CC BY
42
Е.Н. Смирнова1-2, Е.А. Лоран1-2, С.Г. Шулькина1-2,
1ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера»,
2Институ механики сплошных сред УроРАН, г. Пермь,
Лоран Евгения Александровна -e-mail: [email protected]
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Особое внимание, уделяемое метаболическому синдрому (МС), обусловлено его высокой распространенностью в обшей популяции: она составляет до 14-24%, что в два раза превышает распространенность сахарного диабета. В исследование были включены 50 пациентов с МС в возрасте от 25 до 61 года (47,9±1,3 года). В качестве группы сравнения исследованы практически здоровые лица (16 человек), средний возраст составил 45,3±2,3 года; р>0,05. Для оценки реакции микрососудистого тонуса использовался метод вейвлет-анализа колебаний кожной температуры при охлаждении конечности. В качестве биохимического маркера эндотелиальной дисфункции использовался васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФ), всем пациентам проводилось исследование вариабельности ритма сердца. Пациенты с МС имели значимые отличия по всем метаболическим показателям, уровень ВЭФ у них был достоверно выше, чем в группе сравнения. Нарушения вазодилации, выявленные при функциональной холодовой пробе у пациентов с МС, подтвердили взаимосвязь между аномальной сосудистой реактивностью и маркерами эндотелиальной дисфункции. По результатам кардиоинтервалографии у пациентов с МС выявлены типичные проявления автономной кардиальной нейропатии.
Ключевые слова: метаболический синдром, эндотелиальная дисфункция, холодовая проба.
Particular attention is paid to the MS , due to its high prevalence in the general population : it is up to 14-24%, which is twice the prevalence of diabetes. The study included 50 patients with MS at the age of 25 to 61 years. As a comparison group studied 16 healthy individuals aged 45,3±2,3 years. To evaluate the response of microvascular tonus was used method of wavelet -analysis oscillations of skin temperature during cooling of the limb. As a biochemical marker of endothelial dysfunction was used vascular endothelial growth factor (VEGF), All patients underwent the study of heart rate variability. Patients with MS have significant differences in all metabolic parameters, the level of the VEGF had been significantly higher than in the comparison group. Violations of vasodilation identified in the functional cold test in patients with MS, confirm the relationship between abnormal vascular reactivity and markers of endothelial dysfunction. As a result cardiointervalography in MS patients revealed the typical manifestation of cardiac auto-nomic neuropathy.
Key words: metabolic syndrome, endothelial dysfunction, cold test.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом -инсулинорезистентностью (ИР), т. е. нарушением способности инсулина выполнять нормальные физиологические функции. Особое внимание, уделяемое МС, обусловлено его высокой распространенностью в общей популяции: она составляет до 14-24%, что в два раза превышает распространенность сахарного диабета (СД). В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста на 50% [1, 2].
В основе МС стоит нарушение функции эндотелия, которое приводит к развитию ремоделирования сосудов и сердца, артериальной гипертензии (АГ), нарушениям углеводного и жирового обменов, которые, в свою очередь, вновь негативно влияют на сосудистую стенку, замыкая порочный
круг [3]. Таким образом, оценка функции эндотелия, наряду с оценкой выраженности ожирения, степени АГ представляется чрезвычайно важной.
Одним из признанных биомаркеров дисфункции эндотелия является васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФ), который принимает участие в формировании атеросклероза, гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа. Экспрессия этого цитокина возрастает при гипоксии, обеспечивая регенерацию эпителия и образование новых сосудов [4].
В последние годы установлено, что наличие МС ассоциируется с риском развития фибрилляции предсердий. Одним из факторов, способствующих развитию аритмий, является нарушение деятельности вегетативной нервной системы, активность различных отделов которой позволяет оценить вариабельность ритма сердца. Изучение вариабельности
сердечного ритма (ВСР) и артериального давления (АД) является адекватным неинвазивным исследованием состояния регуляторных систем организма при самых разных патологических состояниях. Анализ регулируемого вегетативной нервной системой (ВНС) сердечного ритма обеспечивает получение количественной информации о модулирующем влиянии на сердце парасимпатического и симпатического ее отделов [5].
ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить состояние вегетативной нервной системы и эндотелиальной дисфункции у пациентов с метаболическим синдромом.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 50 пациентов с МС в возрасте от 25 до 61 года (47,9±1,3 года). В качестве группы сравнения исследованы практически здоровые лица (16 человек), средний возраст составил 45,3±2,3 года; р>0,05.
