020;142(2):181-183. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.120.047407

11. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, Monsallier JM, Ramakers M, Auvray M, Merouani K. High incidence of venous thromboembolic events in antico-agulated severe COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(7):1743-1746.

https://doi.org/10.1111/jth.14869

12. Opal SM. Interactions between coagulation and inflammation. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2003;35(9):545-554. https://doi:10.1080/00365540310015638

13. Ibrahim EH, Iregui M, Prentice D, Sherman G, Kollef MH, Shannon W. Deep vein thrombosis during prolonged mechanical ventilation despite prophylaxis. Critical Care Medicine. 2002;30(4):771-774. https://doi.org/10.1097/00003246-200204000-00008

14. Cook D, Crowther M, Meade M, Rabbat C, Griffith L, Schiff D, Geerts W, Guyatt G. Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors. Critical Care Medicine. 2005;33(7):1565-1571.

https://doi.org/10.1097/01.ccm.0000171207.95319.b2

15. Edmonds MJ, Crichton TJ, Runciman WB, Pradhan M. Evidence-based risk factors for postoperative deep vein thrombosis. ANZ Journal of SSurgery. 200 4;74(12):1082-10 97.

https://doi.org/10.1111/j.1445-1433.2004.03258.x

16. Gibson CM, Spyropoulos AC, Cohen AT, Hull RD, Goldhaber SZ, Yusen RD, Hernandez AF, Korjian S, Daaboul Y, Gold A, Harrington RA, Chi G. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorporation of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH Open: Companion Journal to Thrombosis and Haemostasis. 2017;1(1):56-65. https://doi.org/10.1055/s-0037-1603929

17. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, Balu-ha A, Bar N, Bona RD, Burns AJ, Dela Cruz CS, Dumont A, Halene S, Hwa J, Koff J, Menninger H, Neparidze N, Price C, Siner JM, Tormey C, Rinder HM, Chun HJ, Lee AI. Endotheliopathy in COVID-19-asso-ciated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. The Lancet Haematology. 2020;7(8):575-582. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30216-7

18. Levy JH, Sniecinski RM, Welsby IJ, Levi M. Antithrombin: anti-inflammatory properties and clinical applications. Thrombosis and Haemostasis. 2016;115(4):712-728.

https://doi:10.1160/TH15-08-0687

19. Isil CT, Yazici P, Topuz U, Erek E, Bakir I. Management of heparin resistance in an emergency cardiac surgical patient. Indian Journal of Anaesthesia. 2012;56(4):430-431. https://doi:10.4103/0019-5049.100849

20. Zhang Y, Cao W, Jiang W, Xiao M, Li Y, Tang N, Liu Z, Yan X, Zhao Y, Li T, Zhu T. Profile of natural anticoagulant, coagulant factor and anti-phos-pholipid antibody in critically ill COVID-19 patients. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020;50(3):580-586.

https://doi: 10.1007/s11239-020-02182-9

21. Griffin JH, Lyden P. COVID-19 hypothesis: Activated protein C for therapy of virus-induced pathologic thromboinflammation. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2020;4(4):506-509. https://doi.org/10.1002/rth2.12362

Поступила 15.02.2021 Received 15.02.2021 Принята к печати 10.03.2021 Accepted 10.03.2021