CC BY
164
Рекомендации по ведению больных
Важность приверженности к двойной антитромбоцитарной терапии с тикагрелором после острого коронарного синдрома
А.Д. Эрлих
Отделение кардиореанимации ГБУЗ "Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана" Департамента здравоохранения города Москвы
В статье обсуждаются проблемы лечения острого коронарного синдрома (ОКС) с использованием двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ). Показана необходимость адекватного и мощного подавления активности тромбоцитов с помощью ДАТ в течение довольно долгого времени после начала заболевания. Эта необходимость обусловлена высокой частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после ОКС, особенно в ближайшие 12 мес. Приводятся сведения о том, что ДАТ в виде сочетания ацетилсалициловой кислоты (АСК) и тикагрелора ассоциировалась с меньшим числом ишемических осложнений в сравнении с сочетанием АСК и клопидогрела через 1 год после ОКС. Рассмотрены данные различных исследований и регистров, касающиеся связи преждевременного прекращения ДАТ с неблагоприятным течением заболевания, возможные причины низкой приверженности к лечению, вопросы безопасности ДАТ в виде сочетания АСК и тикагрелора.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, двойная антитромбоцитарная терапия, тика-грелор, приверженность к терапии.
За последние 15 лет лечение острого коронарного синдрома (ОКС) с использованием одновременно как минимум двух препаратов, подавляющих агрегацию тромбоцитов, стало рутинной практикой. Осуществление такого подхода, известного как двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ), согласно современным клиническим руководствам, должно быть начато в самое ближайшее время после первого контакта врача с пациентом [1]. Есть множество доказательств того, что одновременное использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) с одним из блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов связано с улучшением как кратко -срочного, так и отдаленного прогноза у пациентов с ОКС [2—4]. Наиболее предпо-
Контактная информация: Эрлих Алексей Дмитриевич, [email protected]
чтительным дополнением к АСК в качестве компонента ДАТ в настоящее время являются прасугрел (не зарегистрирован в России) и тикагрелор, продемонстрировавшие преимущество перед клопидогрелом в рандомизированных клинических исследованиях [5, 6].
С учетом механизма развития ОКС необходимость адекватного и мощного подавления активности тромбоцитов с помощью ДАТ остается актуальной довольно долгое время после начала заболевания. Эта необходимость обусловлена высокой частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после ОКС, особенно в ближайшие 12 мес. Так, в шведском регистре HELICON (почти 100 тыс. пациентов, выписанных после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ)) частота случаев сердечно-сосудистой смер-
Двойная антитромбоцитарная терапия
ти, ИМ или инсульта в ближайший год составила 18,3% [7].
Среди пациентов, включенных в российский регистр ОКС РЕКОРД-3, у которых отслеживались события, развившиеся через 12 мес после выписки из стационара (n = 966), частота случаев смерти от любой причины, ИМ или инсульта составила 12,8% (данные пока не опубликованы). При этом, по данным регистра РЕКОРД-3, частота нового ИМ, развившегося за 12 мес, составила 5,1%. В японском регистре OASICS, в который было включено 7870 пациентов, перенесших острый ИМ с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ), частота повторного ИМ, развившегося в течение 1 года, была меньше, чем в российском регистре, — 2,7% [8].
Причины развития новых ишемических осложнений после перенесенного ОКС изучали в проспективном исследовании PROSPECT, включавшем пациентов, которым было выполнено ЧКВ (n = 697). За 3 года наблюдения у 20,4% пациентов произошли неблагоприятные ишемиче-ские события (сердечно-сосудистая смерть, случаи остановки сердца, новый ИМ, госпитализация из-за нестабильной стенокардии). При этом наиболее часто неблагоприятные события происходили в 1-й год после ОКС. Данные исследования также свидетельствуют о том, что в 12,9% случаев развитие новых осложнений было связано со стенозами, ответственными за первоначальное обострение ишемической болезни сердца, а в 11,6% случаев ухудшение ассоциировалось с поражением других отделов коронарного русла. Важно отметить, что независимыми предикторами повторных событий в коронарных артериях, не связанных с первым ишемическим событием, по данным исследования PROSPECT, стали большая поверхность атеросклеротической бляшки, малая толщина ее покрышки, а также маленькая площадь просвета коронарной артерии [9].
