CC BY
45
УДК 616.379-008.64:616.8-047.37
DOI: HTTPS://DOI.ORG/10.24026/1818-1384.3(59).2017.110884
У ПОШУКАХ ОПТИМАЛЬНОГО ПОСДНАННЯ: КОМБ1НОВАНА ФАРМАКОТЕРАП1Я БОЛЬОВО! ФОРМИ Д1АБЕТИЧНО1 НЕВРОПАТП
С.О. Дубров1, С.О. Тарасенко2
1Нацюнальний медичний утверситет \м. О.О. Богомольця, м. Кигв
2Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
вступ
Периферична невропа^я - поширене хроычне ускладнення цукрового дiабету (ЦД), яке дiашосгуeться у кожного другого патента з тривалим анамнезом хвороби [1]. У 16-26% хворих на ЦД розвиваеться больова форма дiабетичноT периферичноТ невропатп (ДПН), яка характеризуеться постшними виснажливими больовими вщчуттями, негативними й позитивними сенсорними феноменами, як правило в нижых кшщвках [2, 3]. Бiль, дискомфорт та порушення чутливостi чинять значний негативний вплив на працездатысть, сон та iншi аспекти життедiяльностi, знижуючи яюсть життя хворих на дiабет, а також пщвищують ризик розвитку тривожних та депресивних розладiв [2-4].
Першим кроком у лкуваны пацiентiв iз ДПН мае бути досягнення та пщтримання контролю гткемп, проте при больовш формi невропатГТ цього не достатньо для полегшення стану хворих [1]. Системна фармакотератя - основний компонент мультимодального л^ування больовоТ форми ДПН, зважаючи на легкiсть та зручысть перорального прийому лiкiв та можливiсть впливу одразу не дектька рiвнiв формування больового сприйняття у центральнш нервовiй системi (ЦНС). Досить великий арсенал засобiв, якi застосовуються для полегшення невропатичного болю при ДПН, включае препарати рiзних фармаколопчних класiв iз властивостями модуляторiв центральних механiзмiв передачi та сприйняття больових стимулiв. До сучасних европейськихта американських настанов з л^ування больовоТ ДПН [5, 6] увмшли деякi антиконвульсанти (габапентин, прегабалш), iнгiбiтори зворотного
захоплення серотоншу й норадреналiну (дулоксетин, венлафаксин), трици^чы антидепресанти (амiтриптилiн, нортриптилiн), а також наркотичн аналгетики як останнш ступiнь знеболення. Обмеженi докази ефективносп та безпеки iснують для шших антиконвульсантiв, таких як ламотриджин, карбамазепш, окскарбазепiн, вальпроати, топiрамат, лакосамiд [7].
Лише два препарати - дулоксетин та прегабалш -схвален Управлшням з контролю якостi продуктiв харчування та лкарських засобiв США (FDA) та Свропейською фармацевтичною агенцieю (EMA) для лiкування невропатичного болю в пащетчв i3 ЦД [8].
Осктьки практично всi наявнi засоби терапи ДПН характеризуються дозозалежними побiчними ефектами, як обмежують титрування дози до ефективноТ терапевтично''', тривають пошуки оптимального варiанту комбшовано''' терапп. Окрiм зворотних побiчних явищ, таких як седащя, якi минають пiсля зниження дози або вщмши препарату (типово для габапентино'Тфв), деякi засоби у високих дозах можуть викликати катастрофiчнi наслщки, наприклад, залежнiсть вiд наркотичних аналгетиюв, фатальна гепатотоксичнiсть або шлунково-кишковi кровотечi унаслiдок безконтрольного тривалого прийому нестеро'дних протизапальних препаратiв [9].
