CC BY
529
Фельдблюм И.В.
Пермская государственная медицинская академия имени Е.А. Вагнера,
г. Пермь
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
Вакцинопрофилактика является одним из основных массовых, эффективных и экономически оправданных средств профилактики инфекционных заболеваний. Последние успехи в области иммунологии и вакцинологии дали новое
представление о механизмах вакцинопосредованного иммунитета, а достижения в снижении заболеваемости инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики, поставили новые задачи по управлению таким массовым мероприятием, как вакцинопрофилактика. В данной статье обсуждаются эти успехи и появившиеся новые проблемы популяционной вакцинопрофилактики. В частности, освещается необходимость изучения причин низкого иммунного ответа на вакцинацию у лиц с ожирением, недостатком питания, пожилых, находящихся в условиях высокой антропогенной нагрузки и др. Автор приводит результаты собственных когортных эпидемиологических ретроспективных исследований, выявивших, что заболеваемость туберкулезом среди лиц, получивших ревакцинацию, в 2,4 раза ниже, чем подростков, не получивших ревакцинирующих прививок. Полученные результаты позволяют, в целях увеличения объемов профилактических прививок, рекомендовать в качестве инструмента для отбора детей на ревакцинирующие прививки от туберкулеза более объективный Диаскинтест. Указывается, что при спорадическом уровне заболеваемости дифтерией объективным критерием оценки вакцинопрофилактики должен стать серологический мониторинг. Обсуждается целесообразность и условия внедрения принципа индивидуализации вакцинопро-филактики.
Ключевые слова: вакцинопрофилактика; иммунологические механизмы защиты; контроль эффективности.
Feldblum I.V.
Perm State Medical Academy named after E.A. Vagner, Perm
VACCINE PREVENTION - THEORY AND PRACTICE
Vaccine prevention is one of the main mass, effective and economically justified measures of prevention of infectious diseases. Recent advances in immunology and vaccinology presented a new understanding about the mechanisms of vaccine-mediated immunity. Results achieved in decline of incidence of infectious diseases induced by specific prophylactic measures indicated new tasks in mass vaccine prevention management. This article discusses recent progress and new problems of vaccine prevention. We highlight the necessity of investigation of weak immune response to vaccination in subjects with obesity, insufficient nutrition, elderly, and individuals exposed to high anthropogenic load. Authors show the results of their epidemiological retrospective investigations which revealed that incidence of tuberculosis among revaccinated subjects is 2,4-fold lower compared to non-revaccinated adolescents. Our results recommend the Diaskintest as an instrument for the selection of children for revaccination with the aim to increase the amount of preventive measures. Serological monitoring should be the main criterion for the assessment of vaccine prevention under the sporadic level of diphtheria incidence. We discuss the expedience and the conditions of the implement of prevention individualization principles.
Key words: vaccine prevention; immunological mechanisms of protection; efficiency control.
Открытие Э. Дженером вакцинопрофилактики было поворотным моментом в борьбе между микробами и человеком, и рассматривается в числе величайших триумфов современной медицины. Это особенно значимо сегодня, когда надежды на антибиотики разбились о полиантибиотикорезис-тентность, сформировавшуюся у большинства микроорганизмов и обусловившую развитие тяжелых клинических форм инфекции и высокую летальность.
Вакцины исторически представляли собой наиболее экономически выгодное и сберегающее здоровье средство [1, 2]. Перечень вакцин, как отечественных, так и зарубежных, зарегистрированных в установленном порядке в Российской Федерации, достаточно велик. Однако большинство из них были созданы эмпирически, по аналогии с наблюдениями Э. Дже-нера, Л. Пастера, без глубокого проникновения в иммунологические механизмы защиты от инфекций и формирования иммунитета. Подтверждением этому могут быть неудачные попытки создания вакцин против ВИЧ-инфекции и гепатита С.
Сегодня уже очевидно, что иммунная система реагирует качественно разными типами ответов для защиты от разных микроорганизмов. Установлено, что такие субпопуляции хелперных Т-клеток, как ТЬ^ ТЬ2, ТЬ17, имеют разное значение в формировании защитного иммунитета от разных патогенов. Установлена роль интерлейкина 21, продуцируемого фоли-
кулярными хелперными Т-клетками, помогающими в генерировании В-клеток памяти [3-5].
