CC BY
250
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
М.Г. Галицкая1, Л.С. Намазова-Баранова1,2 3, Н.Е. Ткаченко1, А.Г. Гайворонская1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
3 Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Вакцинация против папилломавирусной инфекции: безопасное решение глобальной проблемы
Контактная информация:
Галицкая Марина Геннадьевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-20-92 Статья поступила: 02.06.2011 г., принята к печати: 11.07.2011 г.
Проблема диагностики, профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусами папилломы человека (ВПЧ), в последние годы становится все актуальнее не только для врачей, ученых, но и для пациентов. Это объясняется высокой контагиозностью ВПЧ, их широкой распространенностью и, конечно, доказанной онкогенностью. Создание и внедрение в практику профилактических вакцин против наиболее распространенных типов ВПЧ сыграло определенную роль в мировом здравоохранении и, безусловно, повысило внимание врачей и общественности к папилломавирусной инфекции и ассоциированным с ней заболеваниям. В то же время антипрививочная пропаганда препятствует широкому внедрению профилактики данной патологии в нашей стране. В данной статье авторы знакомят с американским опытом контроля над нежелательными явлениями вакцинации.
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, профилактика, вакцинация, нежелательные явления, контроль, дети.
Вирус папилломы человека (ВПЧ)
ВПЧ относится к инфекциям, передаваемым половым путем. За последнее десятилетие количество инфицированных больных в мире увеличилось более чем в 10 раз. Передача ВПЧ сексуальному партнеру происходит у 46-67% больных, при этом у гомосексуалистов — в 5-10 раз чаще, чем у гетеросексуалов. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании во
время беременности и родов. Возможен также перенос ВПЧ от родителей к детям [1].
ВПЧ относится к ДНК-содержащим вирусам, обладает тропностью к эпителию и способен персистировать в эпителии нижних отделов половых путей длительное время, что обусловливает высокую частоту рецидивиро-вания инфекции.
К факторам риска развития и персистенции ВПЧ-инфекции относятся: сексуальная активность (раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половые контакты), другие инфекционные забо-
M.G. Galitskaya1, L.S. Namazov-Baranova1,2 3, N.E. Tkachenko1, A.G. Gaivoronskaya1
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State University
3 N.I Pirogov Russian State Medical University
Vaccination against human papillomavirus infection: a safe solution to the global problem
The problem of diagnosis, prevention and treatment of diseases caused by human papilloma virus (HPV), in recent years has become more urgent, not only for physicians, scientists, but also for patients. This is due to the high contagiousness of HPV, its prevalence and, of course, proved oncogenicity. Creation and introduction of preventive vaccines against the most common HPV types played a definite role in the global health, and, of course, raised the attention of doctors and the public to human papillomavirus infection and associated diseases. At the same time propaganda against vaccination blocks the widespread adoption of this disease prevention in our country. In this paper, we introduce the American experience of monitoring vaccination adverse events.
Key words: human papillomavirus infection, prevention, vaccination, adverse events, monitoring, children.
левания генитального тракта, молодой возраст, курение, алкоголь, многочисленные беременности. Имеют значения также эндогенные факторы: эндометриоз, авитаминоз, иммунодефицит и др.
Клинические проявления ВПЧ. Рак шейки матки
Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что спектр проявлений ВПЧ-инфекции обширен и разнообразен. Наиболее известными, но не самым опасными, клиническими проявлениями ВПЧ считаются остроконечные кондиломы аногенитальной области, частота которых в России в 2009 г. составляла 34,7 на 100 тыс. населения [2]. Генитальные кондиломы возникают при инфицировании 6 и 11-м типом ВПЧ. Цервикальные внутриэпителиальные неоплазии той или иной степени тяжести вплоть до плоскоклеточного рака или аденокарциномы — тоже следствие ВПЧ-инфекции, только других, онкогенных ее типов [3]. Нередко типы ВПЧ могут сочетаться между собой, обусловливая мультицентричность поражения. По мнению многих исследователей, изучающих ВПЧ, любое ее проявление, а также все степени цервикальной внутриэпителиальной неоплазии относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса — рака шейки матки (РШМ) [4].