Представленные данные служат прямым подтверждением того, насколько
важны для пациентов, перенесших ОКС, все усилия, направленные на предотвращение тромбообразования в коронарных артериях, в течение длительного времени. Мощное и всестороннее подавление агрегации тромбоцитов с использованием двух антиагрегантов является важным инструментом, позволяющим достичь этой цели и уменьшить риск развития неблагоприятных событий в отдаленном периоде после ОКС.
Подавление агрегантной активности тромбоцитов с использованием тикагре-лора оказалось более мощным в сравнении с клопидогрелом. Этот эффект был продемонстрирован лабораторно в небольшом рандомизированном исследовании ONSET/OFFSET [10]. Результаты крупного исследования PLATO свидетельствуют о том, что ДАТ в виде сочетания АСК и ти-кагрелора была связана с меньшим числом ишемических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) в сравнении с ДАТ в виде сочетания АСК и клопидогрела через 1 год после ОКС [6].
Совершенно ясно, что даже самый мощный препарат не будет работать, если его не принимать. Именно поэтому, когда особенности действия и сравнительные характеристики антитромбоцитарных препаратов так хорошо известны, важно говорить о приверженности к их приему. Проблема состоит в том, как помочь пациентам продолжать прием ДАТ после ОКС так долго, как того требуют особенности течения заболевания.
Связь преждевременного прекращения ДАТ с неблагоприятным течением заболевания продемонстрирована во многих исследованиях. Так, в работе R. Rossini et al. у 1358 последовательно госпитализированных пациентов, которым был установлен стент с лекарственным покрытием, прекращение ДАТ в срок <12 мес ассоциировалось с большей частотой всех случаев смерти и случав сердечно-сосудистой смерти в сравнении с теми пациентами, которые принимали ДАТ 12 мес: 13,4 против 4,7% (р < 0,001) и 5,0 против 1,2% (р = 0,007)
Рекомендации по ведению больных
соответственно [11]. В этой работе причинами преждевременного прекращения ДАТ являлись выполнение хирургической операции (34,5% случаев), кровотечение (21,0%), решение врача (17,6%), стоматологическое вмешательство (7,6%), экономические причины (5,9%), прием антикоагулянтов (5,0%).
Важность приверженности к продолжительной ДАТ была продемонстрирована в регистре PARIS, включавшем 5018 пациентов после успешного ЧКВ (планового и после ОКС) в 15 центрах США и Европы [12]. Авторами было выделено три вида прекращения ДАТ: 1) плановое, по решению врача; 2) прерывание на срок не более 14 дней, например для выполнения хирургической операции; 3) полное прекращение ДАТ из-за низкой приверженности, кровотечения или по другой причине. За 2 года наблюдения 40,8% пациентов планово прекратили ДАТ, 14,4% прерывали ДАТ на короткое время, а 10,5% полностью прекратили ДАТ. По результатам регистра PARIS, преждевременное прекращение ДАТ ассоциировалось с достоверно большим риском развития неблагоприятных событий (сердечно-сосудистая смерть, тромбоз стента, новый ИМ, срочная реваскуляризация) (относительный риск (ОР) 1,50; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14-1,97; р = 0,004). Это было связано в первую очередь с прекращением ДАТ в первые 7 дней после ЧКВ (ОР 7,04; 95% ДИ 3,31-14,95; р < 0,001). Однако прерывание ДАТ на короткий срок не повышало риск объединенных неблагоприятных событий (ОР 1,41; 95% ДИ 0,94-2,12; р = 0,10). Преждевременное прекращение ДАТ также было связано с достоверно более высоким риском развития нового ИМ (ОР 2,95; 95% ДИ 1,99-4,38; р < 0,001). Интересно отметить, что в регистре PARIS лишь примерно в 1/3 случаев в раннем прекращении ДАТ было "виновато" кровотечение, а почти в 2/3 случаев - низкая приверженность пациентов к лечению.
Говоря о других причинах возможного раннего прекращения ДАТ, которые не упоминались выше, следует отметить более частые случаи одышки, связанной с приемом препарата, при использовании тикагрелора в сравнении с клопидогрелом. В исследовании PLATO по этой причине тикагрелор отменялся достоверно чаще, чем клопидогрел, хотя частота случаев отмены тикагрелора из-за одышки составила менее 1% [6].