Последние успехи в области врожденного иммунитета дали новые представления о механизмах вак-цинопосредованного иммунитета и способствовали более рациональному подходу к разработке вакцин [3].
Вакцины можно разделить на две большие группы. Первая группа — это живые ослабленные вакцины, которые содержат ослабленные варианты патогенов. Они имитируют вид защитного иммунитета, индуцируемого у людей, которые выдержали «живое» инфицирование. Это вакцины против оспы, желтой лихорадки, кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы. Живые вакцины вызывают мощные клеточные ответы и обеспечивают длительность иммунитета даже при однократной иммунизации. Однако при некоторых вирусных инфекциях (па-пилломавирусная) инфицирование в естественных условиях не создает полной защиты от повторного инфицирования, и поэтому вновь создаваемые вакцины должны быть сконструированы таким образом, чтобы усилить то, что создала природа. Патогены, характеризующиеся высокой пластичностью, способностью к быстрой мутации или длительной пер-систенции (гепатит С), требуют разработки вакцин, сконструированных с учетом глубоких механизмов иммунологической защиты.
Вторая группа вакцин включает субъединичные вакцины (вакцина гепатита В), токсоидные вакцины, которые состоят из инактивированных токсинов (вакцины против дифтерии, столбняка), конъюгированные вакцины (пневмококковая, против Наетор-
Корреспонденцию адресовать:
ФЕЛЬДБЛЮМ Ирина Викторовна, Тел.: 8 (342) 218-16-68.
E-mail: irinablum@mail.ru
22 T. 12 № 2 2013 MedicLn^ OMSutrna
inKuzbass вК^бага
hilus influenzae типа B). Эти вакцины, как правило, содержат адъюванты, которые повышают величину и модулируют качество иммунного ответа. К сожалению, механизмы действия адъювантов, потенцирующих эффект вакцинации, до сих пор остаются недоказанными, хотя адъюванты ASO3 и ASO4 с успехом используются сегодня при конструировании вакцин против гриппа для пожилых людей, против гепатита В, папилломавирусной инфекции.
Неясным остается вопрос и об уровне титров антител, способных обеспечить защиту от инфекций. Доказана прямая корреляция между серопротекци-ей и защитой от инфекций при таких заболеваниях, как дифтерия, столбняк, гепатит В, корь, краснуха. Однако при многих инфекциях (пневмококковая, менингококковая, коклюш и др.) полной корреляции между этими явлениями не установлено. Понимание конкретных механизмов, посредством которых антитела обеспечивают защиту от патогенов, и каковы механизмы индуцирования защитного ответа путем воздействия на врожденную иммунную систему представляет одно из приоритетных направлений вакцинологии [6, 7].
Более того, не всегда высокий уровень антител может свидетельствовать о защите от инфицирования, во многом это определяет их зрелость. В последнее время появились данные о ключевой роли врожденной иммунной системы в регуляции величины, качества и устойчивости антител. Требуют научного обоснования такие факты, как низкий иммунный ответ на вакцинацию у лиц с ожирением, недостатком питания, пожилых, находящихся в условиях высокой антропогенной нагрузки и др. Между тем, согласно данным Демографического Отдела в Секретариате ООН, к 2050 году более 21 % мирового населения будет иметь возраст старше 65 лет, а другие 20 % будут находиться в возрасте до 14 лет. Следовательно, более 40 % населения будет либо старым, либо в подростковом возрасте, хотя понимание того, как иммунная система у этих слоев населения воспринимает и реагирует на вакцины, в лучшем случае фрагментарно [8].
Более того, согласно глобальной статистике, почти 850 миллионов людей истощены и более биллиона людей имеют избыточный вес. Поэтому, понимание того, как возраст и статус питания влияют на индуцированный вакцинацией иммунитет людей, имеет решающее значение. Известно, что неонатальная врожденная иммунная система, которая отклонена в отношении продукции про-воспалительных цитокинов, повреждает ответы на многие вакцины. Однако молекулярные механизмы, которые лежат в основе повреждения индуцированного вакцинацией иммунитета у очень
юных и очень старых людей, еще плохо охарактеризованы. Поэтому существует потребность в исследовании связи между истощением или ожирением и иммунными ответами в условиях рандомизированных клинических испытаний, когда множество параметров врожденных и адаптивных ответов могут оцениваться новейшими технологиями [4, 8].