Pацiональнiсть застосування в амбулаторнш соматичнiй практицi деяких засобiв iз виразними психотропними ефектами та великим спектром побiчних дш, таких як трициклiчнi антидепресанти та нейролептики, викликае серйозн сумнiви щодо безпеки при тривалому прийомi без лкарського контролю. Наркотичнi аналгетики, використання
Дубров Сергш Олександрович, д. мед. н., професор кафедри анестезюлоги та штенсивно! терапи; ORCID: orcid.org/0000-0002-2471-3377; Тарасенко Сергш Олександрович, лжар-анестезюлог вщцшення анестезюлоги та штенсивно! терапи, E-mail: [email protected]; ORCID: orcid.org/0000-0001-9970-4574
яких для полегшення неонколопчного болю е нормальною практикою в США та Захщнш £врот, практично не застосовуються з цiею метою в шших кра'нах, зокрема i в Укра'ГнГ Hатомiсть безпека та сприятливий профть побiчних ефектiв у терапевтичному дiапазонi доз найбiльшою мiрою доведем для габапентино'^в та антидепресантiв класу iнгiбiторiв зворотного захоплення серотонiну й норадреналшу [9].
Теоретично комбiнована тератя препаратами з рiзними механiзмами дм дае змогу знизити дозу кожного з компонент i уникнути побiчних ефектiв, але ефективнiсть такого пщходу, а отже його практична прийнятысть, мае бути перевiрена методами доказово''' медицини. На жаль, докази ефективносп комбшовано'Т терапГТ не встигають за практикою, в якм пануе полiпрагмазiя. Так, за даними ретроспективного британського дослщження бiльш як 50% пащетчв з невропатичним болем приймають два та бтьше аналгетика [10], при тому, що ефективнiсть та безпечысть бiльшостi комбiнацiй не доведенi [9].
Докази ефективносп та безпеки комбшованоГ терапп
На сьогоднiшнiй день проведено небагато дослщжень комбшовано'Т терапГ'' болю при ДПН iз суперечливими результатами. В той час як оды дослщження вказують на позитивне стввщношення користь/ризик для деяких комбшацш, зокрема трици^чного антидепресанту з опiатом [11], габапентину з отатом [12], габапентину з ТЦА [13], у шших не виявили переваг, i навггь спостер^али бiльше шкоди, нiж корисп, наприклад, вiд комбiнацГ'' амiтриптилiну з флуфеназином [14].
До кокраывського систематичного огляду включено 21 дослщження комбшовано'Т терапП' невропатичного болю [15]. У них вивчалися наступи комбшаци:
- отат iз габапентином або прегабалшом - 4 дослiдження, 578 учасниюв;
- опiат iз ТЦА - 2 дослщження, 77 учасниюв;
- габапентин iз нортриптилiном - одне дослщження, 56 учасниюв;
- габапентин iз альфа-лiпоевою кислотою - одне дослщження, 120 учасниюв;
- флуфеназин iз ТЦА - три дослщження, 90 учасниюв;
- блокатор Ы-метил-Э-аспартатних рецепторiв з препаратами iнших клаав - три дослiдження, 90 учасниюв;
- комбшацГТ рiзних 3aco6iB мкцевоТ дГТ - 5 дослiджень, 604 пацГенти;
- трамадол з ацетамшофеном - одне дослiдження, 313 пацГентГв;
- блокатор холецистокiнiну (L-365, 260) i3 морфiном - одне дослщження, 44 учасники.
Проведення мета-аналiзу було можливим лише для одного порiвняння - габапентин + опГат проти монотерапГТ габапентином (386 пацiентiв з двох дослщжень). Мета-аналiз виявив помiрну перевагу комбшованоТ терапГТ, проте вища ефективнiсть досягалася цiною збiльшення частоти побiчних ефектiв. Загалом автори систематичного огляду дшшли висновку про недостатню кiлькiсть та якiсть доказiв, щоб рекомендувати будь-яку комбiнацiю лiкiв для лкування невропатичного болю замiсть монотерапп [15].
Протягом 5 рокГв пкля цього мета-аналiзу було опублiковано ще кiлька дослiджень комбшованоТ терапГТ. Окреслилося два напрямки пошуку: 1) комбшування двох психотропних модуляторiв болю (наприклад, прегабалш i дулоксетин); 2) комбшування двох або бiльше препаратiв, з яких один - лГганд а-2-5 субодиницi потенцiaл-зaлежних кaльцiевих кaнaлiв (прегабалш або габапентин), а iншi не вщносяться до психотропних зaсобiв та мають aльтернaтивнi мехaнiзми впливу на патогенез ДПН, таю як альфа-лтоева кислота, вггамши групи В, нейропротектори та стимулятори тканинноТ репарацГТ бюлопчного походження тощо.
