CC BY
83
УДК 616-006.55+616-08
В. Е. КАРАСЕВ
Омский государственный медицинский университет
ВАКУУМНАЯ ЭКСТРАКЦИЯ ФИБРОАДЕНОМ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ И ГОРМОНАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВОЗМОЖНЫХ РЕЦИДИВОВ_
Обследовано и пролечено две группы женщин с фиброаденомами молочных желез. В основной группе (п=26) назначали монофазные комбинированные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг на протяжении 6 месяцев после оперативного лечения, а в группе сравнения (п=22) в послеоперационном периоде гормонотерапию не проводили. Длительность наблюдения за пациентками после операции составляла в среднем 2,5 года. В качестве двух контрольных точек были выбраны день обращения и 6-й месяц после проведенной операции по удалению фиброаденомы. Гормональная терапия способствовала нормализации уровня женских и мужских половых гормонов после удаления фиброаденомы молочной железы аспирационным методом и значительному снижению риска рецидива и развития новых фиброаденом молочной железы.
Ключевые слова: фиброаденомы молочных желез, вакуумная аспирация опухоли, оральные контрацептивы.
Доброкачественные новообразования молочных желез одни ученые считают облигатными предраковыми состояниями, другие утверждают обратное. Вместе с тем на фоне фиброаденом частота возникновения рака молочной железы в 4 — 5 раз выше, чем в популяции, а при локализованных формах фиброзно-кистозной болезни с явлениями пролиферации — выше в 35 — 40 раз [1, 2]. Широко использующаяся для удаления доброкачественного узлового образования секторальная резекция молочной железы с применением радиарного, параареолярного и периареолярного разрезов довольно часто осложняется развитием келлоидных рубцов, ведущих к деформации кожи молочной железы. Не поддается сомнению вклад дисгормональных процессов в организме женщины как в первичное возникновение новообразований молочных желез, так и их рециди-вирование [3, 4].
Цель исследования — оценка влияния терапии монофазными комбинированными оральными контрацептивами на гормональный фон женщин, оперированных по поводу фиброаденом молочных желез с помощью вакуумной аспирации.
Материал и методы исследования. Обследовано и пролечено 48 женщин с доброкачественными новообразованиями молочных желез (фиброаденомами) в многопрофильном центре современной медицины «Евромед» г. Омска в период с 2009 по 2013 год.
Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 35 лет с доброкачественными новообразованиями молочных желез (фиброаденома), подтвержденными цитологически и гистологически, максимальным размером опухоли не более 20 мм; отсутствие у обследуемых клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых заболеваний, обострения или декомпенсации хронических воспалительных заболеваний, а также добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: женщины в возрасте старше 35 и моложе 18 лет; женщины с некомпенсиро-
ваннои сопутствующей терапевтической, гинекологической и ( или) хирургической патологией со стороны почек, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и других органов и систем, патологией системы гемостаза; отказ от участия в исследовании, в том числе нарушение лечебно-охранительного режима в послеоперационном периоде; отсутствие визуализации объемного образования при ультразвуковом исследовании; наличие локальных скоплений микрокальцификатов, видимых при ультразвуковом и ( или) иных методах исследования.
Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по группам. В исследование вошли 48 женщин в возрасте 26,5±3,8 лет с доброкачественными образованиями молочных желез, операции которым были выполнены методом вакуумного удаления этих новообразований аппаратом En-cor (США) под ультразвуковым контролем. В послеоперационном периоде 22 женщинам гормонотерапию не проводили ( группа I, сравнения), а 26 женщинам (группа II, основная) назначали монофазные комбинированные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг на протяжении 6 месяцев, начиная с первого дня следующего после операции менструального цикла. Контрольная группа ( группа III) включала 22 практически здоровых женщины в возрасте от 18 до 35 лет без какой-либо патологии молочных желез и декомпенсированного течения имеющегося хронического заболевания.
Клиническое обследование осуществляли до операции и через 1, 3, 7 и 10 суток после операции. Оно включало сбор жалоб, общий осмотр и пальпацию молочных желез. При обследовании состояния послеоперационной раны обращали внимание на сопоставление ее краев; проявления воспалительного процесса ( гиперемия, отек кожи) вокруг раны; выделение раневого отделяемого. При оценке состояния ткани молочной железы обращали внимание на наличие отечности и болезненности ткани молочной
железы в зоне операции и деформации молочной железы, косметический эффект, который оценивался не ранее чем через 6 месяцев после операции.