Еще в прошлом столетии несколькими учеными мира было показано, что в клетках РШМ геном вируса папилломы человека активно транскрибируется, а решающее значение для развития РШМ имеет персистенция вируса [5]. Очевиден факт: без персистирующей ВПЧ-инфекции не бывает рака шейки матки, вульвы, влагалища. При этом фактор наследственности, значимый при раке эндометрия и яичников, при РШМ особой роли не играет [6, 7].
РШМ — ведущий в структуре онкологической заболеваемости, занимает второе место среди молодых женщин и остается одной из важных медицинских и социальных проблем в экономически развитых странах. К сожалению, статистика последних лет в онкологии генитальной сферы неутешительна. В 2009 г. только в России (данные главного онколога страны В. И. Чиссова) РШМ заболело 14 тыс. женщин, средний возраст которых 52 года. Другими словами, заболеваемость раком шейки матки составила 18,82 на 100 тыс. населения, при этом рост заболеваемости за 10 лет (по сравнению с 1999 г.) составил 19%. Аналогичные данные получены во всем мире: увеличивается число и инфицированных ВПЧ, и заболевших раком шейки матки. Лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний всегда длительное и многокомпонентное; проводится в соответствии с локализацией, характером процесса и учетом сопутствующих заболеваний. Не вызывает сомнения необходимость проведения комплексного лечения, включающего методы системного и локального воздействия. К сожалению, специфических препаратов, влияющих на ВПЧ, не существует. Обычно используются препараты, оказывающие неспецифическое противовирусное действие, интерфероны и их индукторы, различные противовирусные средства. Все виды локального лечения направлены на удаление атипически-измененного эпителия, кондилом. Для этих целей используются различные виды химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов, таких как крио-, электро- и лазеротерапия, а также хирургическое иссечение. Однако, даже при наличии большого выбора методов терапии частота рецидивов ВПЧ и его клинических проявлений остается высокой (так как лечение только симптоматическое), поэтому на первый план в данной патологии выступает профилактика ВПЧ-заболеваний.
Профилактика ВПЧ-инфекции. Вакцинация
Самой эффективной мерой в профилактике любой инфекции, в том числе генитальной, признана вакцинация. После многолетних клинических испытаний в мире и в нашей стране зарегистрированы две вакцины против ВПЧ: в 2006 г. — четырехвалентная (Гардасил) и в 2008 г. — двухвалентная (Церварикс).
Обе вакцины рекомбинантные, содержат капсидные белки L1 вирусов папилломы человека соответствующих типов [8, 9]. Для четырехвалентной вакцины — четыре типа ВПЧ (6, 11, 16 и 18), для двухвалентной — два типа (16 и 18). Белки вирусов получены методом генной инженерии. Вакцины не содержат живых вирусов, ДНК вирусов, то есть не могут ни вызывать саму инфекцию, ни встраиваться в геном клетки, трансформируя ее, как это делает сам вирус папилломы человека.
Принцип защиты против ВПЧ заключается в следующем: вакцины индуцируют образование нейтрализующих антител, которые при столкновении с вирусом присоединяются к его капсиду и блокируют проникновение вириона в клетку хозяина [10]. Длительную защиту обеспечивает наличие иммунологической памяти. Таков принцип действия большинства вакцин против других инфекций (например, похожей вакцины против гепатита В). Цель любой вакцинации, в т.ч. и от папил-ломавирусной инфекции, — предотвратить инфицирование путем индукции нейтрализующих антител и активации В клеток памяти, которые обеспечивают надежную и длительную защиту [11]. Как было показано в исследованиях квадривалентной вакцины, даже при снижении уровня антител не происходит прорыва заболевания за счет наличия клеточной памяти: в течение 5 лет не было ни одного случая предраковых изменений шейки матки или генитальных кондилом у вакцинированных женщин [11, 12]. В случае с ВПЧ-инфекцией необходимо знать, что перенесенная папилломавирус-ная инфекция не приводит к защите в будущем. А после вакцинации индукция иммунного ответа превосходит естественный ответ на ВПЧ-инфекцию в несколько раз [10, 13-15].