В режимi монотерапп дулоксетин у дозi 60 мг на день або прегабалш у дозi 300 мг на день забезпечують суттеве полегшення болю приблизно в 40% па^етчв, яким вони призначаються [16-18]. Piзнi, але потенцшно комплементaрнi мехaнiзми дГТ прегaбaлiнa i дулоксетина можуть забезпечувати вищу клшГчну ефективнiсть у комбшацГТ порiвняно зi збiльшенням дози монотерапГТ. Ця ппотеза була покладена в основу мГжнародного рaндомiзовaного подвГЙНОГО СЛГПОГО дослiдження COMBO-DN [19]. Пaцiенти з больовою ДПН (n=804), якГ не дали терапевтичноТ вГдповГдГ на прегaбaлiн в дозГ 300 мг на добу або дулоксетин в дозГ 60 мг на добу, були рандомГзованГ для отримання комбшованоТ терапГТ прегабалГном та дулоксетином (300 та 60 мг на добу вщповщно) або монотерапГТ цими препаратами в бтьш високих дозах (600 i 120 мг на добу вщповщно). В результат за 6 тижнГв мГж групами комбшованоТ терапГТ та збГльшення доз монотерапГТ не було отримано статистично достовГрних вщмшностей за первинною кшцевою точкою -
динамкою болю, оцшеною за короткою вераею опитувальника BPI-MSF (Brief Pain Inventory Modified Short Form): -2,35 та -2,16 балу вщповщно; P=0,370. За бтьшктю вторинних кшцевих точок групи також не вiдрiзнялися, хоча ва тенденци були на користь комбшованоТ терапп. Наприклад, про зменшення болю на 50% та бтьше вщ початковоТ оцiнки повiдомили 52,1% па^етчв групи комбшованоТ терапп' та 39,3% учасниюв, яким пiдвищували дозу монотерапП' (вiдмiнностi не достовiрнi, P=0,068). Обидва препарати та Тхня комбша^я добре переносилися пацieнтами. Автори зробили висновок, що комбiнована терапiя прегабалшом та дулоксетином е безпечною та ефективною [19].
Згiдно з сучасними уявленнями про патофiзiологiю ДПН, це ускладнення ЦД розглядаеться як результат оксидантного стресу, надмiрного утворення гл^ованих бшмв унаслiдок хроычно!' ппергткемП" та активацп полiолового шляху метаболiзму вуглеводiв. Усi перерахованi метаболiчнi порушення викликають мiкроваскулярну дисфункцiю (ушкодження vasa nervorum) та зрештою -дисфункцiю периферичних нервiв [20]. Тому деякi науковц вiдстоюють думку про недостатнiсть симптоматичного л^ування невропатичного болю при ДПН, i пропонують дослiджувати комбiновану тератю з використанням препаратiв метaболiчноï та антиоксидантноТ дп [21]. У контрольованих дослщженнях при ДПН вивчалися вп"амши групи В (зокрема метилкобаламiн [22]) та альфа-лтоева кислота [21].
У вщкритому рандомiзованому 12-тижневому дослiдженнi вивчали комбша^ю 750 мкг метилкобаламiну (в^амшу В12), 100 мг а-лтоевоТ кислоти та 75 мг прегабалшу в порiвняннi з монотерапiею прегабалiном у пащен^в з ДПН. Достовiрне зменшення больового синдрому за цифровою аналоговою шкалою та покращення сну вщзначено в обох групах. Також в обох групах доа^рно покращилися об'ективн параметри функцп уражених нервiв за даними електронейромюграфп, проте малий розмГр ви6Грки (n=30) не дав змоги виявити статистично значущi вГдмГнностГ мГж групами [20].
Gilron та ствавтори [23] зазначають, що сфера клшТчних випробувань та порГвнянь аналгетичних комбшацм залишаеться поза увагою фармацев-тичноТ ГндустрГГ, а тому потребуе альтернативних публТчних джерел фiнансування. Автори розробили та опубл^ували цього року протокол нового
рандомiзованого подвшного слтого дослщження з незалежним вщ фармацевтичних компанш фiнансуванням, в якому плануеться портняти ефективнiсть та безпечнiсть комбшованоТ терапП' невропатичного болю прегабалiном та альфа-лiпоевою кислотою.