С учетом большей эффективности ти-кагрелора по сравнению с клопидогрелом необходимость продолжения его приема длительное время после ОКС является особенно актуальной. Однако данные наблюдательных исследований свидетельствуют о меньшей приверженности к тикагрело-ру. Например, в небольшом исследовании, проведенном в Нидерландах, у 14% пациентов, которым после ОКС был назначен ти-кагрелор, в течение 1-го месяца он был отменен или заменен на другой препарат [13].
В рандомизированном исследовании PRAGUE-18, в котором сравнивали тика-грелор и прасугрел у пациентов с острым ИМ, было выявлено, что только 64% пациентов, которым был назначен тикагрелор, продолжали его принимать к 30-му дню наблюдения (в группе прасугрела таких пациентов было 74%). Кстати, значимых различий по эффективности между этими препаратами обнаружено не было [14].
По данным российского регистра ОКС РЕКОРД-3, частота приема тикагрелора у пациентов, которым он назначался при выписке из стационара, через 6 мес после ОКС составила 38%, а через 12 мес — 28%. Для клопидогрела эти показатели составили 59 и 48% соответственно (данные пока не опубликованы).
Следует помнить о том, что прекращение приема именно тикагрелора является наиболее опасным для пациента. Данные упомянутого выше исследования ONSET/OFFSET свидетельствуют о том, что после отмены тикагрелора скорость восстановления агрегации тромбоцитов
Двойная антитромбоцитарная терапия
значительно выше, чем после отмены кло-пидогрела, и этот показатель достигает уровня, близкого к исходному, уже через 48 ч после отмены препарата [15].
Возвращаясь к результатам российского регистра ОКС РЕКОРД-3, можно отметить, что даже в таком относительно небольшом наблюдательном исследовании была выявлена некоторая положительная роль хорошей приверженности к приему тикагрелора. Так, у тех пациентов, которым при выписке был назначен тикагрелор и которые принимали его через 6 мес после ОКС, частота неблагоприятных событий (смерть, ИМ, инсульт) составила 4,7%, а у тех, кто к 6-му месяцу тикагрелор не принимал, - 8,3% (ОР 1,8; 95% ДИ 0,3-9,3; р = 0,19). У пациентов, которым был назначен при выписке клопидогрел, частота неблагоприятных событий через 12 мес у тех, кто продолжал его прием через 6 мес, составляла 7,4%, а у тех, кто прекратил прием препарата, - 7,5% (ОР 1,0; 95% ДИ 0,5-1,9%; р = 0,98). И хотя статистически значимых различий в проведенном анализе не было выявлено, наблюдалась тенденция к меньшей частоте серьезных неблагоприятных событий у пациентов, более приверженных к приему тикагрелора (данные пока не опубликованы).
Причины прекращения длительного использования тикагрелора были продемонстрированы при дополнительном анализе данных клинического исследования PEGASUS-TIMI 54, в котором тикагрелор в дополнение к АСК назначался пациентам, перенесшим ИМ не менее 1 года назад, и сравнивался с сочетанием АСК и плацебо. В этом анализе, проведенном М.Р. Вопаса е! а1., было выявлено, что, несмотря на несомненное положительное влияние на частоту развития ишемических осложнений, в том числе снижение частоты развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта, тикагрелор отменялся за 33 мес лечения достоверно чаще, чем плацебо: частота отмены препарата составила 32% у пациентов, получавших 180 мг/сут
тикагрелора, 29% — у пациентов, получавших 120 мг/сут тикагрелора, и 21% — у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). Наиболее частыми причинами отмены препарата были кровотечения (7,8; 6,2 и 1,5% для тикагрелора в дозах 180 и 120 мг/сут и плацебо соответственно) и одышка (6,5; 4,6 и 0,8% соответственно). Авторы отмечают, что в 86% случаев отмены тикагрелора кровотечения и одышка не были серьезными [16]. Проще говоря, в подавляющем большинстве случаев показания к отмене тика-грелора оказываются неоправданно избыточными.