Безопасность вакцинации
против папилломавирусной инфекции
Каждая вакцина, прежде чем быть зарегистрированной, проходит несколько фаз клинических исследований, основная цель которых — оценить ее эффективность и безопасность. Почти 50 тыс. человек участвовали в исследованиях вакцин против ВПЧ: около 30 тыс. женщин и мужчин — четырехвалентной вакцины, около 20 тыс. женщин — двухвалентной вакцины [16]. В ходе этих исследований, продолжавшихся более 5 лет, была доказана не только близкая к 100% эффективность, но и безопасность вакцинации против ВПЧ. Это значит, что тщательно зафиксированные побочные реакции после прививок были незначительны, а в дальнейшем изменения со стороны внутренних органов, в том числе репродуктивных, не зарегистрированы. Наиболее частыми реакциями (до 10% всех привитых) являются покраснение, боль и припухлость в месте введения вакцины, что считается ожидаемой реакцией на инъекцию. Из них большинство — легкой степени тяжести.
В инструкции к применению [8, 9] также указаны нежелательные явления, которые сообщались населением добровольно в любые отдаленные сроки после проведения вакцинации: лимфаденопатия, головокружение, идиопа-тический полирадикулоневрит, головная боль, обморок, тошнота, рвота, артралгия, миалгия, атаксия, усталость,
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 4
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
дискомфорт, бронхоспазм, крапивница, а также реакции гиперчувствительности, включая анафилактические [8]. Сравнение частоты возникновения подобных симптомов у привитых по сравнению с непривитой популяцией позволяет отвергнуть их связь с ВПЧ-вакцинацией.
Как известно, все вакцины, в т. ч. против ВПЧ, производятся сериями, каждая из которых тщательно проверяется, проходит множество тестов на безопасность, а производство ВПЧ-вакцин соответствует строгим мировым стандартам и подвергается контролю со стороны надзорных организаций. В США таким контрольным органом является FDA (Food and Drug Administration). Это управление анализирует отдельно нежелательные явления, типичные или не типичные для каждой серии четырехвалентной вакцины, производимой в США. С момента лицензирования квадривалентной вакцины FDA не выявлено ни одной опасной серии [17].
Мониторинг безопасности после регистрации вакцин продолжается
Пострегистрационные клинические исследования продолжаются до сих пор, но они направлены, в основном, на оценку эффективности вакцинации у других групп людей (женщин старшего возраста, мужчин), изучение перекрестной защиты от других типов ВПЧ и другое.
Нигде в мире не существует привычный для России термин — поствакцинальные осложнения. Наши зарубежные коллеги используют совершенно другой подход. Регистрируется все, что случается в период времени, следующий за вакцинацией (причем он может быть неопределенно долгим). Нежелательными называются явления, которые, по мнению провакцинированного человека или его представителей, изменили его здоровье или самочувствие (от заложенности носа, чувства дискомфорта до серьезных болезней). Затем специалисты тщательно анализируют каждый случай для того, чтобы определить, имеет ли он действительно причинно-следственную связь с вакцинацией или связь с вакцинацией лишь временная. Про каждую болезнь или патологическое состояние известны их частота в популяции, и эти данные легко использовать при анализе зарегистрированных нежелательных явлений.
В США функционируют 3 системы мониторинга безопасности уже зарегистрированных вакцин. Эти системы отслеживают как нежелательные явления, полученные в результате клинических исследований, так и новые неизвестные для данной вакцины, не зарегистрированные в течение клинических исследований [18]. Системы мониторинга нежелательных явлений в США являются самыми хорошо организованными в мире, поэтому рассмотрим их более подробно.
VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) — национальная система пассивного надзора в США за нежелательными явлениями вакцинации, в нее принимаются сообщения от населения и медицинских работников, независимо от срока давности и наличия подтверждающей информации. В 2009 г. по системе VAERS были проанализированы серьезные нежелательные явления, вызвавшие большой общественный резонанс (тромбозы и тромбоэмболии, а также обмороки у вакцинированных). Выявлено, что частота большинства из них после введения Гардасила была сопоставима с таковой после введения других вакцин. В большинстве случаев тромбозов имелись такие факторы риска их развития, как прием оральных контрацептивов, курение, ожирение и др.
