CC BY
147
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Венесуэльская геморрагическая лихорадка
Т. Е. Сизикова, С.И. Сыромятникова, В.Н. Лебедев,
В.Б. Пантюхов, С.В. Борисевич
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
Венесуэльская геморрагическая лихорадка (ВГЛ) является особо опасным вирусным заболеванием и вызывает растущее беспокойство общественного здравоохранения, так как представляет серьезную угрозу для человека как с точки зрения инфекции, возникающей естественным путем, так и в силу возможных случаев ее ввоза на неэндемичную территорию. В естественных условиях за-
ражение людей происходит в результате контакта с инфицированными животными - носителями возбудителя данной патологии в природе. Предполагаемым резервуаром инфекции являются хлопковые хомяки (Sigmodon alstoni) и короткохвостые камышовые хомячки (Zygodontomys brevicauda). Уровень летальности среди заболевших с 1989 по 2013 г. в среднем составил 23%%
Ключевые слова:
вирусная
геморрагическая
лихорадка,
венесуэльская
геморрагическая
лихорадка,
аренавирусы,
вирус Гуанарито,
резервуар инфекции,
методы диагностики,
специфическая
профилактика
Venezuelan hemorrhagic fever
T.E. Sizikova, S.I. Syromyatnikova, V.N. Lebedev, V.B. Pantyukhov, S. V. Borisevich
48 Central Research and Development Institute, Moscow
Venezuelan hemorrhagic fever (VHF), being particularly dangerous viral disease is a growing public health concern as it poses a serious threat to human health, both in terms of infection occurring naturally, and because of possible cases of skidding on non-endemic ar-
eas. The infection of man in nature is a result of contact with infected rodent. The cotton rats (Sigmodon alsto-ni) and cane mouse (Zygodontomys brevicauda) are the probable rodent reservoir. The mortality level in period from 1989 to 2013 is about 23 percents.
Keywords:
viral hemorrhagic fever, Venezuelan hemorrhagic fever,
arenaviruses, Guanarito virus, a reservoir of infection, methods of diagnostic, specific prophylaxis
Венесуэльская геморрагическая лихорадка (ВГЛ) -вирусное заболевание, сопровождающееся повышением температуры, головной болью, рвотой, диареей, артралгией, миалгией и многочисленными проявлениями геморрагического синдрома [1].
ЭТИОЛОГИЯ
Этиологическим агентом заболевания является вирус Гуанарито, выделенный в 1989 г. от больного, умершего в городе Гуанарито Западной Венесуэлы. Вызываемое вирусом заболевание аналогично с аргентинской и боливийской геморрагическими лихорадками (АГЛ и БГЛ)
получило название по месту открытия новой инфекции -венесуэльская геморрагическая лихорадка [1].
Возбудитель - РНК-соде ржа щи й вирус семейства Arenaviridae, рода Arenavirus, группа В комплекса Такарибе, аренавирус Нового Света. Морфология вируса Гуанарито такая же, как и других аренавирусов. Средний диаметр вирионов составляет 92 нм. Вирионы имеют оболочку с гликопротеиновыми пепломерами длиной 8-10 нм, представляющими собой тетрамеры гликопротеинов GP1 и GP2. Центральная часть вириона образована двумя циркулярными нуклеокапсидными структурами, напоминающими нити с нанизанными бусами. Внутри вирионов находятся нефункциональные рибосомы, похожие на песчинки.
Геномная РНК состоит из двух сегментов одноцепочеч-ной минус-РНК (L - большой сегмент размером 7,1 тыс. нуклеотидных оснований (т.н.о.), S - малый сегмент размером 3,4 т.н.о.). Геномные сегменты РНК соединены между собой консервативными комплементарными последовательностями на 3'- и 5'-концах [2, 3].
Так как геном представлен РНК негативной полярности, он не может транскрибироваться непосредственно в функциональную РНК. На геномной РНК с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы, входящей в состав вириона, транскрибируется мРНК, комплементарная геномной [2, 3].