Автори обгрунтовують перспективнкть вивчення саме фа комбшацп з п'яти позицш:
1) кнують докази високоТ якосп щодо ефективностi прегабалшу [24] та альфа-лтоевоТ кислоти [21] у режимТ монотерапП';
2) АЛК - доступний, поширений та наразi единий неседативний системний засiб терапп ДПН з доказами клштноТ ефективносп;
3) прегабалш, окр1м зменшення штенсивносл невропатичного болю, також покращуе сон та зменшуе тривожнкть, що актуально для психтноТ сфери пацiентiв ¡з хроычними захворюваннями, такими як ДПН [16];
4) прегабалш та АЛК мають комплементарн механвми дп', що дозволяе очкувати синергiчний ефект комбшацп;
5) профЫ по6Гчних ефектiв прегабалшу та АЛК вщрвняються, тому в комбшацп не вщбудеться Тхнього взаемного посилення.
Поеднання седативного та неседативного препарат^ - новий пщхщ для покращення пере-носимосп тривалоТ терапп' ДПН, особливо в со^ально активних пацiентiв. Прегабалiн блокуе а-2-5 субодиницю потенцiaл-зaлежних кальцiевих кaнaлiв на мембранах нейроыв, завдяки чо-му запобкае входу в клГтини юнт кaльцiю i вивiльненню нейротрaнсмiттерiв збудження (глута-мату, норaдренaлiну, субстанци Р). Завдяки цьому припиняеться циркуляцт больового сигналу в структурах центрально!' нервовоТ системи, зокрема це доведено на рты сенсорних клп"ин задых ропв спинного мозку (пригнiчення мехaнiзму центрально!' сенситизацп) [25].
За результатами мета-аналву 19 дослiджень (7003 пaцiентiв) ктьккть пaцiентiв, яким необхiдно призначити прегабалш для зменшення болю на 50% у одному випадку (показник NNT), становить 5,0. Найчаспшими побтними ефектами в доз1 600 мг/ день е седацт (15%-25%) та запаморочення (27%-46%). Як правило, ц явища припиняються самостш-но в межах 1-2 тижнт або пкля зменшення дози та не стають причиною повноТ вщмши препарату [16].
АЛК вщома перш за все своТми антиоксидантними властивостями [26]. Точний механвм ïï впливу
на патогенез ДПН не вивчено, але на моделях стрептозотоцин-шдукованого дiабету АЛК покращувала кровопостачання нервiв, зменшувала оксидантний стрес та покращувала проведення по дистальних нервових волокнах [27]. ^зыше було встановлено, що АЛК знижуе ноцицептивну чутливiсть шляхом пригычення кальцieвих каналiв Т-типу (високопорогових) [28], на вщмшу вiд прегабалiну, який шпбуе кальцieвi канали N-типу (низькопороговО [25, 29]. Цим пояснюеться синерпчний вплив двох препаратiв на мехаызми центрально!' сенситизацП' до больових стимулiв.
Як мiнiмум 16 дослiджень за участ 1320 пацiентiв пiдтвердили терапевтичну ефективысть АЛК щодо больовоТ форми ДПН [30]. Показник NNT для АЛК за даними мета-аналiзу становить 6,3 [21].
Осктьки АЛК е ендогенним кофактором ферметчв енергетичного обмшу в мiтохондрiях, !'й не властивi побiчнi ефекти синтетичних препаратiв. Побiчнi ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, таю як нудота, блювання, повщомлялися в дослiдженнях, що вивчали дози АЛК 1200 мг на добу та бтьше [31]. Також мали мкце рщккы випадки ппогл^еми у пащен^в з ЦД. Проте в дослщжены безпеки АЛК в дозах 900 мг/день протягом 6 тижыв, а по™ 1200 мг на день ще 6 тижнiв, у поеднанн з пероральними цукрознижувальними засобами (метформшом, похiдними сульфонiлсечовини, глiтазонами) та шсулшотератею у хворих на ЦД 2 типу не спостер^алося серйозних побiчних явищ чи вiдхилень бiохiмiчних показникiв кровi [32].