Тикагрелор и кровотечения. Результаты исследования PLATO, в котором использование тикагрелора в сравнении с клопи-догрелом ассоциировалось с достоверно меньшим числом ишемических осложнений, свидетельствуют о том, что частота больших кровотечений была сопоставимой в группах тикагрелора и клопидогре-ла. В группе пациентов, получавших тикагрелор, частота больших кровотечений, не связанных с аортокоронарным шунтированием, была более высокой (при отсутствии различий по частоте фатальных кровотечений). Именно эти данные иногда заставляют врачей считать, что прием клопидогрела в рамках ДАТ может быть безопаснее приема тикагрелора.
В качестве примера можно привести клинический случай, когда у пациента 56 лет, которому по поводу острого ИМ без подъема сегмента ST было проведено коронарное стентирование, как следует из его выписного эпикриза, "течение болезни осложнилось развитием ОРВИ с лихорадкой <...>, на фоне которой наблюдались носовые кровотечения и эпизоды кровохарканья, тикагрелор был заменен на клопидогрел". Через 3 дня у пациента развился тромбоз стента с рецидивом ИМ и повторным ЧКВ (данные общественно-медицинского проекта "Как лечили" (www.kak-lechili.ru)). Этот случай может служить примером совершенно необоснованной тактики, ведь если кровотечение,
Рекомендации по ведению больных
развившееся у пациента, было серьезным (в выписке об этом не сказано), то надо было приостановить использование ДАТ, а если несерьезным, то оснований для замены тикагрелора на клопидогрел не было.
Одно из клинических наблюдений, проведенных в нашей больнице, свидетельствует о том, что, прежде чем принимать решение об отмене ДАТ из-за кровотечения, врач должен убедиться, что оно клинически значимое, т.е. приводит к значительному снижению уровня гемоглобина (<70 г/л или более чем на 30 г/л, требует переливания 2 доз крови и более, выполнения хирургического вмешательства или является жизнеугрожающим). У пациента 84 лет с острым ИМ без подъема сегмента ST, с многососудистым поражением коронарного русла, который получал консервативную терапию, в том числе ДАТ в виде сочетания АСК и тикагрелора, на 3-и сутки лечения появилась умеренная макрогематурия (эритроциты в осадке мочи 80—100 в поле зрения) с небольшим снижением уровня гемоглобина (со 130 до 118 г/л). Нами была выбрана выжидательная тактика без отмены ДАТ, и через 2 дня макрогематурия прошла, а уровень гемоглобина перестал снижаться. Таким образом, у пациента был соблюден необходимый баланс эффективности и безопасности лечения.
В большом шведском регистре SWEDEHEART частота неблагоприятных событий (смерть, ИМ, инсульт) через 24 мес после острого ИМ у пациентов, принимавших тикагрелор, составила 11,7%, а у пациентов, принимавших клопидогрел, — 22,3% (ОР после коррекции 0,85; 95% ДИ 0,78—0,93), а частота кровотечений, потребовавших госпитализации, — 5,5 и 5,2% соответственно (ОР после коррекции 1,20; 95% ДИ 1,04-1,40) [17].
В российском регистре ОКС РЕКОРД-3 частота кровотечений (серьезных, по мнению пациентов), возникших через 6 мес после развития ОКС у пациентов, которые в стационаре получали тикагрелор или кло-
пидогрел, была одинаковой — 0,9% (данные пока не опубликованы).
И хотя у пациентов, получающих ДАТ, даже минимальные кровотечения являются причиной беспокойства и снижения качества жизни (как показано, например, в работе A.P. Amin et al.), важными задачами врача являются, во-первых, понимание значимости тех или иных кровотечений для принятия правильных клинических решений, а во-вторых, тщательное объяснение пациенту необходимости продолжения ДАТ так долго, как это может быть для него одновременно и эффективно, и безопасно [18].
Шкагрелор и одышка. Одышка, которая, как было отмечено выше, чаще развивается у пациентов в связи с использованием тикагрелора, обусловлена особенностями его метаболизма и связана с нарушением обратного захвата аденозина эритроцитами под воздействием препарата [19]. Существуют данные, указывающие на то, что именно с аденозиновым механизмом связаны также положительные качества тикагрелора [20]. В любом случае, анализ данных исследования PLATO по поводу возникновения одышки на фоне приема тикагрелора позволил выявить, что у подавляющего большинства пациентов это нежелательное явление было незначительным или умеренно выраженным, редко требовало отмены препарата и не уменьшало эффективность тикагрелора [21].