Таким образом, учение о вакцинопрофилактике, сформулированное Э. Дженером, успешно развивается и сегодня, по мере накопления научных данных в области иммунологии, вакцинологии и эпидемиологии. Развитие теоретических основ вакцинопро-филактики во многом определяет и ее практические аспекты.
Различают организменные и популяционные аспекты вакцинопрофилактики. Каждый уровень организации и осуществления вакцинопрофилактики имеет свою цель, задачи, методы достижения и критерии оценки (табл.).
Если реализация вакцинопрофилактики на орга-низменном уровне преследует цель предупреждения заболевания у привитого ребенка (взрослого), то целью вакцинопрофилактики на популяционном уровне является создание условий, препятствующих распространению инфекций среди населения.
Многолетний опыт осуществления вакцинопро-филактики показал, что при большинстве инфекций эпидемический процесс прекращает свое существование при 95-98 % охвате населения профилактическими прививками. Между тем, нами установлено, что охват профилактическими прививками против туберкулеза новорожденных на уровне 97-98 % ежегодно оставляет не привитыми в г. Перми 340-350 новорожденных, создавая горючий материал для развития туберкулезной инфекции. Кроме того, схемы вакцинации БЦЖ и БЦЖ-М вакцинами предусматривают 2 ревакцинирующие прививки в 7 и 14 лет лицам с отрицательной реакцией Манту. Отбор детей на ревакцинацию по результатам р. Манту обуславливает недостаточный объем ревакцинирующих при-
Таблица
Педиатрические и эпидемиологические аспекты вакцинопрофилактики
Уровни реализации Цель
вакцинопрофилактики вакцинопрофилактики
Организменный
Популяционный
(социально-
экосистемный)
Предупреждение
заболеваний
Предупреждение
заболеваемости
Факторы, определяющие эффективность вакцинопрофилактики
- качество медицинских иммунобиологических препаратов
- состояние макроорганизма
- организация прививочного дела
- охват профилактическими прививками
- уровень и качество популяционного иммунитета
- побочное действие вакцин
- гибкость прививочного календаря
Сведения об авторах:
ФЕЛЬДБЛЮМ Ирина Викторовна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО ПГМА им. Е.А. Вагнера Минздрава России, г. Пермь, Россия. E-mail: irinablum@mail.ru
вивок, вследствие чего не удается выполнить установленный нами нормативный объем профилактических прививок (3500 на 100000 населения), препятствующий развитию эпидемического процесса при туберкулезе. Профилактическая же эффективность противотуберкулезных прививок бесспорна. Когор-тные эпидемиологические ретроспективные исследования, проведенные нами, показали, что заболеваемость туберкулезом среди лиц, получивших ревакцинацию, в 2,4 раза ниже, чем подростков, не получивших ревакцинирующих прививок. Коэффициент защищенности составил 58,3 %.
Полученные результаты позволяют нам, в целях увеличения объемов профилактических прививок, рекомендовать в качестве инструмента для отбора детей на ревакцинирующие прививки от туберкулеза новый, более объективный Диаскинтест. Данный диагностический тест представляет собой рекомбинантный белок, содержащий два связанных между собой антигена — ESAT6 и CFP10, характерных для вирулентных штаммов микобактерий туберкулеза, которые отсутствуют в вакцинном штамме. Это позволяет свести к минимуму вероятность развития ложноположительных реакций, которые в 40-60 % случаев наблюдаются при использовании традиционного внутрикожного туберкулинового теста. Следует заметить, что иммунологическая эффективность БЦЖ и БЦЖ-М вакцин, изученная нами по размеру рубчика, не выявила достоверных различий.
При многих инфекциях вакцинопрофилактика обусловила разительные успехи в снижении заболеваемости. Ликвидирован полиомиелит, обусловленный диким полиовирусом. Ряд субъектов РФ сертифицированы как территории, свободные от кори. Мы находимся в преддверии курса на элиминацию краснухи. В научных публикациях ставятся задачи по ликвидации дифтерии и острого гепатита В.
