CC BY
292
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Узловатая эритема:
васкулит или панникулит?
Б.С. Белов, О.Н. Егорова, С.Г. Раденска-Лоповок, Р.М. Балабанова, Е.Г. Сажина, М.Э. Цанян
НИИ ревматологии РАМН, Москва
Узловатая эритема (УЭ) как отдельная нозологическая форма известна более 200 лет. Длительное изучение заболевания ревматологами, пульмонологами, дерматологами и другими специалистами позволило констатировать разнообразие этиотропных факторов и полиморфность его клинической симптоматики. До настоящего времени продолжается обсуждение гистопатоморфоло-гической природы УЭ: васкулит или панникулит?
Описанное наблюдение позволяет расценивать УЭ в большей степени как проявление васкулита. Необходимы дальнейшие клинические исследования в зависимости от стадии заболевания и этиотропных факторов.
Ключевые слова: узловатая эритема, васкулит, панникулит.
Контакты: Борис Сергеевич Белов [email protected]
ERYTHEMA NODOSUM: VASCULITIS OR PANNICULITIS?
B.S. Belov, O.N. Egorova, S.G. Radenska-Lopovok, R.M. Balabanova, E.G. Sazhina, M.E. Tsanyan
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Erythema nodosum (EN) as an individual entity has been known for more than 200years. The long-term study of the disease by rheumatologists, pulmonologists, dermatologists, and other specialists has allowed them to state a variety of etiotropic factors and polymorphism of its clinical symptomatology. Up to now, the discussion of the histopathomorphological nature of EN (vasculitis or panniculitis?) has been continued. The described case makes it possible to regard EN as a manifestation of vasculitis to a greater extent. Further clinical studies are needed depending on the stage of the disease and etiotropic factors.
Key words: erythema nodosum, vasculitis, panniculitis.
Contact: Boris Sergeyevich Belov [email protected]
Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести органной патологии. Они относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека [1]. В группе гиподермальных ангиитов, характеризующихся воспалительными поражениями сосудов подкожной жировой клетчатки, основное место занимают различные варианты узловатой эритемы (УЭ), которые проявляются плотными болезненными узлами, локализующимися в основном на голенях и бедрах [1—4].
УЭ встречается в любом возрасте, частота ее варьирует от 5 до 45%, но в основном заболевание отмечается в фертильном периоде, что может быть связано с высокой частотой саркоидоза в этом возрасте [2, 4—7]. По данным эпидемиологических исследований, частота УЭ в разных регионах мира значительно отличается и зависит от распространенности того или иного заболевания, являющегося этиологическим фактором УЭ в данной местности. Большинство случаев УЭ регистрируется в первой половине года, что, вероятно, связано с высокой частотой А-стрептококковой, вирусной и других инфекций в этот период [2, 4—6].
Этиология и патогенез УЭ, несмотря на многочисленные исследования, изучены недостаточно [1—7]. Возникновение УЭ может быть связано с различными заболеваниями, поэтому необходимо установить ее причину. Анализ литературы свидетельствует о многочисленности и разнообра-
зии факторов, приводящих к развитию УЭ: инфекции, реакция на лекарственные средства, злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания и др. (табл. 1) [2, 4—7].
В начале ХХ века R. Gougerot выделил УЭ в самостоятельную группу гиподермитов, объединив несколько форм (индуративные, склеродермоформные, в виде элефантиа-стического склероза с резким фиброзом) на основании клинических проявлений [2].
В 20—30-е годы прошлого столетия ряд авторов расценивали УЭ как воспалительные изменения сосудов, другие — как воспалительные изменения аллергического характера [8—10]. К концу ХХ века УЭ стали относить к группе пан-никулитов [5—7, 11, 12].
Поддерживая традиции российских дерматологов и терапевтов, мы считаем целесообразным сохранить термин «узловатая эритема» для обозначения глубоких ангиитов, в том числе подострых и хронических неизъязвляющихся вариантов [1—4].
Согласно современной классификации выделяют: по этиологическому фактору идиопатическую и вторичную УЭ, а по степени выраженности, течению и давности воспалительного процесса острую, мигрирующую и хроническую [1, 2, 4, 13]. Однако данная классификация, по нашему мнению, не отражает всех особенностей течения заболевания.
