CC BY
99
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Папилломавирусная инфекция. Вакцинопрофилактика онкогинекологинеской патологии, вызываемой вирусом папилломы
человека
И.В. Михеева
ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии», Москва
Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к семейству Papitlomaviridae. Известно более 100 типов (генотипов) ВПЧ, которые обозначаются порядковыми номерами согласно хронологии их открытия. По распространенности папилломавирусная инфекция занимает первое место среди инфекций, возбудители которых передаются половым путем [14].
Большинство случаев инфицирования ВПЧ протекает без клинических проявлений, через 9-15 месяцев после заражения наблюдается самопроизвольное излечение и элиминация вируса. Наличие клинических проявлений и исход инфекции зависят от типа вируса.
Персистирующая инфекция, вызванная типами вируса низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44, 73), приводит к образованию остроконечных кондилом у мужчин и женщин, а также к диспластическим изменениям шейки матки, вульвы и влагалища низкой степени, требующим лечения.
Кондиломатоз развивается через два-три месяца после инфицирования ВПЧ, в 20 - 30% случаев наступает самоизлечение, приблизительно у 30% больных наблюдаются рецидивы. Персистирующая папилломавирусная инфекция заканчивается раком лишь в 1,5% случаев.
Аногенитальный кондиломатоз - широко распространенное и высококонтагиозное заболевание, возбудителем которого является ВПЧ генотипов 6 и 11. Несмотря на отсутствие летальных случаев, аногенитальные кондиломы наносят существенный вред здоровью, снижают качество жизни пациентов, требуют длительного лечения и весьма часто рецидивируют независимо от типа лечения.
Заболеваемость данной патологией наиболее высока среди женщин в возрасте 15 - 24 лет и среди мужчин 20 - 29 лет. По данным выборочных исследований, показатель заболеваемости генитальным кондиломатозом в некоторых регионах России достигает 120 - 150 на 100 тыс. населения [5].
ВПЧ-типы высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35. 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) способны вызывать злокачественную трансформацию эпителия (интраэпителиальную неоплазию) шейки матки, вульвы и влагалища,
приводящую к инвазивному раку. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2 - 3-й степени возникает, как правило, в течение шести месяцев - трех лет после инфицирования ВПЧ. Развитие цервикальной карциномы в большинстве случаев происходит в течение нескольких лет.
ВПЧ является этиологическим агентом практически в 100% случаев рака шейки матки, в 90% случаев - рака прямой кишки, в 70% - рака наружных половых органов у женщин и в 40% -у мужчин, в 12% случаев - рака гортани и в 3%
- рака ротовой полости [14].
Источник возбудителя инфекции - больной человек или носитель. Ведущий механизм передачи ВПЧ - контактный, основной путь передачи возбудителя - половой. От 50 до 70% сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ при половых контактах, при этом барьерные методы контрацепции недостаточно эффективны. Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах (заражение новорожденного от инфицированной матери).
По данным исследований, проведенных в Российской Федерации, вирусом ВПЧ инфицированы 15,0 - 34,4% женщин старше 19 лет, а среди пациенток гинекологических клиник доля инфицированных ВПЧ достигает 44,9% [1, 4]. Около 40% женщин без цервикальных цитологических изменений инфицированы ВПЧ.
ВПЧ является основным этиологическим агентом рака шейки матки (PLUM), что было подтверждено как эпидемиологическими, так и молекулярно-биологическими исследованиями [2 - 4, 6, 9, 10, 12, 15].
PLIJM занимает второе по частоте место после рака молочной железы среди онкологических причин смерти женщин до 45 лет, а по количеству сокращенных лет жизни - первое: средний возраст женщин, заболевших PLLJM, существенно ниже, чем у больных раком молочной железы. По разным литературным данным, РШМ сокращает жизнь примерно на 24 года [8]. Косвенным следствием PLUM является снижение рождаемости и ухудшение демографической ситуации.
Рак шейки матки - серьезная проблема для здравоохранения Российской Федерации. На его долю приходится около 5% всех злокачественных
опухолей и 31% злокачественных новообразований женских половых органов. Показатель заболеваемости на 100 тыс. женщин равен 12, что соответствует пятому ранговому месту в структуре онкологических заболеваний. За последние десятилетия это онкологическое заболевание существенно помолодело, и пик заболеваемости смещается на активный репродуктивный возраст женщин - до 29 лет. Отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания
- более 40%.