МС устанавливали в соответствии с критериями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2009): абдоминальное ожирение - объем талии >94 см у мужчин, >80 см у женщин, в сочетании с любыми двумя из следующих критериев - повышение триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у женщин <1,3 ммоль/л, у мужчин <1,03 ммоль/л; АД >135/85 мм рт. ст.; повышение уровня глюкозы плазмы >5,6 ммоль/л.
Всем обследуемым измерялось офисное артериальное давление (Omron M4 I, Omron, Япония). Измерение проводилось в положении сидя после 5-минутного отдыха, три раза с минутными интервалами.
В исследование не включали пациентов с вторичными формами артериальной гипертензии, СД, ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью 3-4-го функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, воспалительными заболеваниями миокарда, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями.
Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз, билирубина определяли стандартными биохимическими методоми. В исследование не включались пациенты, получающие бета-блокато-ры и статины, 12 человек в качестве антигипертензивной терапии получали ингибиторы АПФ.
Концентрацию ВЭФ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием соответствующих наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) фотометра «Stat-Fax» (Awareness Technology Inc., США).
Вариабельность ритма сердца изучалась на компьютерном электрокардиографе «Поли-Спектр Ритм» и обрабатывалась при помощи программного обеспечения «Поли-СпектрЖТ». Исходный тонус определяли согласно вре-
менному анализа вариабельности сердечного ритма (ВРС) при 5-минутной фоновой записи, вегетативную реактивность - по данным активной ортостатической пробы (АОП). Использовались следующие рекомендуемые временные параметры для практического использования: RRNN среднее значение всех RR-интервалов в выборке. SDNN, мс - стандартное отклонение от средней продолжительности NN-интервалов. PNN50 - процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов более чем на 50 мс, CV, % - коэффициент вариации.
Для оценки реакции микрососудистого тонуса использовался метод вейвлет-анализа колебаний кожной температуры при охлаждении контрлатеральной конечности. Во время проведения холодовой пробы пациент находился в положении лежа на спине, температура в помещении при проведении измерений составляла 22,5±0,5°С. Регистрировалась температура тыльной поверхности дис-тальной фаланги указательного пальца правой кисти прибором «Микротест» (Пермь, Россия), обеспечивающим разрешение по температуре 0,001°С. В процессе проведения холодовой пробы кисть левой руки погружалась в ванночку с водно-ледовой смесью (температура 0°С) на три минуты. Измерение температуры проводилось непрерывно: в течение 10 минут до пробы, во время холодовой пробы (три минуты) и в течение 10 минут после проведения пробы.
Частотно-временной анализ колебаний температуры проводился с использованием вейвлет-анализа. Для реконструкции колебаний в эндотелиальном (0,02-0,0095 Гц), нейрогенном (0,05-0,02 Гц) и миоген-ном (0,05-0,14 Гц) частотном диапазонах применяли обратное вейвлет-преобразование [6, 7].
Для оценки вклада различных механизмов регуляции сосудистого тонуса была выбрана величина среднеквадратичных амплитуд колебаний кожной температуры <ДТ> в соответствующем частотном диапазоне. В каждом частотном диапазоне оценивались изменения среднеквадратичных амплитуд колебаний: k = STi/ST1, где ST1 - среднеквадратичные амплитуды колебаний до холодовой пробы, а STi - среднеквадратичные амплитуды колебаний для соответствующих временных интервалов (во время пробы, в течение 3 и 10 минут после пробы). Полученные показатели обозначили как индекс вазоконстрикции и индексы восстановления. За индекс вазоконстрикции (index of vasoconstriction (IVC)) принято значение k= ST2/ST1, где ST2 - амплитуды колебаний во время холодового воздействия. За первый индекс постхолодовой вазодилатации (index of postcold vasodilatation (IPV-1)) принято значение k = ST3/ST1, где ST3 - амплитуды колебаний в течение первых три минут после окончания холодового воздействия. За второй индекс постхолодовой вазодилатации (IPV-2)
принято значение к= ST4/ST1, где ST4 - амплитуды колебаний в интервале от 3 до 10 мин после холодового теста.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica 6. Оценка достоверности различий (р) между группами наблюдения проводилась с использованием непараметрических методов сравнения по качественным и количественным признакам (критерий Манна-Уитни). Для корреляционного анализа использован критерий Спирмена Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р^0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и АГ была выявлена у всех пациентов. Средняя длительность АГ составила 4,57±2,58 года. Большинство пациентов с МС (50%) имели первую степень ожирения, 16% - вторую и 14% - третью степень ожирения.
В результате исследования биохимических показателей пациентов с МС по сравнению с группой практически здоровых лиц был выявлен повышенный уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы (таблица 1).
ТАБЛИЦА 1.