Гистологическое исследование кожного биоптата выявляет островоспалительную реакцию в нижних слоях дермы и подкожной жировой клетчатке. В острой фазе заболевания, помимо инфильтративного васкулита мелких сосудов дермы
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Таблица 1. Этиологические факторы УЭ
Инфекционные
Соматические
Прочие
1. Бактериальные инфекции: В-гемолитический стрептококк группы А, туберкулез, иерсиниоз, сальмонеллез, сифилис, гонорея, болезнь кошачьей царапины, хламидиоз
2. Вирусные инфекции:
ЦМВ, ВПГ 1, 2, 6, ВЭБ, вирус гепатита В и С, ВИЧ-инфекция, корь
3. Грибковая инфекция: кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и другие микозы
4. Протозойная инфекция: амебиаз, аскаридоз, трихомоноз и др.
1. Саркоидоз
2. Ревматические заболевания: синдром Бехчета, синдром Стилла взрослых, ревматоидный артрит, анки-лозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, анти-фосфолипидный синдром, серонегативный спондилоартрит, болезнь Шегрена
3. Васкулиты:
артериат Такаясу, гранулематоз Вегенера
1. Прием лекарственных препаратов: сульфаниламиды, бромиды, кломифен, кодеин, котримоксазол, Д-пеницилла-мин, дапсон, диклофенак, диклоксацил-лин, эстрогены, ибупрофен, индомета-цин, интерлейкин 2, йодиды и т.д.
2. Беременность
3. Ожог медузы
4. Ингаляция дыма у пожарных
и подкожной жировой клетчатки, в междольковых перегородках выявляются рассеянные скопления лимфоцитарных и ги-стиоцитарных клеток с примесью нейтрофилов и эозинофи-лов. Абсцессы или некрозы в жировой ткани, как правило, отсутствуют [1—3, 13]. В начале заболевания сочетание воспалительного процесса с вазодилатацией обусловливает эрите-матозную окраску кожи, изменения в подкожной жировой клетчатке являются причиной образования узлов, определяемых при пальпации [2]. В поздней стадии инфильтрат состоит преимущественно из гистиоцитов, плазматических клеток, лимфоцитов. Местами обнаруживаются эпителиоидные и гигантские клетки. Стенки сосудов резко инфильтрированы, с выраженными симптомами пролиферации эндотелия [2, 3].
Морфологическая картина УЭ также изучена недостаточно [2,5—7,12]. В настоящее время спорной остается оценка характера воспалительных изменений сосудистой стенки и/или подкожной жировой ткани, определяющих клинику [1—14].
Приводим наше наблюдение УЭ с дальнейшим обсуждением этой проблемы.
Больная Р., 58лет, госпитализирована в НИИ ревматологии 11.02.09 для уточнения диагноза. Считает себя больной с 05.01.09, когда после перенесенной ангины стала отмечать периодические подъемы температуры тела до 37,2°С, миалгии нижних конечностей. В конце января впервые появились боль в голеностопных суставах и 4 ярко-красных болезненных выступающих над поверхностью кожи уплотнения величиной от 2 до 5 см, локализующихся на переднелатеральной поверхности голеней. Консультирована терапевтом, хирургом заподозрена УЭ. При обследовании выявлено: Нв 120г/л, л. 10,0-109/л, мон. 10%; СОЭ 35 мм/ч. Анализ мочи и биохимические показатели без изменений. Рекомендована локальная терапия мазью Вишневского и индовазином, что привело к уменьшению боли в мышцах и суставах. Однако продолжали появляться новые болезненные узлы на голенях и в области коленных суставов, плотный отек нижней трети голеней. Учитывая прогрессирование заболевания, недостаточную эффективность проводимой терапии, больную направили на консультацию в НИИ ревматологии РАМН с целью исключения аутоиммунного заболевания.