Профиль безопасности вакцины, полученный в системе VAERS, совпадал с профилем безопасности в клинических исследованиях [19].
На 14 февраля 2011 г. около 33 млн доз вакцины Гардасил было применено в США. С момента регистрации (в 2006 г.) в систему VAERS было сообщено о 18 тыс. нежелательных явлений после вакцинации. 92% из них были расценены как несерьезные и 8% — как серьезные, то есть повлекшие за собой госпитализацию, смерть, устойчивое нарушение трудоспособности, жизнеугрожающее состояние [20]. Серьезные нежелательные явления подвергаются прицельному анализу. Сообщения о развитии редкого неврологического заболевания — синдрома Гийена-Барре* дало основание изучить каждый случай особенно тщательно. При анализе было установлено, что вакцинация не повышает частоту развития синдрома Гийена-Барре у привитых выше среднего уровня заболеваемости в популяции (независимо от того, были они вакцинированы или нет).
Отсутствие причинно-следственной связи между вакцинацией и вышеперечисленными нежелательными явлениями было установлено благодаря активному мониторингу VSD (Vaccine Safety Datalink) — проекта, созданного для оценки и анализа серьезных нежелательных явлений с использованием электронных медицинских карт пациентов. Система VSD основана в 1990 г. для оценки безопасности вакцин на основе активного надзора; имеет медицинскую информацию и данные о вакцинации более 9 млн человек, что составляет 3% населения США. В электронную медицинскую карту пациента заносится и информация о вакцинации, и все данные последующего медицинского обслуживания пациента (диагнозы, данные обследований). Система ведет статистический учет и последующий анализ всех отклонений здоровья у вакцинированных конкретной вакциной пациентов, благодаря чему позволяет установить частоту нежелательных явлений, определить причинно-следственную связь с вакцинацией [21].
И, наконец, третья система контроля безопасности вакцинации в США — это CISA (Clinical Immunization Safety Assessment), которая устанавливает и изучает патофизиологические механизмы и биологические основы нежелательных явлений после иммунизации.
При детальном анализе сообщений о смертельных исходах в 63% случаев удалось подтвердить сам факт смерти (32 случая с 2006 по 2011 гг.). При этом у всех пациентов имелись заболевания, которые могли привести к летальному исходу (кардиомиопатия, сепсис, диабетический кетоацидоз, легочная эмболия, ювенильный амиотрофический склероз, менингоэнцефалит, миокардит и прочее). Временной промежуток между вакцинацией и смертельным исходом составил до 405 дней, при этом 70% были вакцинированы только квадривалентной вакциной, другие 30% получили одновременно и другие вакцины. И ни в одном случае не было установлено причинной связи с вакцинацией [18].
Влияет ли вакцинация на репродуктивную функцию?
«Грядет стерилизационная вакцинация женщин. Уничтожение наших детей! Под видом «новой вакцинации» в 2011 году. Прививка рассчитана на девушек 12-30 лет», — читать листовки, распространяемые организацией под названием «Русское благотворительное общество» во многих регионах нашей страны, просто
* Синдром Гийена-Барре — острая аутоиммунная воспалительная полирадикулоневропатия, проявляющаяся вялыми парезами, нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами.
Защитите ваших пациентов от рака и других заболеваний, вызванных ВПЧ
Рак шейки матки
Рак вульвы
Рак влагалища
Генитальные
кондиломы
вызванные ВПЧ 6,11,16 и 18 типов
Каждый
счету
v Важная информация о вакцине ГАРДАСИЛ
ГАРДАСИЛ - вакцина, применение которой показано девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет с целью профилактики рака шейки матки, вульвы и влагалища, предраковых и диспластических заболеваний, генитальных кондилом и инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6,11,16 и 18 типов.
ГАРДАСИЛ противопоказан лицам с гиперчувствительностью к активным компонентам вакцины или к тем или иным вспомогательным веществам. Лицам, у которых после введения одной из доз вакцины ГАРДАСИЛ имели место симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности, не следует вводить последующие дозы ГАРДАСИЛА.