Ультразвуковое исследование до операции и с интервалом в полгода в послеоперационном периоде выполняли всем женщинам на аппаратах Voluson E8 (General Electric Medical Systems, США), PROFO-CUSBK (Швеция), HITACHI ASCENDENS (Япония) линейными датчиками частотой 5—12 Мгц. Ультразвуковое исследование молочных желез в раннем послеоперационном периоде проводили только тем пациенткам, у которых после перенесенной операции наблюдались признаки гематомы. Оценивали наличие ограниченного скопления жидкости в зоне операции, его размеры и динамику. Если гематома была достаточно выраженной, проводили аспирацию геморрагического содержимого.
Всем женщинам до операции выполняли тонкоигольную пункцию опухолевого образования молочной железы с последующим цитологическим исследованием аспирированного материала. Гистологическое исследование удаленного во время операции биоматериала провели также у всех пациенток. Биоп-тат фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина, а затем подвергали стандартной гистологической обработке с заливкой в парафин. Депарафини-рованные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологическое исследование операционного материала проводили на базе Академического центра патологической анатомии Омской государственной медицинской академии с использованием микроскопа OLYMPUS CX41 (Япония).
Длительность наблюдения за пациентками после операции составляла в среднем 2,5 года. В качестве двух контрольных точек были выбраны день обращения и 6-й месяц после проведенной операции по удалению фиброаденомы. Для диагностики, оценки эффективности лечения и динамического наблюдения пациенток с доброкачественными новообразованиями молочных желез использовались клинические, лабораторные, молекулярно-генетические и инструментальные методы исследования. Все исследования проводились согласно разработанному плану обследования в одни и те же временные интервалы: перед оперативным вмешательством и в различные сроки послеоперационного периода (через 6 месяцев после операции — контроль лабораторных и инструментальных данных; каждые полгода — контроль физикальных и ультразвуковых показателей).
С целью исключения влияния генетических факторов на возникновение, развитие и исход новообразований молочных желез с помощью полимераз-ной цепной реакции определяли наличие генов BRCA 1 и BRCA 2 (breastcancer). Роль данных генов заключается в том, что они регулируют физиологическую регенерацию клеток молочных желез и предупреждают возможный раковый рост [5]. Но при наличии в генах аномалий они способствуют повышению риска рака молочной железы. Согласно полученным результатам ни у одной женщины, принимавшей участие в исследовании, подобных генов выявлено не было.
Содержание в сыворотке крови гипофизарных гормонов (пролактин, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны), половых гормонов и продуктов их метаболических превращений (прогестерон, эстрадиол, 17-гидроксипрогестерон, общий тестостерон, андростендион) определяли с помощью
стандартных наборов реактивов иммунохимическим методом (анализатор Cobase 601, Roche Diagnostics, Франция) на 5—12-й день менструального цикла, учитывая циркадные ритмы гормональной секреции.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова —Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (s). Для определения формы распределения показателей использовали метод построения гистограмм и частотного анализа. Данные, не подчинявшиеся закону нормального (гауссовского), представляли в виде медианы (Ме) и интерквартиль-ного размаха (25 и 75 перцентили). При сравнении количественных признаков двух совокупностей несвязанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. Критерий Манна —Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовали при сравнении двух связанных выборок. При сравнении качественных признаков применяли %2. Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05, так как при этом вероятность различия составляла более 95 %.
Результаты и их обсуждение. Как следует из табл. 1, пациентки всех групп были сопоставимы по возрасту, росту и массе тела, находились в возрасте от 18 до 35 лет, то есть в наиболее трудоспособном, социально востребованном и активном возрасте.
У всех пациенток гистологически был подтвержден диагноз фиброаденомы (табл. 2).
Исходно высокий уровень мужских половых гормонов крови в динамике наблюдения после проведения оперативного вмешательства в обеих группах незначительно снижался (табл. 3). Исключение составлял уровень общего тестостерона в группе I: после удаления фиброаденомы его содержание возросло на 14,2 %. Во группе II данный показатель хоть и снизился после операции всего на 2,3 %, но все равно остался выше контрольного уровня на 15,3 %. Более вероятной причиной расхождения по содержанию общего тестостерона, особенно роста его продукции в группе II, являлось использование в качестве гормональной терапии комбинированных оральных контрацептивов.