К факторам риска инфицирования ВПЧ относятся раннее начало половой жизни, наличие большого числа и частая смена половых партнеров, высокая распространенность среди населения других инфекций, возбудители которых передаются половым путем, в том числе ВИЧ-инфекции.
У ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин увеличивается риск возникновения рака анальной области. Инфицированность вирусом иммунодефицита человека коррелирует с распространенностью половых кондилом. У ВИЧ-инфицированных пациентов также наблюдаются гигантские кондиломы (опухоли ВиБсИке-Цдаег^ет) [2, 11, 14].
Первичная профилактика заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, заключается в снижении вероятности или предотвращении заражения, что достигается путем реализации комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий. Проведение мероприятий в отношении источников ВПЧ затруднено, в первую очередь из-за инаппарантного течения большинства случаев инфекции. При обращении за медицинской помощью или при профилактических осмотрах выявляют лиц с различной патологией, являющейся следствием персистирующей папилломавирусной инфекции. Лечение не гарантирует прекращения инфекционного процесса и, соответственно, не предотвращает выделение вируса из организма больного.
Меры по предотвращению реализации механизма передачи ВПЧ сводятся к санитарнопросветительской работе, направленной на профилактику раннего сексуального дебюта, половой распущенности, на пропаганду здорового образа жизни, моногамных отношений и т.д. Применение барьерных средств контрацепции лишь снижает риск развития рака шейки матки и экзофитных кондилом, но не обеспечивает надежной защиты против ВПЧ-инфекции и ее последствий.
Наиболее эффективным средством первичной профилактики ВПЧ-инфекции является вакцинация как способ воздействия на третье звено эпидемического процесса - восприимчивое население.
Вторичная профилактика рака шейки матки предполагает раннее выявление и лечение лиц,
имеющих предраковые изменения шейки матки, с целью предупредить в последующем развитие опухоли. Учитывая, что в России частота выявления патологии шейки матки во время профилактических осмотров не превышает 25%, основным профилактическим направлением в предупреждении РШМ следует считать вакцинацию.
Для первичной профилактики рака и дисплазий шейки матки предназначены вакцины против ВПЧ-типов высокого онкогенного риска
- 16 и 18. В мире известны две такие вакцины, приготовленные с использованием рекомбинантной технологии [13]. Обе они зарегистрированы и разрешены к применению в Российской Федерации. Одна - квадривалентная, содержащая помимо антигенов ВПЧ генотипов 16 и 18 еще и антигены генотипов 6, 11, вызывающих генитальные кондиломы; вторая - бивалентная, содержащая антигены ВПЧ только генотипов 16 и 18. Вакцины разработаны с целью профилактики инфицирования ВПЧ перечисленных выше генотипов и не предусматривают лечения уже инфицированных пациентов [13].
Вакцинацию рекомендуется проводить лицам обоего пола в возрасте от 9 до 17 лет (женщинам - до 26 лет), не инфицированным ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, для профилактики развития заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией данных типов. Для достижения наибольшего эффекта полный курс вакцинации необходимо провести до первого сексуального контакта.
Прививки показаны лицам, инфицированным ВПЧ одного, двух или трех генотипов, включенных в состав вакцины, с целью предотвращения инфицирования другими типами ВПЧ и развития заболеваний, связанных с ними. При этом обследования на наличие ВПЧ-инфекции перед прививкой не требуется, поскольку вероятность инфицирования сразу всеми четырьмя типами ВПЧ (6, 11, 16, 18) очень мала.
Целесообразно профилактически вакцинировать против ВПЧ мужчин, так как у них не только развиваются заболевания, связанные с ВПЧ, но они могут также непреднамеренно передавать ВПЧ своим сексуальным партнершам, подвергая их риску инфицирования, в результате чего может возникнуть, в частности, рак шейки матки.
Вакцинация позволит предотвратить экономический ущерб, наносимый ассоциированными с инфекцией ВПЧ заболеваниями. По экспертным оценкам (данные В.П. Козаченко, д.м.н,, профессора гинекологического отделения ГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»), стоимость комплексного лечения одного случая рака шейки матки в Российской Федерации составляет около 1,1 млн рублей, а одного случая лечения дисплазии шейки матки разных степеней тяжести (данные Г'.Н. Минкиной, д.м.н., профессора кафедры гине-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
кологии МГМСУ) находится в диапазоне от 40 до 100 тыс. рублей.