S-сегмент кодирует белок нуклеокапсида (N) из 598 аминокислотных остатков (с 3'-конца) и предшественник гликопротеинов GPC из 498 аминокислотных остатков (с 5'-конца). Гены, кодирующие указанные белки, расположены у 3'- и 5'-концов S-сегмента. Посттрансляционная модификация включает расщепление белка GPC на гли-копротеины GP-1 и GP-2 с молекулярными массами (ММ) 44 и 35 кДа соответственно, формирующие тетраэдриче-ские шипы оболочки вириона [2, 4]. Белок GP-1 содержит эпитопы, ответственные за взаимодействие с вирусней-трализующими антителами. Белок GP-2 отвечает за проникновение вирионов через мембрану инфицированных клеток. Белок нуклеокапсида, формирует комплекс с геномной РНК [2].
L-сегмент РНК содержит гены с информацией о синтезе L-белка (вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы) -соответствующая последовательность расположена у 3'-конца L-сегмента геномной РНК, и цинксвязываю-щего белка (Z-белок) - соответствующая последовательность расположена у 5'-конца L-сегмента геномной РНК [2]. Для L-сегмента характерна амбисенсная стратегия реализации генетической информации [2, 3].
Специалистами определена последовательность гена белка нуклеокапсида прототипного штамма INH 95551 вируса Гуанарито. При сравнении этого фрагмента, содержащего 598 нуклеотидов, с гомологичными последовательностями генома 5 других аренавирусов (Хунин, Мачу-по, Такарибе, Пичинде и лимфоцитарный хориоменингит (ЛХМ)) было выявлено, что вирус Гуанарито генетически отличается от других представителей рода Arenavirus. Уровень дивергенции нуклеотидной последовательности составляет 30% по отношению к вирусу Мачупо, 32% -к вирусам Хунин и Такарибе, 41% - к вирусу Пичинде и 45% - к вирусу ЛХМ. Тем не менее филогенетический
анализ позволил установить, что вирусы Хунин, Такарибе и Гуанарито происходят от общего предка [3].
В настоящее время выделяют 9 различных генотипов вируса Гуанарито, причем 6 из них вызывают заболевание человека [5, 6].
S.C. Weaver и соавт. [7] установили, что различия в первичной структуре геномной РНК 9 различных изоля-тов вируса Гуанарито по нуклеотидам составляют 4-17%, а по аминокислотным последовательностям - до 9%.
Для выявления возбудителя с помощью полимераз-ной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени (ОТ-ПЦР-РВ) при использовании вирус-специфических праймеров в качестве гена-мишени используют гены белков GP и L-полимеразу, а анализ флуоресценции проводят в конце каждого цикла при 60 °С [8].
Анализ нуклеотидной последовательности белка нуклеокапсида вируса Гуанарито позволил определить аминокислотную структуру эпитопа, расположенного в позициях 55-63 данного белка. Сравнительный анализ первичной структуры данного сайта вируса Гуанарито, а также двух других аренавирусов Нового Света, вызывающих заболевания человека (вирусы Хунин и Мачупо), и двух аренавирусов Старого Света (вирусы Ласса и ЛХМ) выявил существенные различия для всех вариантов, поэтому в качестве эффективного инструмента для идентификации данного возбудителя могут быть использованы моноклональные антитела именно к белку нуклеокапсида [4].
Вирус Гуанарито размножается в цитоплазме инфицированных клеток и формирует негативные колонии в ряде постоянных линий культур клеток, главным образом клеток почки африканской зеленой мартышки, а также диплоидных клеток человека. Для накопления биомассы возбудителя и определения биологической активности по методу негативных колоний в основном применяют линию постоянных культур клеток Vero E-6 [2, 9]. В качестве лабораторной модели для воспроизводства экспериментальной инфекции ВГЛ используют золотистых сирийских хомячков. После подкожного инфицирования вирусом Гуанарито у них наблюдают повышение температуры, вялость, петехии, тремор, параличи конечностей, снижение массы тела. Животные погибают через 14-21 сут после инфицирования [10].