Содержание свободного тестостерона и андро-стендиона, изначально повышенное у всех пациенток практически в 3 раза, после операции снижалось в группе I на 28,4 — 28,7 %, оставаясь при этом в 1,2 раза выше показателей группы III. В группе II уровень снижения свободного тестостерона и андростен-диона составили соответственно 14,3 и 7,38 %, оставаясь в конце исследования выше контрольных значений в 2,3 — 2,5 раза. При этом у женщин, получавших гормональную терапию после операции, уровень свободного тестостерона и андростендиона был выше по сравнению с показателями женщин, не получавших гормональную терапию. Единственным показателем обмена мужских половых гормонов, уровень которого в ходе наблюдения снизился по отношению к показателям группы I, был общий тестостерон в группе II.
Более выраженные изменения касались гормонов, непосредственно или опосредованно воздействующих на молочную железу: пролактина, фолликуло-стимулирующего, лютеинизируюшего гормона и эстрадиола [3]. У всех пациенток исходный уровень
Характеристики исследуемых групп (M±o)
Таблица 1
" "—---- Группа Характеристики —^^^^^ I (п = 22) II (п= 26) III (п= 22)
Рост, см 168,2±6,2 170,2±6,3 170,5±7,4
Масса тела, кг 83,1 ± 11,0 81,7±11,0 85,3±10,9
Возраст, лет 26,1 ±1,3 26,9±1,1 25,3±3,6
Примечание. Статистически значимых различий между группами не выявлено. Таблица 2 Результаты цитологического исследования аспиратов молочных желез, абс. (%)
Вид структурных нарушений Группа
I (п = 22) II (п = 26)
Гиперплазия эпителия молочных желез 17 (65,4 %) 14 (63,6 %)
Дисплазия II степени 5 (19,2 %) 4 (18,2 %)
Дисплазия III степени 4 (15,4 %) 4 (18,2 %)
Бесструктурные массы 0 (0 %) 0 (0 %)
Примечание. Достоверных отличий между группами не выявлено.
Таблица 3
Уровень мужских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции, Ме (ЬО; НО)
^^^^^ Группа Показатель ^^^^^^ До операции После операции Группа III (п = 22)
Группа I (п = 22) Группа II (п = 26) Группа I (п = 22) Группа II (п = 26)
Свободный тестостерон, пмоль/л 9,37*" (6,42; 11,48) 8,27" (6,28; 9,40) 6,71" (6,34; 7,56) 7,09" (6,21; 7,82) 3,05 (2,13; 4,11)
Андростендион, нмоль/л 9,76" (6,53; 10,55) 8,32" (5,61; 9,71) 6,96" (5,94; 9,29) 7,84" (7,09; 8,23) 3,13 (2,73; 4,0)
Тестостерон общий, нмоль/л 1,20 (0,89; 1,36) 1,31 (1,0; 1,39) 1,37" (1,24; 1,59) 1,28" (1,22; 1,55) 1,11 (0,65; 1,23)
Примечание, здесь и в таблице 4.
* — р < 0,05 между показателями до и после операции; " — р < 0,05 по отношению к контролю.
Таблица 4
Уровень женских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции, Ме (ЬО; НО)
Группа Показатель До операции После операции Группа III (п = 22)
Группа I (п = 22) Группа II (п = 26) Группа I (п = 22) Группа II (п = 26)
17-ОН прогестерон, нмоль/л 2,58 (2,29; 3,01) 2,61 (2,15; 2,97) 2,09 (1,77; 2,72) 1,78 (1,44; 2,65) 2,13 (1,22; 2,46)
Прогестерон, нмоль/л 2,64 (2,27; 3,07) 2,65* (2,24; 3,23) 3,07 (2,31; 3,18) 3,79 (3,56; 4,16) 3,07 (2,30; 4,10)
Пролактин, МЕ/л 424*" (411; 469) 406*" (339; 471) 258" (222; 283) 230" (191; 292) 132 (113; 141)
Фолликулостимули-рующий гормон, МЕ/л 7,75" (6,89; 9,72) 8,36" (6,94; 10,74) 7,16 (5,77; 8,34) 7,17" (6,83; 9,07) 5,52 (4,22; 6,03)
Лютеинизирующий гормон, МЕ/л 8,67*" (6,36; 9,38) 8,62*" (6,52; 9,42) 4,71" (3,18; 7,76) 5,37" (4,44; 8,99) 3,10 (2,60; 3,33)
Эстрадиол, пмоль/л 531*" (255; 639) 496*" (385; 595) 230" (189; 360) 195" (136; 259) 115 (113; 125)
пролактина был более чем в 3 раза выше контрольных значений и после проведения операции снижался практически в 2 раза (табл. 4). Однако, несмотря на столь выраженное уменьшение, уровень гормона после операции превышал контрольные значения в среднем на 84,4 %, что могло служить дополнительным риском развития/рецидива фиброаденомы молочной железы [3, 4]. При этом содержание
пролактина в группе II на момент окончания исследования было на 10,9 % ниже, чем в группе I на тот же период.