Задачею подвшного слiпого рандомiзованого перехресного дослiдження, яке плануеться на базi клiнiчного центру Providence Care Centre (м. Кшгстон, Канада), е порiвняння комбшацп прегабалшу з АЛК та монотерапй кожним iз препаратiв у пацiентiв з периферичною невропатiею [23]. Перехресний дизайн передбачае послщовне призначення трьох режимiв терапй' по 6 тижнiв кожен в однш i тiй самш когортi хворих через промiжки часу, достатн для «вимивання» препаратiв з кровк Дозу препаратiв плануеться титрувати до досягнення максимально!' переносимо!', але не бтьше ыж 1800 мг на день АЛК i 450 мг на день прегабалшу. Зважаючи на достатн докази ефективносп монотерапй' прегабалшом та АЛК, у цьому дослщжены не набираеться група плацебо. Запланована тривалiсть дослщження - 18 мк.
Первинним крт^ем ефективностi е середня оцшка iнтенсивностi болю за числовою рейтинговою шкалою вiд 0 до 10 за пщсумками
кожного перiоду терапи у максимально переносимих дозах. Вторинн критерп ефективностi - оцiнки за больовим опитувальником МакПлла, iншими опитувальниками болю, шкалами депресП' та тривоги Бека, оцшки якостi життя за коротким опитувальником SF-36. Набiр па^ен^в починаеться з 1 вересня 2017 року. Наразi це перше ретельно сплановане дослщження комбшовано!' терапй' невропатичного болю антиконвульсантом та препаратом метаболiчноï дП' (реестрацiйний номер дослiдження: ISRCTN14577546).
Комбшована терашя в рекомендацiях
Експертн настанови поки що орiентують на монотерапй ДПН, посилаючись на недостатню ктьюсть доказiв ефективностi та безпеки комбшованих варiантiв лiкування. Так, Нацюнальний шститут клiнiчного вдосконалення Велико!' БританП' [33] рекомендуе при усiх рiзновидах невропатичного болю (окрiм невралгп тршчастого нерва, для яко!' е специфiчнi рекомендаций призначати в якостi стартово!' терапи один iз чотирьох препара^в першо!' лiнiï вибору - ам^риптилш, дулоксетин, габапентин або прегабалiн. Якщо стартова терапiя не ефективна або патент погано ïï переносить, рекомендовано переходити на шший препарат першо!' лшй' вибору, за неефективностi другого - змшювати його на третш.
У нових настановах Американсько!' дiабетичноï' асофаци вказано, що комбiнована тератя, включаючи комбшацй' з опiатами, може забезпечити ефективне л^ування дiабетичного невропатичного болю при застосуванн нижчих доз [6]. Комбша^я з двох препара^в першо!' лшй' вибору (прегабалiн або габапентин, дулоксетин або венлафаксин, нортриптилш або дезипрамш) рекомендуеться при недостатнш ефективностi стартово!' монотерапй'. I лише за неефективносп терапй' двома модуляторами болю слщ розглядати комбiнацiю, що мктить наркотичнi аналгетики - трамадол або тапентадол. Ця рекоменда^я базуеться на вищезгаданих дослiдженнях комбшацй прегабалшу з дулоксетином [19] та кокраывському мета-аналiзi [15].
У настановах Свропейсько!' федерацй' неврологiчних товариств з лкування невропатичного болю [5] в роздЫ терапй' периферичних невропатiй зазначаеться високий рiвень доказiв лише для двох комбшацш - ТЦА з габапентином та габапентин з отатними аналгетиками.