Не забывая о том, что одышка у пациента с ОКС может быть связана и с приемом ти-кагрелора, врач обязательно должен понимать, что в подавляющем большинстве случаев одышка бывает вызвана другими причинами. Это в первую очередь сердечная недостаточность, появившаяся как осложнение течения ОКС, или, например, хроническая обструктивная болезнь легких, также нередко имеющаяся у пациентов.
Так, недавно в нашу больницу была госпитализирована пациентка 63 лет с острым ИМ с подъемом сегмента ST и ЧКВ, у которой на фоне острой сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого
Двойная антитромбоцитарная терапия
Были ли выявлены случаи одышки до применения тикагрелора, а также были ли уточнены ее характеристики, частота и тяжесть?
I
Нет
Да
Одышка, сопровождаемая хрипами, ортопноэ, пароксизмальной ночной одышкой либо тяжестью или болью в грудной клетке, возникающая при физической нагрузке или ограничивающая ее, или существуют другие причины одышки, выявленные при физикальном осмотре
~~Г" Да
I
Нет
Искать другие причины
Нет
Возможно, связана с тикагрелором
Одышка прекратилась в течение 3 дней
Нет
Т
Может ли пациент переносить одышку при условии медицинского наблюдения?
Да
Да
Продолжать терапию
Нет
Перевод на прасугрел (клопидогрел, если прасугрел противопоказан) с использованием нагрузочной дозы в течение 24 ч после последнего использования тикагрелора
Одышка прекратилась в течение 1 нед
Да
Подтверждено, что одышка связана с тикагрелором
Алгоритм выявления связи одышки с приемом тикагрелора.
желудочка после второго приема тикагрелора развилась внезапная одышка, сопровождавшаяся паникой, без хрипов в легких, без снижения насыщения кислорода, длившаяся примерно 2—3 мин и купированная седативными препаратами. По своему характеру эта одышка отличалась от той, что беспокоила пациентку в связи с сердечной недостаточностью, и была расценена как возможно связанная с приемом тикагре-
лора. Подобные эпизоды меньшей интенсивности за следующие сутки возникали еще 2-3 раза, а затем пациентку больше не беспокоили. Прием ДАТ с тикагрелором продолжался у нее без перерыва. Правильность такого подхода к ведению пациентов с одышкой, возможно связанной с тикагре-лором, подтверждается алгоритмом, представленным на рисунке [22].
Рекомендации по ведению больных
В заключение следует отметить, что у пациентов с ОКС длительная ДАТ с ти-кагрелором является важным компонентом лечения с доказанным влиянием на уменьшение частоты тяжелых неблагоприятных событий. Длительность и непрерывность лечения во многом обусловливают его успех. Одной из важнейших задач врача, работающего как в стационаре, так и в амбулаторной сети, является стремление соблюдать требование по длительности
ДАТ у пациентов после ОКС, контролируя профиль безопасности лечения, поддерживая понимание пациентом необходимости продолжения лечения. Следует четко понимать нежелательность и потенциальную опасность необоснованного прекращения ДАТ, особенно это касается сочетания АСК и тикагрелора.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Importance of Adherence to Dual Antiplatelet Therapy Using Ticagrelor after Acute Coronary Syndrome A.D. Erlikh
The article deals with the treatment of acute coronary syndrome (ACS) using dual antiplatelet therapy (DAPT). The patients with ACS need adequate antiplatelet therapy for a long time to prevent adverse cardiovascular events, especially during 12 months after ACS. Acetylsalicylic acid (ASA) and ticagrelor were associated with cardiovascular events less often, than ASA and clopidogrel one year after ACS. The author discuss the results of different studies and registers concerning association of early DAPT cessation with unfavorable course of disease, causes of poor adherence to therapy, and safety of DAPT with ASA and ticagrelor. Key words: acute coronary syndrome, dual antiplatelet therapy, ticagrelor, adherence to therapy.