Общая динамика гормональных изменений в основном сводилась к снижению в разной степени уровня исследуемых гормонов после проведения оперативного вмешательства. Так, изначально повышенный на 21,8 % уровень 17-ОН прогестерона на
Таблица 5
Корреляционные связи изменения содержания половых гормонов у исследуемых женщин
Гормоны Свободный Андростендион Тестостерон Группа
тестостерон общий
17-ОН прогестерон г= 0,33* г= 0,53* г=-0,12 I (п = 22)
г= 0,23* г= 0,44* г= 0,22* II (п = 26)
Прогестерон г= 0,60" г= 0,23* г=—0,16* I (п = 22)
г= 0,43* г= 0,11 г= 0,31* II (п = 26)
Пролактин г= 0,66" г=0,12* г=— 0,24* I (п = 22)
г= 0,42* г= 0,53* г= 0,21* II (п = 26)
ФСГ г= 0,14 г=0,21* г=— 0,31" I (п = 22)
г= 0,23* г= 0,33* г= 0,23 II (п = 26)
Лютоинизирующий г= 0,31* г= 0,26* г= — 0,11 I (п = 22)
гормон г= 0,41* г=0,17* г=0,16* II (п = 26)
Эстрадиол г=0,51" г= 0,23* г=— 0,09* I (п = 22)
г= 0,36* г=0,21 г= 0,61* II (п = 26)
Примечание. * — р < 0,05; — р < 0,01.
второй контрольной точке был меньше контрольных показателей соответственно в группах I и II. Более выраженное снижение (на 14,8 % относительно группы I), наблюдаемое в группе II, вероятнее всего, было обусловлено гормональной терапией. Использование оральных контрацептивов индуцировало снижение предшественника андростендиона (впоследствии тестостерона и эстрадиола) на 16,4 % по отношению даже к контрольным показателям.
Ингибируя секрецию фолликулостимулирую-щего гормона, пролактин в конечном итоге являлся одним из факторов снижения концентрации в крови эстрадиола. Активность последнего после проведения оперативного вмешательства снижалась более чем в 2 раза в обеих группах. Более того, прием гормональных препаратов усиливал эти изменения, о чем свидетельствуют минимальные значения содержания эстрадиола в крови женщин группы II.
В противовес 17-ОН прогестерону содержание самого прогестерона имело противоположную динамику в группе I: исходно пониженный уровень (на 14 % по отношению к контролю) после операции повышался на 16,3 %. В группе II в ходе наблюдения было отмечено статистически достоверное увеличение уровня прогестерона на 43,0 %, данный показатель превышал даже контрольные значения и значения группы I на 23,5 %.
Об исходном гормональном дисбалансе у женщин основной группы свидетельствовало одновременное увеличение содержания пролактина, 17-ОН прогестерона, эстрадиола, фолликулостимулирую-щего и лютеинизирующего гормонов на фоне низкого содержания прогестерона. Содержание фолли-кулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов первоначально превосходило контрольные значения в среднем на 40,4 — 51,5 % и в 2,8 раза соответственно. Через полгода после удаления фиброаденом содержание фолликулостимулирующего и люте-инизирующего гормонов в группе I снизилось на 7,6 и 45,7 % соответственно, в группе II данное снижение составило 14,2 и 37,7 %. На момент второй исследовательской точки содержание фолликулостимулирующего и лютоинизирующего гормонов в крови женщин группы II было на 0,1 и 14 % соответственно выше аналогичных показателей группы I и на 29,9 и 73,2 % выше контрольной группы.
Известен факт значительной роли в функционировании молочной железы соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона [3, 4]. Изначальный
уровень данного соотношения в группах I и II превышал контрольные значения в 5,3 и в 4,9 раза соответственно. Через полгода после операции соотношение гормонов в группе I было уже в 2,7 раза меньше, что все же значительно превышало значения контроля (в 2 раза). Прием комбинированных оральных контрацептивов позволил в группе II снизить соотношение эстрадиола и прогестерона практически в 4 раза, что позволило достичь уровня, превышающего контроль всего лишь на 37,5 %.
В ходе статистического анализа полученных результатов параметров фона женских половых гормонов у исследуемых женщин выявлен различный характер корреляционных связей между динамикой изменения содержания гормонов. Так, зависимость изменений содержания прогестерона в крови относительно остальных половых гормонов характеризовалась как средняя или сильная, но всегда обратная корреляция (р <0,05). При этом, за исключением пары сравнения прогестерон — эстрадиол, в группе II коэффициент корреляции был на 5,5 — 39,3 % выше, чем в группе I.