ОГЛЯД
висновки
Недостатня ктьюсть яккних клшГчних дослiджень поки що не дозволяе сформулювати 4ítkí рекомендацГТ щодо комбшованоТ терапп больово'Т форми ДПН. Разом з тим, невдоволенГсть лiкарiв i па^етчв результатами монотерапГТ спонукае до пошуку нових комбшацш з оптимальним спгввгдношенням ефективносп та переносимость Враховуючи обмежену доказову базу щодо методгв фармакотерапГТ ДПН, рацюнальним вбачаеться подальше дослщження в комбгнацгях лише тих представникгв окремих класгв, як мають найбгльше доказгв ефективносп та безпеки, найкращг показники NNT i вщповщнг схвалення регуляторних органгв. До таких препарата наразГ вщнесеы лГганди а-2-5 субодиниц потенцГал-залежних кальцГевих каналГв прегабалш та габапентин, шпбгтор зворотного захоплення серотоншу i норадреналшу дулоксетин, а також антиоксидант альфа-лтоева кислота. Комбшацт прегабалшу з дулоксетином не продемонструвала переконливих переваг перед тактикою пщвищення дози кожного з препарата у режимГ монотерапГТ, хоча не поступалася у ефективносп та безпечносп. Перспективною е комбшацт прегабалшу з альфа-лтоевою кислотою, яка наразГ вивчаеться у контрольованому клштному дослщженнк
Автори гарантують eidcymHicmb конфлкту Штереав та власноУ фiнансовоl'зацiкавленосmi при виконанн роботи та написанн статтi.
ЛITEPATУPA/REFERENCES
1. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2012;28:8-14.
2. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1518-22.
3. Vinik A. The approach to the management of the patient with neuropathic pain. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4802-11].
4. Gore M, Brandenburg NA, Dukes E, Hoffman DL, Tai KS, Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage. 2005;30:374-85.
5. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpáá M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, European Federation
of Neurological Societies. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113-23.
6. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):136-154. Diabetes Care 2017;40:136-154.
7. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. PAIN 2010;150:573-81.
8. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, Sindrup S, Perkins B, Baconja M, Vinik A, Boulton A, on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:629-38.
9. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb; 14(2): 162-173.
10. Berger A, Sadosky A, Dukes E, Edelsberg J, Oster G. Clinical characteristics and patterns of healthcare utilization in patients with painful neuropathic disorders in UK general practice: a retrospective cohort study. BMC Neurol. 2012 Mar 06; 12: 8.
11.Gilron I, Tu D, Holden RR, Jackson AC, DuMerton-Shore D. Combination of morphine with nortriptyline for neuropathic pain. Pain. 2015 Aug; 156(8): 14401448.
12.Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005 Mar 31; 352(13): 1324-1334.
13.Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a doubleblind, randomised controlled crossover trial. Lancet. 2009 Oct 10; 374(9697): 1252-1261.
14.Graff-Radford SB, Shaw LR, Naliboff BN. Amitriptyline and fluphenazine in the treatment of postherpetic neuralgia. Clin J Pain. 2000 Sep; 16(3): 188-192.
15.Chaparro L, Wiffen P, Moore R, Gilron I. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul 11;(7):CD008943.
16.Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD007076. http:// dx.doi.org/10.1002/14651858.CD007076.
pub2.
17. Pritchett YL, McCarberg BH, Watkin JG, Robinson MJ. Duloxetine for the management of diabetic peripheral neuropathic pain: response profile. Pain Med. 2007; 8: 397-409.
18.Sultan A, Gaskell H, Derry S, Moore R. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol. 2008; 66: 29.
19.Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, et al. Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The "COMBO-DN study"-a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain. 2013 Dec;154(12): 26162625.
20.Vasudevan D, Naik MM, Mukaddam QI. Efficacy and safety of methylcobalamin, alpha lipoic acid and pregabalin combination versus pregabalin monotherapy in improving pain and nerve conduction velocity in type 2 diabetes associated impaired peripheral neuropathic condition. [MAINTAIN]: Results of a pilot study. Ann Indian Acad Neurol. 2014 Jan; 17(1): 19-24.
21.Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004 Feb; 21(2): 114-121.
22.Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokota T. Protective effects of a vitamin B12 analogue, methylcobalamin, against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol. 1993; 241: 1-6.
23.Gilron I, Tu D, Holden R, et al. Pain Improvement With Novel Combination Analgesic Regimens (PAIN-CARE): Randomized Controlled Trial ProtocolJMIR Res Protoc. 2017 Jun; 6(6): e111. Published online 2017 Jun 8. doi: 10.2196/resprot.7493
24.Zhang SS, Wu Z, Zhang LC, Zhang Z, Chen RP, Huang YH, Chen H. Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand. 2015 Feb; 59(2): 147-159.