Вакцины, применяемые для иммунизации против рака шейки матки, рака вульвы, рака влагалища, дисплазий и генитальных кондилом, приготовлены на основе типоспецифического белка (И) капсида вируса папилломы человека типов 16 и 18, в квадривалентной вакцине дополнительно содержится белок ВПЧ типов 6 и 11. Этот белок продуцируется и экспрессируется рекомбинантными клетками дрожжей БассЬаготусез сегеУ151ае (отдельно для каждого типа вируса ВПЧ). Молекулы белка И путем самосборки образуют вирусоподобные частицы, которые затем подвергаются очистке и адсорбции на алюминийсодержащем адъюванте.
Основным фактором защиты против папил-ломавирусной инфекции являются нейтрализующие антитела, минимальный защитный уровень антител пока не установлен.
Через месяц после введения третьей дозы квадривалентной вакцины практически у всех привитых пациентов {> 99%) определяется серо-конверсия к каждому генотипу вакцинного вируса; уровни антител превышают естественные значения в 10 - 104 раза [7, 13, 14].
Титр антител достигает максимума через семь месяцев после полного курса вакцинации, до 18 месяцев происходит его снижение, а затем достигается плато, которое сохраняется в течение минимум пяти лет от начала вакцинации.
Исследования показали, что через 36 месяцев после вакцинации квадривалентной вакциной более 94% привитых женщин оставались серопозитивными к ВПЧ 6-го типа, 96% - к ВПЧ 11-готипа, 100% - к ВПЧ 16-готипа и 76% - к ВПЧ 18-го типа.
У женщин с инфекцией ВПЧ в анамнезе или наличием текущей папилломавирусной инфекции также наблюдалось развитие реакции гуморального иммунитета в ответ на введение квадривалентной вакцины. Однако терапевтическим эффектом эта вакцина не обладает.
Длительность поствакцинального иммунитета, по результатам проведенных исследований, составляет на сегодня пять лет, но уже получены свидетельства наличия у вакцинированных клеток иммунологической памяти, что позволяет рассчитывать на длительность защиты в течение несколько десятилетий.
В четырех плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных исследованиях показана высокая профилактическая эффективность квадривалентной вакцины против заболеваний, ассоциированных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 [7, 13, 14].
У женщин с отсутствием в анамнезе папилломавирусной инфекции или вялотекущей инфекции в настоящем, вызванной соответствующими генотипами ВПЧ, применение вакцины обеспе-
чивает практически 90%-ную эффективность. Квадривалентная вакцина обладает 100%-ной эффективностью (95%-ный доверительный интервал (С1): 92,9 - 100) в отношении возникновения умеренных или тяжелых предраковых заболеваний, вызванных ВПЧ 16-го или 18-го типов. У женщин, инфицированных ВПЧ одного из типов, включенных в квадривалентную вакцину, в ходе испытания отмечалась выраженная защита в отношении инфицирования другими тремя включенными в вакцину типами ВПЧ и ассоциированных с ними болезней. По данным, опубликованным в 2007 году, квадривалентная вакцина обеспечивала перекрестный иммунитет против предраковых заболеваний, ассоциированных с десятью типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины, коэффициент эффективности вакцины по отношению к этим типам вируса составил около 38%. В то же время по отношению к двум из десяти типов вируса (45 и 31) коэффициент эффективности составил 68% [7, 13, 14].
Специально спланированных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому вакцину нельзя вводить беременным. Данных, свидетельствующих о том, что введение квадривалентной вакцины оказывает нежелательное воздействие на фертильность, беременность или на плод, не имеется.
Как и для всех других вакцин, противопоказанием для введения последующих доз являются сильные реакции (подъем температуры выше 40 °С, отек, гиперемия в месте инъекции в диаметре 8 см и более) или осложнения (анафилаксия, коллапс, энцефалические реакции, афебрильные судороги) после введения первой дозы вакцины.
Временные противопоказания - острые заболевания и обострение хронической патологии. В этих случаях вакцинация откладывается до исчезновения острых симптомов (выздоровления или ремиссии).
После введения квадривалентной вакцины в отдельных случаях могут развиться местные и общие реакции: по данным проведенных клинических исследований, их совокупная частота не превышает 0,1%. Местные реакции выражаются в покраснении, припухлости, болезненности и зуде в месте введения инъекции. Продолжительность реакций не превышает пяти суток и не требует назначения медикаментозной терапии.