Результаты исследования больных МС и группы практически здоровых лиц
Параметры МС (n=50) Здоровые (n=16) р
возраст 47,9±8,3 45,3±2,3 0,6
ИМТ кг/м2 35,8 ±1,3 27,5±2,3 0,0001
САД мм рт. ст. 145,0±2,1 125,3±3,2 0,0001
ДАД мм рт. ст. 92,6±1,1 78,5±3,3 0,0001
глюкоза ммоль/л 5,7±0,13 4,21±0,12 0,0001
ХС моль/л 5,8±0,13 4,1±0,12 0,004
ЛПНП ммоль/л 3,8±0,13 2,5±0,09 0,03
ЛПВП ммоль/л 1,4±0,05 1,4±0,04 0,3
ТГ ммоль/л 2,0±0,25 0,57±0,08 0,001
креатинин, мкмоль/л 70,5±1,65 66,0±1,22 0,2
НвА1с% 5,9±0,08 5,1±0,07 0,04
Примечание: р - достоверность отличий в сравниваемых группах.
Уровень маркеров эндотелиальной дисфункции ВЭФ были значимо выше в группе МС (таблица 2).
Общая мощность спектра (ТР, мс2) у пациентов с метаболическим синдромом была достоверно ниже, чем в контрольной группе (таблица 3). Показатели временного анализа SDNN и ^ в группе метаболического синдрома были достоверно ниже, чем в группе сравнения, что свидетельствует об усилении влияния СНС.
Результаты ортостатической пробы показали снижение ТР в обеих группах. Реактивность симпатического и парасимпатического отдела оказалась сниженной у пациентов с метаболическим синдромом: К 30/15 составил 1,20+0,12, а в контрольной группе 1,26+0,15 (р>0,05).
ТАБЛИЦА 2.
Концентрация ВЭФ в группах
Показатель, единица измерения Значение медианы (25; 75% перцентиль) [Min- и Max- величины показателя] Группа МС контроль (n=38) (n=15) р
ВЭФ, пг/мл (кровь) 91 (76-270); [0-441] 75 (0-96); [0-129] 0,04
ТАБЛИЦА 3.
Показатели вариабельности ритма сердца
Показатель Фоновая запись Здоровые МС Ортостатическая проба Здоровые МС
ТРмс2 3,438±2,682 2121,9±1929,6* 3,376±2,109,0 1740±1425*
RRNN 898,6±150,0 905,6±150,4 759±111,7 769±113,9*
SDNN 54,4±23,2 40,8±18,6* 55±17,1 38,5±14,9*
pNN50% 17,2±20,3 11,4±16,3 6,9±9,6 3,0±4,9*
CV% 6,0±2,2 4,4±1,6* 7,3±1,8 4,9±1,7*
К30/15 1,26±0,15 1,20±0,12
Примечание: *р<0,05 между группами.
ТАБЛИЦА 4.
Значения индексов вазоконстрикции и постхолодовой вазодилятации 1 и 2 в группах
Диапазон колебаний Группа IVC IPV-1 IPV-2
Эндотелиальный Контроль 0.47±0.19 1.11±0.51 1.03±0.49
МС 0.61±0.18* 0.88±0.25* 0.69±0.21*
Нейрогенный Контроль 0.43±0.23 0.95±0.44 0.9±0.25
МС 0.70±0.61* 0.92±0.35 0.83±0.31
Миогенный Контроль 0.47±0.23 0.75±0.34 0.71±0.18
МС 0.62±0.32 0.84±0.27 0.77±0.29
Примечание: *р<0,05 между группами, в соответствующих диапазонах.
В таблице 4 представлены значения индексов вазоконстрикции и постхолодовой вазодиляции. Значение индекса вазоконстрикции (МС) отражает степень реакции сосудов на холодовое воздействие за счет уменьшения амплитуды температурных осцилляций по сравнению с исходными значениями. Индексы постхолодовой вазодилятации (^-1 и ^-2) отражают увеличение амплитуды колебаний после окончания холодового воздействия и отражают активность вазодиляторных механизмов.
Следовательно, адекватная реакция эндотелия на холо-довой стресс здоровых лиц характеризуется снижением амплитуд колебаний примерно вдвое, что соответствует значениям индексов вазоконстрикции 0,45+0,21. Значения индексов восстановления для контрольной группы приближаются к 1 и находятся в интервале 1,0+0,55.
В группе больных МС значения МС значимо больше, чем у здоровых лиц, что свидетельствует о нарушении реакции сосудов на холод в виде снижения осцилляций амплитуд кожной температуры. Значения индексов постхолодовой вазодилатации (^-1 и ^-2) значимо меньше, поскольку амплитуды колебаний кожной температуры не увеличиваются до исходных значений. Более
выраженные нарушения микроциркуляции выявляются в эндотелиальном и нейрогенном диапазонах.