Вирус легко инактивируется органическими растворителями, такими как эфир, хлороформ, дезинфицирующие растворы в-пропиолактона, гипохлорита натрия и дезок-сихолата натрия. Вирулентность теряется также при воздействии низких и высоких значений рН, высоких температур и ультрафиолетового облучения [10, 11].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Наиболее часто вспышки ВГЛ регистрировали с ноября по январь, что соответствует времени наиболее интенсивной сельскохозяйственной деятельности в эндемичных областях Венесуэлы. Выявлены 3 относительно ограниченных эндемических региона, расположенные в центральной части страны: штаты Португеза, Баринас и Гуарико. Расположенные рядом штаты Апуре и Кохедес
рассматриваются как районы повышенного риска заражения [1].
Большинство случаев заболевания наблюдают в штатах Португеза и Баринас (около 9000 км2). Случаи заболевания выявлялись у лиц в возрасте от 14 до 54 лет, причем у мужчин летальный исход наблюдается значительно чаще, чем у женщин и детей. Все заболевшие либо постоянно проживали в этих штатах, либо посещали их незадолго до заболевания [1].
Инфицирование человека в естественных условиях происходит вследствие контакта с инфицированными грызунами - хлопковыми хомяками (Sigmodon alstoni) и короткохвостыми камышовыми хомячками (Zygodontomysbrevicauda). Последние служат естественным резервуаром возбудителя в природе, заболевание у них протекает в хронической и персистирующей формах [5, 9, 12-14]. Из-за стойкой вирусемии элиминация вируса (с носовым секретом, семенной жидкостью, мочой, фекалиями) происходит непрерывно, что приводит к заражению воды, пищи, различных предметов окружающей среды. Мыши-вирусоносители инфицируют как особей своего вида, так и S. alstoni, однако горизонтальная передача вируса преобладает. Антитела к вирусу Гуанарито обнаружены и у других видов мелких грызунов в регионе равнины Льянос центральной части Венесуэлы: черных (Rattus rattus), щетинистых (Proechimys guairae) и бурых рисовых хомячков. Однако популяции последних, скорее всего, служат тупиковыми хозяевами, и, следовательно, не имеют значения в распространении вируса. Вероятный путь заражения людей - вдыхание зерновой пыли, контаминированной экскрементами грызунов [1, 13, 15-17].
С сентября 1989 г. по настоящее время известно о 618 случаях заболевания. Вспышки ВГЛ повторяются с периодичностью раз в 4-5 лет. Основную часть заболевших с 1989 по 2004 г. составляли лица, занимающиеся сельскохозяйственными работами - 62,7%, служащие офисов - 15,7%, студенты - 11,9%. В межэпидемический период регистрируются единичные случаи заболевания [1, 2, 6, 15].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Длительность инкубационного периода составляет 6-12 сут. Клиническая картина характеризуется резким подъемом температуры тела - до 40 °С и выше - на фоне общего недомогания. Первыми симптомами острой геморрагической лихорадки у заболевших служат головная боль, миалгия, артралгия, сыпь, признаки воспаления верхних дыхательных путей (кашель, сухость в горле), упадок психической деятельности. Клиническая картина ВГЛ неспецифична и вариабельна, что затрудняет постановку диагноза. Патогномоничные признаки в начальный период заболевания отсутствуют, что характерно и для других вирусных геморрагических лихорадок [11, 15].
Помимо лихорадки могут наблюдаться тахипноэ, небольшая брадикардия, гипотензия (вплоть до циркулятор-ного шока), кровоизлияние под конъюнктиву, фарингит, лимфаденопатия. Возможен энцефалит, сопровождаю-
щийся делирием, эпилептическими припадками, признаками поражения мозжечка и комой.
Геморрагические симптомы, если они возникают, развиваются позднее и включают петехиальные высыпания, пурпуру, кровоизлияние в слизистые оболочки и конъюнктиву, гематурию, рвоту с кровью и мелену. Как правило, страдают печень и почки пропорционально развитию поражениясердечно-сосудистой системы. Имеют место диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) и тромбоцитопения.
В ходе прогрессирования заболевания появляются дополнительные симптомы: желудочно-кишечный дистресс, головокружение, головная боль, фотофобия, ре-троорбитальная боль, тахикардия, петехии и кровоизлияние в конъюнктиву, глухота. Сочетание неврологических проявлений и геморрагического синдрома, как правило, приводит к гибели больных [2, 15].