При поступлении — жалобы на множественные болезненные узлы разной окраски от красно-бурых до синюшных, субфе-брильную температуру, артралгии голеностопных суставов, плотный отек голеней, периодическое повышение АД до 170/90 мм рт. ст. При осмотре: состояние удовлетворительное; видимые слизистые оболочки обычного цвета; периферические лим-
фатические узлы не увеличены. На голенях — множественные ярко-красные узлы величиной от 2 до 6 см, некоторые имеют сливной характер. Боль при пальпации узла (определяемая при надавливании на центр узла до побеления ногтевой фаланги) Р 65 мм по ВАШ. Плотный отек голеней (рис. 1, а, б). Боль при пальпации голеностопных суставов (ВАШ 57 мм). Мышечная система без патологии. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритм сердечных сокращений правильный, АД 170/95 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень — у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Симптом «покола-чивания» по поясничной области отрицателен. Данные лабораторного обследования: Нв 139 г/л, тр. 331 -109/л, л. 5,7-109/л, лимф. 15%; СОЭ 30мм/ч, общий белок 75,2 г/л, печеночные ферменты — в пределах нормы (АЛТ 20,8 ммоль/л, АСТ 14,8 ммоль/л; ЩФ 82,5Ед/л, у-ГТП48,1 Ед/л), анти- н-ДНК 15ед., АНФ, криоглобулины и РФ отрицательные, ЦИК68 ед. опт. пл., иммуноглобулины:IgG 17,6мг/мл, IgA 2,7 мг/мл, IgM0,52мг/мл; СРБ 0,2 мг%, АСЛ-О 200 Ед/мл. Маркеры гепатитов (HBS Ag, анти-HCV), ВИЧ не обнаружены, РВ отрицательная. Общий анализ мочи без патологии. По данным ЭКГ: синусовый ритм, 56 ударов в минуту, изменения миокарда левого желудочка, нормальная ЭОС. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: уплотнение костальной, малой междолевой плевры на отдельных участках; легочные поля без свежих очаговых и ин-фильтративных изменений; легочный рисунок обогащен по сосудистому типу, местами деформирован по ячеистому типу в средних и нижних легочных полях; корни легких малоструктурны, тяжисты, уплотнены; диафрагма расположена обычно; контуры куполов местами нечеткие, синусы дифференцируются; сердце расширено за счет правых, левых отделов, талия сглажена, подчеркнута; аорта развернута, уплотнена, расширена, удлинена. При компьютерной томографии органов грудной клетки, проведенной в режиме до и после внутривенного болюсного введения 75мл омнипака 300, подтвердждено отсутствие очаговых и инфильтративных образований в легких и увеличения лимфатических узлов. Исследования методом иммунофермент-ного анализа не выявили наличия антител (АТ) к Yersinia, Chlamydia 3 классов (trachomatis, pneumoniaе, psittaci), Mycoplasma 2 классов (trachomatis, pneumoniaе), вирусу простого герпеса (ВПГ) II типа. Выявлены в высоких титрах АТ IgG к ВПГ 6-го типа (1:72 900) и в низких титрах АТ IgG к цитоме-галовирусу (ЦМВ),ВПГ 1-го типа (1:16 200) и вирусу Эпштейна—Барр (ВЭБ; 1:40), что свидетельствует о вирусоноси-тельстве, на фоне сниженной продукции а-интерферона (128 МЕ/мл) и у-интерферона (64 МЕ/мл).
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Рис. 1. УЭ у больной Р., 58 лет (а, б)
Из центральной области эритематозного узла правой голени проведена биопсия кожно-мышечного лоскута, при гистологическом исследовании выявлены: множественные продуктивно-деструктивные васкулиты в дерме (рис. 2, а); очаги липонекроза с лимфоцитарным инфильтратом (рис. 2, б) и гигантскими многоядерными клетками типа инородных тел и липофагов на границе дермы и подкожной жировой клетчатки; эозинофилы в местах поражения (рис. 2, б, в).