25.Patel R, Dickenson AH. Mechanisms of the gabapentinoids and a2d-1 calcium channel subunit in neuropathic pain. Pharma Res Per. 4(2), 2016, e00205, doi: 10.1002/prp2.205.
26.Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Aug; 19(2): 227-250.
27.Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, Raya A, Wittrock DA, Tritschler H, Low PA. Lipoic acid improves
nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1995 Aug; 18(8): 1160-1167.
28.Lee WY, Orestes P, Latham J, Naik AK, Nelson MT, Vitko I, Perez-Reyes E, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM. Molecular mechanisms of lipoic acid modulation of T-type calcium channels in pain pathway. J Neurosci. 2009 Jul 29; 29(30): 9500-9509.
29.Toth C. Pregabalin: latest safety evidence and clinical implications for the management of neuropathic pain. Ther Adv Drug Saf. 2014; 5(1): 38-56.
30.Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012 Oct; 167(4): 465-471.
31.Cremer DR, Rabeler R, Roberts A, Lynch B. Long-term safety of alpha-lipoic acid (ALA) consumption: A 2-year study. Regul Toxicol Pharmacol. 2006; 46: 193-201.
32.Evans JL, Heymann CJ, Goldfine ID, Gavin LA. Pharmacokinetics, tolerability, and fructosamine-lowering effect of a novel, controlled release formulation of alpha-lipoic acid. Endocr Pract. 2002; 8: 29-35.
33.Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings. [Internet]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ cg173
РЕЗЮМЕ
У пошуках оптимального поеднання: комбшована фармакотерашя больовоТ форми дгабетичноТ невропатм С.О. Дубров, С.О. Тарасенко
В оглядi проаналiзована доказова база щодо комбшовано!' фармакотерапп больовоТ форми дiабетичноT периферичноТ невропатм (ДПН). Важливкть дослщжень у цьому напрямку зумовлена невисокими показниками терапевтично! вщпов^ на монотерапй та побiчними ефектами, як ускладнюють титрування дози та обмежують тривалiсть л^ування. Дослщжувалися комбшацй' препара^в рiзних клаав, як мають властивосп модуляторiв центральних механiзмiв ноцицептивно! вщпов^ - антиконвульсан^в (габапентин, прегабалш), iнгiбiторiв зворотного захоплення серотоншу й норадреналшу (дулоксетин, венлафаксин), трици^чних антидепресатчв (ТЦА: ам^риптилш, нортриптилш), а також наркотичних аналгетикв. Проте достатн докази е лише для
ктькох поеднань, таких як ТЦА з габапентином та габапентин з отатним аналгетиком. Комбша^я прегабалшу з дулоксетином не продемонструвала переконливих переваг перед тактикою пщвищення дози кожного з препара^в у режимi монотерапп, хоча не поступалася у ефективносп та безпечносп. З точки зору синергп механiзмiв дП' та уникнення сумацп побiчних ефектiв перспективними е комбшацП' модуляторiв центральних шляхiв сприйняття болю, таких як лканди а-2-5 субодиницi потенцiaл-зaлежних кальцiевих каналiв, з препаратами антиоксидантно''' та метaболiчно''' дп'. Прегaбiлiн та aльфa-лiпоевa кислота (АЛК) мають докази високо''' якостi щодо ефективносп у лкуваны ДПН в режимi монотерапП'. АЛК - доступний, поширений та поки що единий неседативний зааб терапП' невропатичного болю, який ретельно вивчено. Прегабалш мае найкращий показник ЫЫТ (в середньому 5,0) при л^уваны больово''' ДПН, i крiм того, покращуе сон, настрм, зaпобiгaе розвитку тривожного розладу. ПрофЫ побiчних ефектiв вiдрiзняються, отже поеднання прегабалшу з АЛК не попршить загальну безпеку та переносимiсть терапп'. Комбша^я прегaбaлiну з альфа-лтоевою кислотою нaрaзi вивчаеться у контрольованому ключному дослiдженнi (!БРСТЫ14577546).
Kлючовi слова: дiaбетичнa периферична невропaтiя, бiль, комбшована терaпiя, прегaбaлiн, aльфa-лiпоевa кислота.