Отсутствие заболеваемости или регистрация отдельных единичных случаев при ряде инфекций лишает органы и учреждения здравоохранения и Роспотребнадзора объективного критерия оценки эффективности проводимой вакцинопрофилактики. Надзорные и контролирующие функции за вакцинопро-филактикой как мероприятием в этих случаях осуществляются лишь по субъективным критериям. К ним относят охват профилактическими прививками, выборочный контроль за отбором лиц на прививку, за техникой введения вакцин, соблюдением «холодовой цепи», частотой поствакцинальных осложнений и др. Между тем, отсутствие объективного контроля за качеством проводимой вакцинопрофилак-тики дифтерии, несвоевременное принятие управленческих решений, отсутствие гибкости прививочного календаря обусловили в России в 1978-1979 гг. активизацию эпидемического процесса с последующим развитием эпидемии дифтерии [9]. Уроки минувшей эпидемии дифтерии свидетельствуют о том,
что при спорадическом уровне заболеваемости объективными критериями оценки вакцинопрофилактики должен стать серологический мониторинг.
Следует заметить, что серологический мониторинг, осуществляемый сегодня в соответствии с нормативными документами, нуждается в совершенствовании [10]. Требуют уточнения объемы и принципы формирования индикаторных групп для оценки иммунитета. Использование широкого спектра медицинских иммунобиологических препаратов, различающихся по количеству и составу всех входящих в них антигенов (целлюлярный и ацеллюлярный коклюшный антигены, субтипы вируса гепатита В) требует совершенствования методов (они должны быть менее инвазивны) и инструмента (ИФА, РПГА, РНГА, и др.) для определения уровня поствакцинального иммунитета [6, 7, 11].
Как уже указывалось выше, не всегда высокий уровень специфических антител свидетельствует о защите от той или иной инфекции. Так, исследования, проведенные в НИИЭМ им. Л. Пастера (г. Санкт-Петербург), свидетельствуют о том, что для определения уровня фактической защиты населения от дифтерии чрезвычайно важным является определение их авидности. Следует заметить, что многолетние наблюдения за уровнем и авидностью противодифтерийных антител в сыворотках крови привитых от дифтерии лиц выявили тревожную тенденцию снижения их авидности. Выявлены группы лиц с низким уровнем авидности антител (медицинские работники, работники промышленных предприятий, лица, страдающие хроническими заболеваниями, и др.), которых следует отнести к группам риска инфицирования С. ^рМЬейае [12]. Последние требуют разработки особой тактики их иммунизации против дифтерии. В свете выше изложенного провозглашение курса на ликвидацию дифтерии является преждевременным.
Все чаще поднимается вопрос о внедрении принципа индивидуализации вакцинопрофилактики в условиях фено- и генотипической неоднородности популяции прививаемых контингентов [13]. Следует считать целесообразным индивидуализацию вакци-нопрофилактики с определением исходного и пос-твакцинального титров антител у лиц из групп риска формирования низкого иммунного ответа — ВИЧ-инфицированные, находящиеся на длительной гормональной терапии, онкологические больные. Иммунизация же лиц, проживающих на территориях с высокой антропогенной нагрузкой, страдающих той или иной хронической патологией, ожирением или истощением, должна проводиться на основании методических рекомендаций, разработанных на принципах клинической эпидемиологии и доказательной медицины. Исследования, проведенные нами на территориях с высоким уровнем антропогенной нагрузки, показали, что факторами риска низкого иммун-
Information about authors:
FELDBLUM Irina Viktorovna, doctor of medical sciences, professor, head of the department of epidemiology and hygiene, advanced training division, Perm State Medical Academy named after E.A. Wagner, Perm, Russia. E-mail: irinablum@mail.ru
24 T. 12 № 2 2013 MedicLn^ OMSurnia
inKuzbass вК^бага
ного ответа на дифтерийный и столбнячный анатоксины, коревую и краснушную вакцины являются накопление в биосредах организма детей, проживающих на экологически неблагоприятных территориях, таких органических соединений и металлов, как толуол, метанол, медь, марганец и др.
На основании проведенных исследований была разработана методика неспецифической медико-экологической реабилитации, которая позволила обеспечить должный уровень защиты у детей, проживающих на этих территориях. Установлена связь между иммунитетом и статусом питания, к группам риска низкого иммунного ответа были отнесены нами также лица с анемией, перенесшие тяжелые инфекционные заболевания, потребовавшие госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии.
По результатам проведенных нами исследований была разработана и внедрена на территории Пермского края программа «Вакцинопротекция», предусматривавшая вакцинацию обозначенных выше детей на фоне приема витаминов, микроэлементов, иммуномодуляторов [14].