В группе МС показатель IVC коррелировал с уровнем инсулина в эндотелиальном и (r=0,42, р=0,03) в нейрогенном (r=0,64 (р=0,01) диапазонах частот. Уровень НвА1с увеличивался при снижении IPV-2 в нейрогенном (r=-0,87; р=0,002) и эндотелиальном (r=-0,75; р=0,03) диапазонах частот. Уровень VEGF крови увеличивался по мере снижения IPV-1 в эндотелиальном диапазоне (r=-0,49; р=0,02).
В группе МС показатель IPV-1 для эндотелиального диапазона коррелировал с уровнем ТР (r=0,31, р=0,04), SDNN (r=0,31, р=0,04) и CV% (r=0,42, р=0,005), т. е. чем лучше происходит восстановление после холодовой пробы, тем выше вариабельность ритма сердца.
Как известно, обменные нарушения при метаболическом синдроме отражаются на функционировании практически всех органов и систем, при этом наиболее серьезные изменения происходят в сердечно-сосудистой системе. В патогенезе этих нарушений важная роль отводится активации симпатической нервной системы, которая способствует развитию периферической инсулинорезистентности. В свою очередь, гиперинсулинемия стимулирует симпатическую нервную систему и повышает продукцию катехоламинов, в связи с чем возникает необходимость восполнения возрастающих метаболических потребностей организма [8].
Нами было выявлено снижение общей мощности спектра, показателей временного анализа, снижение коэффициента 30/15 (К 30/15) при проведении ортостатической пробы при МС, что является типичным проявлением автономной кардиальной нейропатии [9]. Полученные нами корреляции подтверждают наличие взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции и сниженной вариабельности ритма сердца при МС.
Пациенты с МС имели значимые отличия от здоровых лиц по всем метаболическим показателям и уровню ВЭФ.
Полученная взаимосвязь между уровнем НвА1с и индексом постхолодовой вазодилатации свидетельствует о прогрессировании эндотелиальной дисфункции при ухудшении углеводного обмена. Показатели холодовой пробы при МС расцениваются нами как нарушение вазо-диляторных механизмов при эндотелиальной дисфункции, также нами получена взяимосвязь между биохимическим маркером эндотелиальной дисфункции и инструментальным ее подтверждением.
Работа поддержана ГРАНТом РНФ 14-15-00809.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bagry H.S., Raghavendram S., Carli F. Metabolic syndrome and insulin resistance. An-esthesiology. 2008. T. 108 (3). Р. 506-523.
2. Bao W., Srinivasan S.R., Berenson G.S. Persistent elevation of plasma insulin levels is associated with increased cardiovascular risk in children and young adults: The Bogalusa Heart Study. Circulation. 1996. T. 93 (1). Р. 54-59.
3. Vasjuk J.A., Sadulaeva I.A., Juwuk E.N. et al. Metabolic syndrome: new aspects of an old problem. Arter hypert. 2007. T. 13 (2). Р. 34-36.
4. Irving R.J., Noon J.P., Watt G.C. Activation of the endothelin system in insulin resistance. Q J Med. 2001. T. 94. Р. 312-326.
5. Кратнов А.Е., Климачева О.В., Третьяков С.В. Влияние факторов метаболического синдрома на изменение вариабельности ритма сердца. 2011. T. 3. С. 102-105.
Kratnov A.E., Klimacheva O.V., Tret'akov S.V. Vliyanie factorov metabolicheskogo sindroma na izmenenie variabel'nosty ritma serdza. 2011. T. 3. S. 102-105.
6. Podtaev S., Morozov M., Frick P. Wavelet-based Correlations of Skin Temperature and Blood Flow Oscillations. Cardiovasc. 2008. T. 8. Р. 185-189.
7. Smirnova E., Podtaev S., Mizeva I., Loran E. Assessment of endothelial dysfunction in patients with impaired glucose tolerance during a cold pressor test. Diabetes and Vascular Disease Research. Aug. 2013. Р. 1-9.
8. Колесникова М.Б., Червинских Т.А. Эффективность применения Кудесана у подростков с метаболическим синдромом. Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 5 C. 102-106.
Kolesnicova M.B. Chervinskich T.A Effektivnoct' primeneniya Kudesana u podrostkov s metabolicheskim sindromom. Vopros sovremennoy pediatrii. 2011. T. 10. № 5. S. 102-106.
9. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. Иваново. 2000.
Michaylov V.M. Variabel'nost'ritma serdza. Opitprakticheskpgp primenenija metoda. Ivanovo. 2000.