В период проведения схемы вакцинации ГАРДАСИЛОМ следует избегать наступления беременности.
Вакцина не предназначена для лечения активных наружных генитальных поражений; рака шейки матки, вульвы или влагалища; цервикальной интраэ-пителиальной неоплазии (CIN), вульварной интраэпителиальной неоплазии (V1N) или вагинальной интраэпителиальной неоплазии (VaIN).
После вакцинации ГАРДАСИЛОМ в некоторых случаях наблюдались синко-пальные состояния, иногда сопровождаемые обмороком. В связи с этим после введения ГАРДАСИЛА пациенты в течение около 15 минут должны находиться под тщательным наблюдением.
ГАРДАСИЛ - торговая марка компании «Мері^ Шарп и Доум Корп.», филиала компании «Мерк и Ко., И ніс»
К числу связанных с вакцинацией нежелательных явлений, которые имели место у реципиентов ГАРДАСИЛА с частотой не менее 1,0% и чаще, чем при использовании плацебо, относятся боль в месте введения, отечность, эритема, головная боль, зуд, образование кровоподтека, боль в конечности, лихорадка, тошнота и головокружение.
ГАРДАСИЛ следует вводить в форме 3 отдельных внутримышечных инъекций. Пациентам рекомендуют придерживаться следующей схемы вакцинации: 0,2 и 6 месяцев.
Перед применением ГАРДАСИЛА ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по применению.
Сегодня у вас есть возможность
ЗАЩИТИТЬ ЕЩЕ БОЛЬШЕ ПАЦИЕНТОВ
ІАРДАСИЛ.
[Квадривалентная Рекомбинантная Вакцина
Против Вируса Папилломы Человека (6,11,16,18 типов)]
СорупдГи © 2010 «Мерк, Шарп и Доум Корп.», филиал компании «Мерк и Ко., Инк>
Уайтхаус Стейшн, Нью-Джерси, США Все права защищены.
2-12 GRD-2009-MVD-1321802-ЕР
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
страшно, даже несмотря на отсутствие ссылок на исследования, подтверждающие данные, изложенные в листовке. При такой антипрививочной пропаганде медицинским работникам нужно самим, прежде всего, понимать суть вакцинации вообще, и ВПЧ-вакцинации в частности. Если врачи, средний медицинский персонал будут грамотно подходить к насущным проблемам современного здравоохранения, антипрививочное настроение населения можно быстро «победить» убедительными и доказанными фактами, научными доводами. Ведь до сих пор и обыватели, и даже медицинские работники связывают желтуху новорожденных с прививкой против гепатита В, проводимую в родильном доме, что абсолютно неверно. Также получается и с вакцинацией против ВПЧ. Если вакцина против инфекции, передающейся половым путем, значит можно ее ассоциировать с влиянием на репродуктивную функцию. От непонимания сути вакцинального процесса и рождаются все страхи о выкидышах, бесплодии и других негативных действиях ВПЧ-вакцинации.
Опровержением слухов сейчас приходится заниматься специалистам не только нашей страны, но и ученым страны-производителя (США) первой вакцины против ВПЧ. В ходе многолетних исследований были получены следующие данные. По этическим соображениям не проводилось специальных исследований ВПЧ-вакцин на беременных женщинах, однако изучение подобного действия на крысах женского пола не выявило негативного влияния на фертильность или на плод. Конечно, исследования на животных не всегда следует экстраполировать на людей, поэтому применение ВПЧ-вакцин во время беременности не рекомендуется. Тем не менее, непреднамеренное введение вакцины иногда случается: в течение 2006-2008 гг. было сообщено о 863 случаях введения квадривалентной вакцины во время беремен-
ности в США, Канаде, Франции. В результате проспективного наблюдения за этими беременностями выявлено, что частота спонтанных абортов составила 6,9% (в общей популяции — 15% [Scott, 1999]); гибели плода — 1,5% (соответствует частоте аналогичной патологии в популяции); врожденных аномалий — 2,2% (в общей популяции — 2,67% [Correa, 2007]). Таким образом, в результате анализа не было выявлено негативного влияния ВПЧ-вакцинации как на течение и исход беременностей, так и репродуктивную функцию в целом. Такой результат был прогнозируемым, ведь вакцины не содержат ни живой вирус папилломы человека, ни ДНК вируса. Вакцины не могут взаимодействовать с клетками репродуктивных, эндокринных и других органов вакцинируемого, кроме иммунных клеток организма.