Тактика иммунизации детей с патологией почек, заболеваниями нервной системы, выраженным аллергическим компонентом представлены в работах С.М. Харит, М.П. Костннова и др. [15, 16]. Особен-
ЛИТЕРАТУРА:
ности иммунизации лиц с нарушенным состоянием здоровья, с нарушенной схемой иммунизации целесообразно представлять в национальном календаре профилактических прививок в виде приложений, как это делают в США и ряде других стран. Требует совершенствования, с учетом эпидемической ситуации и научных достижений иммунологии и вакциноло-гии последних лет, и мониторинг поствакцинальных реакций и осложнений.
Национальный календарь профилактических прививок в последние годы претерпел существенные изменения, число профилактических прививок выросло до 11, однако по-прежнему остается ниже, чем в большинстве стран мирового сообщества. Приоритетными, вследствие высокой распространенности, тяжести клинического течения, инвалидизации, смертности и экономического ущерба, для включения в национальный календарь прививок являются такие инфекции, как пневмококковая, ШЬ-инфекция и па-пилломавирусная.
Вакцинопрофилактика инфекционных заболеваний, осуществляемая на основе принципов доказательной медицины с учетом социально-экономических условий отдельных регионов, должна стать одним из основных инструментов реализации демографической политики нашей страны.
1. Семенов, Б.Ф. Ожидаемые развития вакцинопрофилактики до 2020-2030 гг. /Б.Ф. Семенов, В.В. Зверев, Р.М. Хаитов //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2010. - № 2. - С. 105-111.
2. Mikszta, J.A. Cutaneous delivery of prophylactic and therapeutic vaccines: historical perspective and future outlook /J.A. Mikszta, P. Laurent //Expert. Rev. Vaccines. - 2008. - V. 7. - Р. 1329-1339.
3. Мейл, Д. Иммунология /Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот /пер. с англ. - М.: Логосфера, 2007. - 2007. - 568 с.
4. Buonaguro, Luigi Immunogenomics and systems biology of vaccines /Luigi Buonaguro, Bali Pulendran //Immunological Reviews Special Issue: Vaccines. - 2011. - V. 239, Issue 1. - Р. 197-208.
5. Ouyang, W. The Biological Functions of T Helper 17 /W. Ouyang, J.K. Kolls, Y. Zheng //Cell Effector Cytokines in Inflammation Immunity. - 2008. -V. 28, Issue 4. - P. 454-467.
6. Plotkin S.A. Correlates of protection induced by vaccination /S.A. Plotkin //Clin. Vaccine Immunol. - 2010. - V. 17(7). - Р. 1055-1065.
7. Thakur, A. Immune markers and correlates of protection for vaccine induced immune responses /A. Thakur, L.E. Pedersen, G. Jungersen //Vaccine. -2012. - V. 30(33). - Р. 4907-4920.
8. Pulendran, B. Systems Vaccinology /B. Pulendran, S. Li, H.I. Nakaya //Immunity. - 2010. - V. 33, Issue 4. - С. 516-529.
9. Белов, А.Б. Дифтерия: уроки прошлых эпидемий и перспективы контроля эпидемического процесса /А.Б. Белов //Эпидемиология и вакци-нопрофилактика. - 2012. - № 5. - С. 12-20.
10. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета против управляемых инфекций (дифтерия, столбняк, корь, краснуха, эпидемиологический паротит, полиомиелит): метод. указания МУ 3.1.1760-03.
11. Раев, М.Б. Нанобиотехнологии в неинструментальной иммуноаналитике /М.Б. Раев. - Екатеринбург: УрО РАН, 2012. - 140 с.
12. Беспалова, Г.И. Дифтерия (современные методы лабораторной диагностики) /Г.И. Беспалова, Л.А. Краева, Г.Я. Ценева. - СПб., 2009. - 42 с.
13. Медуницин, Н.В. Совершенствование подходов к вакцинопрофилактике /Медуницин Н.В. //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. -№ 3(64). - С. 70-78.
14. Вакцинопротекция: метод. реком. для педиатров /сост. И.В. Фельдблюм, И.И. Львова, И.Б. Яковлев. - Пермь, 2004. - 60 с.
15. Костинов, М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья /М.П. Костинова. - М.: МдВ, 2006. -176 с.
16. Харит, С.М. Тактика иммунизации ослабленных детей: пособие для практ. врача /С.М. Харит, Е.А. Лакотина, Т.В. Черняева. - СПб.: НИИДИ, 2007. - С. 43-89.
If