В ходе анализа корреляционных связей между изменениями содержания половых гормонов (табл. 5) были выявлены положительные корреляционные связи во всех парах сравнения, за исключением тех пар, в которых учитывалось содержание общего тестостерона в группе I. Это было связано с тем, что в данной группе в динамике отмечалось увеличение общего тестостерона, в то время как содержание всех остальных гормонов в процессе наблюдения снижалось.
Отдельно необходимо отметить наличие средних прямых корреляционных связей в группе I между следующими показателями: 17-ОН прогестерон — андростендион, свободный тестостерон — прогестерон, свободный тестостерон — пролактин, свободный тестостерон — эстрадиол. В группе II прямая средняя корреляционная связь была выявлена только в двух парах сравнения: общий тестостерон — эстра-диол и пролактин — андростендион. Примечателен тот факт, что по значимым уровням корреляционных связей (средней силы) сравниваемых пар обе группы не пересекались между собой.
Заключение. В ходе проведенного исследования была выявлена существенная нормализация фона женских и мужских половых гормонов после удаления фиброаденомы молочной железы аспирацион-ным методом. При этом максимальные изменения
были отмечены у женщин, которым после удаления фиброаденомы была назначена гормональная терапия. У этих женщин, помимо нормализации общего гормонального фона, наблюдались признаки, свидетельствующие о значительном снижении риска рецидива и развития новых фиброаденом молочной железы.
Библиографический список
4. Комплексное обследование женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы на фоне гиперпролактине-мии / О. С. Тонких [и др.] // Бюллетень СО РАМН. — 2013. — Т. 33, № 5. - С. 42-44.
5. Определение терминальных мутаций в генах БИСЛ1, БИСЛ2 и СНЕК2 с использованием биочипов у больных раком молочной железы / Т. В. Наседкина [и др.] // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 243-250.
1. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы / В. Ф. Семиглазов [и др.]. - СПб., 2006. - 211 с.
2. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer / A. Wolff [et al.] // J.Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 118-145.
3. Подзолкова, Н. М. Онкопротективные эффекты гормональных контрацептивов / Н. М. Подзолкова, В. В. Коренная // Гинекология. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 28-33.
КАРАСЕВ Владимир Евгеньевич, аспирант кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии.
Адрес для переписки: 644043, Омск, ул. Ленина, 12.
Статья поступила в редакцию 10.06.2015 г. © В. Е. Карасев
УДК 616.831-006-083.2-053.2-092.19
С. В. КАЧУР А. О. СОЛОВЬЕВ
Омский государственный медицинский университет
Клинический онкологический диспансер, г. Омск
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СТРЕССОВОГО ОТВЕТА В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ АНЕСТЕЗИИ
В работе оценивается выраженность стрессового гормонального ответа в раннем послеоперационном периоде после выполнении травматичных торакальных операций в условиях различных вариантов общей анестезии путем определения уровня инсулина, кортизола, катехоламинов и глюкозы в сыворотке крови. Выявлено, что в раннем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных в условиях мультимодальной анестезии, уровень катехоламинов и глюкозы значительно ниже, чем у пациентов, оперированных в условиях общей анестезии без нейроаксиальной блокады.
Ключевые слова: мультимодальная анестезия, адреналин, норадреналин, дофамин, инсулин, кортизол.
Хирургическое вмешательство вызывает значительные изменения гомеостаза [1], в том числе нейро-эндокринные нарушения [2]. В ответ на хирургическую травму происходит активация адренергиче-ских структур, что повышает уровень циркулирующих в крови катехоламинов, таких как адреналин, норадреналин и дофамин. Вместе с тем в сыворотке крови возрастает уровень кортизола. Одно из проявлений хирургического стресса — изменение метаболизма глюкозы, выражающееся в гипергликемии. Цель интраоперационной анестезиологической за-
щиты, а также послеоперационной аналгезии заключается в уменьшении стресс-реакции оперируемого пациента [3, 4]. На наш взгляд, наиболее мощным стресс-лимитирующим действием обладают методы анестезии и аналгезии, включающие в себя нейро-аксиальные блокады [5, 6], однако это требует углубленных клинико-функциональных исследований.
Цель настоящего исследования — сравнительная оценка выраженности стрессового гормонального ответа в раннем послеоперационном периоде у пациентов, оперированных по поводу новообразований