Вирус Гуанарито, как и другие патогенные для человека аренавирусы, размножается в лимфоидной ткани, что приводит к длительной виремии. В ходе выполнения лабораторных исследованиях у больных выявляются лейкопения, анемия, тромбоцитопения и повышенный уровень печеночных ферментов.
Данные серологических исследований свидетельствуют о том, что наряду с острой существуют стертые и инап-парантные формы заболевания [2, 15]. Сводные данные об эпидемическом потенциале, особенностях клинического течения ВГЛ и этиологии возбудителя заболевания представлены в табл. 1.
ДИАГНОСТИКА
Как и при других инфекциях, предварительный диагноз болезни базируется на клинико-эпидемиологических (привязанность конкретного случая заболевания к известному очагу, сезон, профессиональная деятельность или посещение очага) и лабораторных данных [2, 15, 18, 19, 20].
Дифференциальную диагностику проводят с другими возможными в этом регионе геморрагическими лихорадками, в частности БГЛ (боливийская геморрагическая лихорадка), АГЛ (аргентинская геморрагическая лихорадка) и БрГЛ (бразильская геморрагическая лихорадка)], а также лихорадкой Денге, малярией, желтой лихорадкой, гепатитом, лептоспирозом, брюшным тифом, инфекционным мононуклеозом.
Методы лабораторной диагностики позволяют обнаружить специфический антиген вируса, антитела изотипа 1дМ, выделить вирус в культуре клеток, визуализировать их с помощью электронной микроскопии. Однако среди этих методов наибольшее распространение получили по-лимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноферментный анализ (ИФА), позволяющие идентифицировать возбудитель путем выявления его РНК, антигенов, либо (ретроспективно) специфических антител [8, 10].
Этиологическую диагностику ВГЛ осуществляют путем выделения и последующей идентификации вируса из сыворотки крови больных, полученной в острой фазе заболевания (с 1-х по 10-е сутки после начала клинических проявлений болезни), или же из органов погибших
Таблица 1. Сводные данные об эпидемическом потенциале, особенностях клинического течения венесуэльской геморрагической лихорадки и этиологии заболевания
Категория Показатель Характеристика
Этиология Морфология, молекулярно- РНК: диаметр 92 нм; сферическая форма; 10-15 клеточных рибосом;
биологические и физико- 13 белков. При электронной микроскопии 4 структурных белка
химические характеристики
Эпидемиология Эпидемии Каждые 4-5 лет, с 1989 по 2004 г. - 463 случая, общее число случаев - 618
Завоз заболевания Данные отсутствуют
Сезонность заболеваемости С ноября по январь, периодичность - раз в 4-5 лет
Генерации 1-2
Летальность 23% (среди госпитализированных лиц)
Источник Короткохвостый камышовый хомячок (Zygodontomys Ьгвмеаиба), больные люди
Путь передачи Контактный, алиментарный, аэрозольный
Контагиозность Средняя
Уровень заболеваемости Низкий
Клиническая Инкубационный период 6-12 сут
картина Начало Острое
Первичные симптомы Лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, сыпь, воспаление верхних дыхательных путей, упадок психической деятельности
Фаза разгара Лимфаденопатия, интоксикация, фарингит, желудочно-кишечный дистресс, энцефалит, геморрагические проявления, делирий, признаки поражения мозжечка
Причина гибели Некроз внутренних органов, недостаточность функций иммунной системы, гипотензия, сочетание неврологических проявлений и геморрагического синдрома
Длительность заболевания До 1 мес
Длительность До 2-3 мес
реконвалесценции
Осложнения Нарушение статики, параличи
людей. Для выделения возбудителя используют постоянную линию культуры клеток Vero E-6, для идентификации по специфическим антителам или РНК применяют ИФА, полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и ОТ-ПЦР-РВ соответственно. Ретроспективный диагноз болезни может быть подтвержден путем выявления специфических антител в сыворотке крови реконвалесцентов в ИФА. С учетом ожидаемого уровня накопления вируса Гуанарито в крови заболевших «1105 БОЕ/мл, выявить этиологический агент заболевания в ранние сроки можно любым из перечисленных методов в разных модификациях: ОТ-ПЦР, ОТ-ПЦР-РВ и ИФА (табл. 2), однако рекомендовано использовать, как минимум, 2 метода. В качестве таковых можно применять сочетание пар (ОТ-ПЦР/ИФА-АГ) или (ОТ-ПЦР-РВ/ИФА-АГ).