Наиболее характерные общие реакции -головная боль и кратковременное повышение температуры. В структуре общих реакций чаще всего встречались лихорадка (13% от всех случаев общих реакций), тошнота (7%), назофарингит (6%), головокружение (4%) и понос (4%). Отмечены отдельные случаи гастроэнтерита и воспаления органов малого таза.
Уровень серьезных неблагоприятных событий у вакцинированных пациенток статистически значимо не превышал уровня, наблюдаемого в контрольной группе, получившей плацебо.
Вакцины против ВГТЧ не содержат живого биологического материала или ДНК и не обладают инфекционной или онкогенной активностью.
Поскольку наибольший профилактический эффект вакцины против папилломавирусной инфекции достигается при проведении полного курса вакцинации до первого сексуального контакта, основной целевой группой для проведения прививок являются подростки. Исходя из результатов ряда международных контролируемых клинических исследований и эпидемиологических данных, были определены основные возрастные группы, рекомендованные для иммунизации: девочки и мальчики от 9 до 17 лет.
По данным социологических исследований, в Российской Федерации доля подростков, имеющих сексуальный дебют к 15-летнему возрасту, составила 5,6% для девушек и 19,5% - для юношей. На основании полученных данных с учетом возрастных особенностей заболеваемости ВПЧ рекомендуется начинать проведение прививок детям до 15 лет.
Согласно инструкции по применению квадри-валентную вакцину против ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 можно вводить начиная с 9 лет. Рекомендованный возраст вакцинации для девочек - 11 - 12 лет.
Квадривалентную вакцину против ВПЧ рекомендуется вводить женщинам до достижения 26 лет.
Применение гормональных контрацептивов не влияет на иммунный ответ при иммунизации квадривалентной вакциной. Вакцина не противопоказана кормящим женщинам. Вакцинируемых следует предупредить о необходимости предохранения от беременности в течение курса вакцинации. При возникновении беременности в этот период следует воздержаться от следующей прививки и осуществить ее уже после родов. Рекомендовать прерывать беременность не следует, так как тератогенное действие вакцины на плод не доказано.
Разовая доза вакцины для всех возрастных групп составляет 0,5 мл.
Квадривалентную вакцину вводят внутримышечно, рекомендуемый курс вакцинации состоит из трех доз и проводится по схеме «0-2-6 месяцев»: первая доза - в назначенный день; вторая - через 2 месяца после первой; третья - через 6 месяцев после первой. Допускается ускоренная схема вакцинации, при которой вторая доза вводится через 1 месяц, а третья - через 3 месяца после второй прививки.
При нарушении интервала между прививками курс вакцинации считается завершенным, если три вакцинации проведены в течение одного года.
Полный курс вакцинации квадривалентной вакциной обеспечивает защиту против вирусов 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов на уровне 99 - 100%.
Пока не установлено, есть ли необходимость в бустерной вакцинации через пять или более лет после основного курса иммунизации вакциной против ВПЧ,
Квадривалентная вакцина против ВПЧ-типов 6, 11, 16, 18 зарегистрирована более чем в 90 странах мира, в Российской Федерации - в 2006 году. В 30 странах мира сегодня проходит процесс регистрации вакцины.
Квадривалентная вакцина включена в национальные календари профилактических прививок более чем 20 стран мира. Основополагающий принцип для принятия решения о вакцинации национальными органами по иммунизации -охват детей, подростков и молодых женщин как можно раньше и как можно шире.
В настоящее время вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции в России направлена на создание индивидуального иммунитета у подростков и женщин в возрасте до 26 лет. Организация иммунопрофилактики папилломавирусной инфекции среди этих групп населения на плановой основе позволит существенно снизить заболеваемость раком шейки матки и другими онкологическими заболеваниями, обусловленными ВПЧ 16-го и 18-го типов, а также (в случае применения квадривалентной вакцины) - генитальным кондило-матозом, ассоциированным с ВПЧ 6-го и 11-го типов. «I
Резюме
В статье дан анализ папилломавирусной инфекции. Показано, что вирус папилломы человека низкого онкогенного риска (6, 11, 42 - 44, 73) приводит к образованию остроконечных кондилом у мужчин и женщин, а также к диспластическим изменениям шейки матки, вульвы и влагалища низкой степени, требующим лечения, ВПЧ-типы высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) способны вызывать злокачественную трансформацию эпителия (интраэпите-лиальную неоплазию) шейки матки, вульвы и влагалища, приводящую к инвазивному раку.