РЕЗЮМЕ
В поисках оптимального сочетания: комбинированная фармакотерапия болевой формы диабетической невропатии СЛ. Дубров, СЛ. Тарасенко
В обзоре проанализирована доказательная база комбинированной фармакотерапии болевой формы диабетической периферической нейропатии (ДПН). Важность исследований в этом направлении обусловлена невысокими показателями терапевтического ответа на монотерапию и побочными эффектами, которые осложняют титрацию дозы и ограничивают длительность лечения. Изучались комбинации препаратов разных классов, обладающих свойствами модуляторов центральных механизмов ноцицептивного ответа - антиконвульсантов (габапентин, прегабалин), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин), трициклических антидепрессантов (ТЦА: амитриптилин, нортриптилин), а также
наркотических аналгетиков. Однако достаточные доказательства получены только для некоторых сочетаний, таких как ТЦА и габапентин, габапентин и опиатный аналгетик. Комбинация прегабалина с дулоксетином не продемонстрировала убедительных преимуществ перед тактикой повышения дозы каждого из препаратов в режиме монотерапии, хотя не уступала по эффективности и безопасности. С точки зрения синергии механизмов действия и избегания суммации побочных эффектов перспективными являются комбинации модуляторов центральных путей восприятия боли, таких как лиганды а-2-5 субъединиц потенциал-зависимых кальциевых каналов, с препаратами антиоксидантного и метаболического действия. Прегабалин и альфа-липоевая кислота (АЛК) имеют доказательства высокого качества относительно эффективности в лечении ДПН в режиме монотерапии. АЛК - доступное, распространенное и пока единственное неседативное средство терапии нейропатической боли, которое было тщательно изучено. Прегабалин обеспечивает лучший показатель NNT (в среднем 5,0) при лечении болевой ДПН, и кроме того, улучшает сон, настроение и предотвращает тревожное расстройство. Профили побочных эффектов отличаются, поэтому сочетание прегабалина с АЛК не ухудшит общую безопасность и переносимость терапии. Комбинация прегабалина с АЛК в настоящее время изучается в контролированном клиническом исследовании (ISRCTN14577546).
Ключевые слова: диабетическая периферическая нейропатия, боль, комбинированная терапия, прегабалин, альфа-липоевая кислота.
SUMMARY
Searching the optimal composition: combination pharmacotherapy of painful diabetic neuropathy Dubrov SO, Tarasenko SO
The review concerns evidence base of combination pharmacotherapy in painful diabetic peripheral neuropathy (DPN). This issue is important to study because current treatments in monotherapy give partial benefit and have dose-limiting and exposure-limiting adverse effects. Combinations of different drug classes with properties of central nociceptive response modulators have been studied, such as anticonvulsants (pregabalin, gabapentin), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (venlafaxine, duloxetine), tricyclic antidepressants (TCA: amitriptyline, nortriptyline), and also opioids. But the evidence is
sufficient only for some combinations, such as TCA with gabapentin, and gabapentin with opioid. Combination of pregabalin and duloxetine has not demonstrated clear benefit in comparison with dose-escalation of monotherapy with pregabalin or duloxetine, although it was non-inferior in terms of efficacy and safety. From the perspective of mechanistic synergy and avoidance of adverse effects addition the combination of the central pain pathway modulators such as ligands of a-2-5 subunit of voltage gated calcium channels with antioxidants and metabolic regulators is promising. High-quality evidence supports the efficacy of pregabalin and alpha-lipoic acid (ALA) as
monotherapies in DPN. ALA is inexpensive, widely accessible, and currently the only thoroughly studied nonsedative systemic agent for neuropathic pain. Pregabalin offers the best NNT (average 5,0) in treatment of painful DPN and also improves sleep, mood, and anxiety. Adverse effects profiles are different, thus combining pregabalin with ALA will not affect overall safety and tolerability. The combination of pregabalin with ALA is currently under controlled investigation (ISRCTN14577546).
Key words: diabetic peripheral neuropathy, pain, combination therapy, pregabalin, alpha-lipoic acid.
Дата надходження до редакц'И 28.08.2017р.