ЛЕЧЕНИЕ
Заболевших в обязательном порядке госпитализируют в инфекционный стационар с соблюдением всех санитарно-гигиенических мер личной защиты и дезинфекционных мероприятий во избежание дальнейшего распространения инфекции.
Лечение при ВГЛ, как и при других аренавирусных геморрагических лихорадках, в основном направлено
на устранение последствий интоксикации и тромбогемор-рагического синдрома [15, 18, 19, 21]. Современная терапия при ВГЛ в основном поддерживающая, она преобладает в стратегии лечения ВГЛ. При лечении заболевших ВГЛ помимо общеукрепляющих средств используют такие противовирусные препараты широкого спектра действия, как рибавирин и фавипиравир (6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид). Последний препарат избирательно действует на РНК-зависимую РНК-полимеразу аренавирусов, поэтому особенно эффективен в отношении минус-РНК, для которой данный фермент является структурным белком вириона [2, 21]. Средства специфической профилактики ВГЛ отсутствуют.
Таким образом, анализ доступной информации по ВГЛ показывает, что она представляет серьезную опасность для человека. Уровень летальности составляет в среднем 23% [7]. В результате значительного увеличения торгово-экономических связей между Российской Федерацией и южноамериканскими странами, увеличением числа наших соотечественников, выезжающих в Венесуэлу, не исключен завоз ВГЛ в нашу страну. Такая вероятность определяет необходимость разработки мер противодействия в отношении данной инфекции и в первую очередь методов ускоренной диагностики заболевания.
Таблица 2. Сравнительная эффективность различных способов выявления венесуэльской геморрагической лихорадки (или антител к вирусу Гуанарито) в зависимости от времени взятия проб у больных. Обобщение данных литературы [6, 12, 18, 20, 21]
Метод выявления Время от начала заболевания, сут Относительная чувствительность
1 3 5 7 1 10 1 15 I 40 70 методов выявления вируса, УЕ
В культуре клеток Vero E6 11 + + + + + ^ШШ 1*
ОТ-ПЦР + + + + НД НД НД НД 10
ОТ-ПЦР-РВ 11 + + II + II + НД НД II НД II НД 1-10
ИФА-АГ + + + - - - 1х102-1х103
ИФА-АТ (Ig M) - 11 + 11 + НД НД II НД II НД -
ИФА-АТ - - - + + + -
Примечание. + - выявление возбудителя (антител к нему); — отсутствие возбудителя (антител к нему); НД - нет данных; * - за 1 принята чувствительность метода выявления вируса в культуре клеток Vero E-6; Ig M - иммуноглобулин изотипа М; ИФА-АГ - иммуноферментная тест-система для выявления антигена; ИФА-АТ - иммуноферментная тест-система для выявления антител; УЕ - условные единицы.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сизикова Татьяна Евгеньевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва Сыромятникова Светлана Ивановна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва Лебедев Виталий Николаевич - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела генетики вирусов ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва Пантюхов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, начальник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
Борисевич Сергей Владимирович - доктор биологических наук, кандидат медицинских наук, профессор, начальник ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА_
1. Satas R., Rico-Hesse R., Godoy O. et at. Venezuelan hemorrhagic fever // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 10331036.
2. Cajimat M.N.B. Genetic diversity and taxonomical relationships among the Tacaribe serocomplex viruses (family arenaviridae). Dph Dissertation. - Texas University Press, 2007.
3. Gonzalez J.P., Sanchez A., Rico Hesse R. Molecular phylogeny of Guanarito virus, an emerging arenavirus affecting humans // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1995. - Vol. 53. - P. 1-6.