Убедительно продемонстрировано, что наиболее эффективным средством первичной профилактики ВПЧ-инфекции является вакцинация. Дана подробная характеристика вакцин.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (44)/2009
Summary
In article the analysis Human Papillomavirus (HPV) Infection is given. It is shown that HPV with low cancerogen risk (6,11, 42, 43, 44, 73), leads to formation peaked genital warts at men and women, and also to dysplasia to changes of a cervical of a uterus, a vulva and a vagina of the low degree, demanding treatment. HPV with high cancerogen risk (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) are capable to cause malignant transformation a cervical, a vulva and a vagina, leading to a cancer. HPV is the agent practically in 100% cases of a cervical cancer, in 90% of a cancer of a rectum, in 70% of a cancer of external genitals at women and in 40% at men, in 12% of cases - a cancer of a throat and in 3% - a mouth cancer it is convincingly shown that most an effective remedy of primary preventive maintenance of the Human Papillomavirus Infection is vaccination. The detailed characteristic of vaccines is given.
Литература
1. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. ПВИ у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопросы онкологии. 2000. Т. 6. № 2. С. 175 - 179.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. - М.: Медицинская книга; Н. Новгород: НГМД, 1999. - 16 с.
3. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. 2001. Т. 3. № 3. С. 77 - 81.
4. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. - Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 100 с.
5. Лялина Л.В. Эпидемиологические закономерности злокачественных
новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора: Дис__
докт. мед. наук. - СПб., 2005.
6. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 200 с.
7. Минкина Г.Н. Вакцинопрофилактика рака шейки матки и других заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. № 6 (37). С. 47 - 51.
8. Логинов О.В., Алешкин В.А., Брико Н.И. Папилломавирусная инфекция и ее вакцинопрофилактика // Вакцинация. 2008. № 1 - 2 (52). С. 11 - 13.
9. Максимов С.Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. и др. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний - эктоцервикса, дисплазии и преинва-зивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. 1999. Т. 45. № 6. С. 267 - 269.
10. Киселев В.И., Ашрафян Л.А. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. 2004. № 4. Т. 6. С. 174 - 180.
11. Clifford G.M., Goncalves М.А., Franceschi S. Human papillomavirus types among women infected with human immunodeficiency virus: a metaanalysis //AIDS. 2006. № 20. P. 2337 - 2344.
12. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers //Vaccine. 2006. № 24 (Suppl. 3). P. Sll - S25.
13. Preparing for the introduction of HPV vaccines; policy and programme guidance for countries. WHO, Geneva, 2006 (WHO/RHR/06.11).
14. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR. 2007. V. 56 (RR02). P. 1 - 24.
15.Schiffman M.H. Recent progress in defining the epidemiology of human papillomavirus infection and cervical neoplasia // J. Natl. Cancer Inst. 1992. № 84. P. 394 - 398.
Результаты анализа иммуногенности новой гриппозной вакцины Гриппол® плюс
Е.М. Войцеховская1, B.C. Вакин1, А.А. Васильева1, Е.В. Кузнецова1, Н.И. Лонская2, Г.А. Ельшина2, М.А. Горбунов2, А.А. Соминина1, Ю.А. Зайцева3, H.B. Чирун3,
М.А. Абрамова3
1 ГУ «НИИ гриппа» РАМН, Санкт-Петербург
2 ФГУН «ГИСК им. Л.А. Тарасевича» Роспотребнадзора, Москва
3 ООО «ФК «ПЕТРОВАКС», Москва
Введение
С 2006 года, в соответствии с изменениями Федерального закона «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», вакцинация против гриппа включена в Национальный календарь профилактических прививок [10]. Вакцинопрофилактика гриппа - единственная прививка, которая проводится ежегодно (в отличие от профилактики других вирусных инфекций), что диктует повышенные требования к качеству вакцины, основные
из которых - безопасность и эффективность для всех прививаемых контингентов. Используемые в мировой медицинской практике современные гриппозные вакцины (второго и третьего поколений - сплит- и субъединичные) - эффективны и слабореактогенны [21].
В России с начала 90-х годов прошлого столетия государственной системой контроля качества работы фармацевтической и медицинской промышленности внедряются стандарты GMP (Good