Заключение
На сегодняшний день ВПЧ-вакцины зарегистрированы и с успехом применяются более чем в 130 странах мира, в том числе США, Канаде, Франции, Германии, Финляндии и других развитых странах. Во многих из них ВПЧ-вакцины включены в национальные иммунизационные программы наравне с прививками от кори, дифтерии, столбняка и других опасных инфекций. Использование огромного количества доз (только для четырехвалентной вакцины — более 60 млн, по состоянию на 2011 г.), тщательный мониторинг нежелательных явлений позволяют с уверенностью говорить о безопасности вакцинации против ВПЧ-инфекции. Доказанная высокая эффективность и огромная роль вакцин в борьбе с тяжелым недугом — цервикальным раком дает все основания прервать цепочку негативных мифов и направить все усилия на включение ВПЧ-вакцинации и в Национальный календарь прививок РФ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Роговская С. И., Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А., Кос-тава М. Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998; 6: 48-51.
2. Статистические материалы: заболеваемость, ресур-
сы и деятельность кожно-венерологических учреждений в 2008-2009 гг. — M., 2010. — 119 с.
3. Баррассо Р. Кольпоскопическая диагностика патологии шейки матки // ЗППП. — 1995; 5: 11-17.
4. Bosch F. X., Mannos M. M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective // J. Nat. Cancer. Inst. — 1995; 87 (11): 796-802.
5. Zur Hausen H. Human pathogenetic papillomaviruses // Topics in microbiology and immunology. — 1994; 186: 131-157.
6. Иглесиас-Кортит Л., Иглесиас-Тью Дж. Репродуктивное здоровье (в 2 томах). Т. 2. Редкие инфекции / пер. с англ. под ред. Л. Кейта, Г. Бергера, Д. Эдельмана. — M.: Медицина, 1998. — С. 390-402.
7. Ikenberg H. Human papillomavirus DNA In cervical carcinoma — correlation with clinical data and influence on prognosis // Int. J. Cancer. — 1994; 59: 322-326.
8. Инструкция по применению вакцины Гардасил. 08.04.2011.
9. Инструкция по применению вакцины Церварикс. 14.01.2011.
10. Stanley M. et al. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms // Vaccine. — 2006; 24 (Suppl. 3): 106-113.
11. Olsson S. E. et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine // Vaccine. — 2007; 25: 4931-4939.
12. Villa L. L. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 virus-like
particle vaccine through 5 years of follow-up // British Journal of Cancer. — 2006; 95: 1459-1466.
13. WHO Department of Immunization // Vaccines and Biologicals. — 2007, March 15-16.
14. Carter J. J. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection // J. Infect. Dis. — 2000; 181: 1911-1919.
15. Ho G. Y. et al. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women // Cancer. Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2004; 13: 110-116.
16. Paavonen J. et al. Efficacy of a human papillomavirus (HPV)-16/18 LI virus-like particle (VLP) AS04 vaccine: a phase III randomized, controlled trial in young women // Lancet. — 2007; 369: 2161-2170.
17. Information from FDA and CDC on the safety of gardasil vaccine. August 20, 2009. Accessed on 23/06/2011. URL: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ VaccineSafety/ucm179549.htm
18. Reports of health concerns following HPV vaccination. Centers for disease control and prevention. URL: http://www.cdc. gov/vaccinesafety/vaccines/hpv/gardasil.html. Available on 13/04/2011.
19. Slade B. et al. Post licensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine // JAMA. — 2009; 302 (7): 750-757.
20. Advisory committee on Immunization Practices (ACIP). Summary report. October 22-23, 2008. Accessed 23/06/2011. URL: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/min-archive/ min-oct08.pdf
21. Advisory committee on Immunization Practices (ACIP). Summary report. October 27-28, 2010. Accessed 23/06/2011. URL: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/min-oct10.pdf