4. Dupuy L.C., Schmatjohn C.C. DNA vaccines for biodefense // Expert. Rev. Vaccines. - 2009. - Vol. 8. -P. 1739-1754.
5. Futhorst C.F., Cajimat M.N. B., Mitazzo M.L. et at. Genetic diversity between and within the arenavirus species indigenous to western Venezuela // Virology. - 2008. - Vol. 378. - P. 205-213.
6. Parsy M., Hartos K., Huiskonen J. T., Bowden T.A. Crystal structure of Venezuelen hemorrhagic fever virus fusion glycoprotein reveals a class 1 postfusion architecture with extensive glycosylation // Virology. - 2013. - Vol. 87, N 23. - P. 13070-13075.
7. Weaver S. C., Satas R.A., de Manzione N. et at. Guanarito virus (Arenaviridae) isolates from endemic and outlying localities in Venezuela: seguence comparisons among and within strains isolated from Venezuelan hemorrhagic fever patients and rodents // Virology. - 2000. - Vol. 266. -P. 189-195.
8. Trombtey A.R., Wachter L., Garrison J. et at. Short report: Comprehensive panel of real-time TagMan™ polymerase chain reaction assays for detection and absolute quantification of Filoviruses, Arenaviruses, and New World Hantaviruses // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 2010. - Vol. 82, N 5. - P. 954-960.
9. Tesh R. B., JahrtingP. B., Satas R., Shope R. E. Description of Guanarito virus (Arenaviridae: Arenavirus), the etiologic agent of Venezuelan hemorrhagic fever // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1994. - Vol. 50. - P. 452-459.
10. Veta E. Animal models, prophylaxis, and therapeutics for Arenavirus infection // Viruses. - 2012. - Vol. 4. - P. 18021829.
11. Вирусные геморрагические лихорадки. Доклад комитета экспертов ВОЗ. - Женева: ВОЗ, 1986.
12. Futthorst C.F., Bowen M.D., Satas R.A. et at. Isolation and characterization of Pirital virus, a novel South American arenavirus // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1997. - Vol. 56. -P. 548-553.
13. Mitazzo M.L., Cajimat M.N. B., Duno F. et at. Transmission of Guanarito and Pirital viruses among wild rodents, Venezuela // Emerg. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 17, N 12. -P. 2209-2215.
14. Tesh R.B., Witson M.L., Satas R. Field studies on the epidemiology of Venezuelan hemorrhagic fever: implication of the cotton rat Sigmodon alstoni as the probable rodent reservoir // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1993. - Vol. 49. -P. 227-235.
15. De Manzione N., Salas R.A., Paredes H. et al. Venezuelan hemorrhagic fever: clinical and epidemiological studies of 165 cases // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 26. -P. 308-313.
16. Fulhorst C.F., Bowen M.D., Salas R.A. et al. Natural rodent host associations of Guanarito and Pirital viruses (family Arenaviridae) in central Venezuela // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 1999. - Vol. 61, N 2. - P. 325-330.
17. Fulhorst C.F., Ksiazek T.G., Peters C.J., Tesh R.B. Experimental infection of the cane mouse Zygodontomys brevicau-da (family Muridae) with Guanarito virus (Arenaviridae), the etiologic agent of Venezuelan hemorrhagic fever // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180. - P. 966-969.
18. Андаев Е.И., Мельникова О. В., Титенко А.М. Санитарная охрана территории от завоза и распростране-
ния особо опасных вирусных инфекций. Сообщение 5. Лихорадка Ласса. // Пробл. особо опасных инфекций: Сб. науч. тр. / Под ред. В.В. Кутырева. - Саратов, 2008. -Вып. 95 (1). - С. 17-22.
19. Борисевич И. В., Маркин В.А., Фирсова И. В. и др. Эпидемиология, профилактика и лечение геморрагических лихорадок (Марбург, Эбола, Ласса и Боливийской) // Вопр. вирусол. - 2006. - №5. - С. 8-16.
20. Barry M., Russi M., Armstrong L. et al. Brief report: Treatment of a laboratory-acquired Sabia virus infection // N. Engl.J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 294-296.
21. Березина Л.К., Чижов Н.П., Львов Д.К. Химиопро-филактика и химиотерапия арбо- и аренавирусных инфекций // Вопр. вирусол. - 1988. - №3. - С. 268-275.