Полученные данные позволили исключить системную красную волчанку, ревматоидный артрит и диагностировать идио-патическую УЭ подострого течения, активность II, зрелой стадии с поражением суставов (артралгии). Учитывая течение и активность заболевания, была проведена интенсивная терапия дексаметазоном в суммарной дозе 48 мг с последующим приемом метипреда 4 мг/сут per os и сосудистых препаратов
(аскорутин 300 мг/сут, локально — троксевазиновая мазь). По рекомендации вирусолога, начато лечение виростатиками (вал-трекс 150 мг/сут в течение 7 дней) и иммунокорректорами (свечи виферон 3 млн МЕ через день в течение 20 дней). На момент выписки состояние пациентки значительно улучшилось: температура тела нормализовалась, существенно уменьшились воспалительные кожные узлы, купированы артралгии голеностопных суставов. Сохранялись единичные малоболезненные (10 мм по ВАШ боли) подкожные узелки на переднелатеральной поверхности голеней. Другие органы и системы — без особенностей. Отмечена положительная динамика лабораторных показателей (Нв 120 г/л, л. 7,2 ■ 10 9/л, лимф. 24%; СОЭ 12 мм/ч) и антительного ответа на ВПГ 6 — (1:32 000). Общий анализ
мочи, биохимические и иммунологические показатели — без патологии. Амбулаторно рекомендовано продолжить прием ме-
Рис. 2. УЭ. а — множественные васкулиты всех слоев дермы; б — липонекроз и лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы и подкожной жировой клетчатки; в — гигантские многоядерные клетки и эозинофилы. Окраска гематоксилином и эозином.
Ув. 50 (а, б), 400 (в)
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Таблица 2. Клинические особенности УЭ в зависимости от характера течения процесса
Острое течение
Подострое течение
Хроническое течение
Начинается остро с появления на голенях ярко-красных болезненных сливного характера узлов на фоне отека голеней и стоп. Сопутствующие проявления: повышение температуры тела до З8— З9°С, слабость, головная боль, артралгии. Заболеванию предшествуют вирусные инфекции и ангина. Узлы бесследно исчезают через З—4 нед без изъязвлений. Рецидивы редки.
Те же клинические проявления, что и при остром течении, но с менее выраженным асимметричным воспалительным компонентом. Помимо основного узла, могут быть единичные мелкие узелки, в том числе и на противоположной голени. Заболевание может длиться до нескольких месяцев.
Упорное рецидивирующее течение, обычно у женщин среднего и пожилого возраста, нередко на фоне сосудистых, аллергических,воспалительных, инфекционных или опухолевых заболеваний. Обострение возникает чаще весной или осенью. Узлы локализуются на переднебоковой поверхности голеней, величиной с грецкий орех, умеренно болезненны, отмечается отечность голеней/стоп. Рецидивы длятся месяцами, одни узлы могут рассасываться, другие появляться.
типреда в дозе 4 мг/сут в течение 3 мес, сосудистых препаратов, виростатиков и иммунокорректоров. Больная выписана под наблюдение ревматолога по месту жительства с повторной консультаций в НИИ ревматологии через 3 мес.
В представленном случае продемонстрировано вовлечение в патологический процесс при УЭ как подкожной жировой клетчатки, так и сосудов, что подтверждено клинической симптоматикой (см. рис. 1, а, б) и данными гистологического исследования (рис. 3).
Обсуждение. Основные патологические изменения в коже и в подкожной жировой клетчатке при УЭ были описаны еще W. Pick [15]. По данным Н. Montgomery и соавт., УЭ представляет собой первичное воспалительное поражение кровеносных сосудов подкожной клетчатки, приводящее к различной степени их облитерации. Клеточный инфильтрат имеет лимфогистиоцитарный состав. Последовательно развивающийся фиброз приводит к атрофии жировой ткани [16]. S. Irgang [17] установил, что явления некроза и казеозно-го распада жировой ткани не наблюдаются, но при этом чаще отмечается одновременное изменение вен и реже артерий. Ряд исследователей [2, 16—18] придерживается мнения, что гистологическая картина УЭ зависит от этиологического фактора и течения заболевания. Так, при туберкулезе в морфологической картине УЭ выявляются скопления эпителиоид-ных и гигантских клеток, и она «ничем не отличается от таковой при туберкулезной эритеме Базена» [16, 18], тогда как при аллергическом генезе УЭ отмечаются тромбоз, фибриноидный некроз сосудистой стенки, казеозный некроз жировой ткани. Отмечена идентичная гистологическая картина как при мигрирующей, так и при обычной форме УЭ [2].
Морфологическая картина УЭ имеет особенности в зависимости от стадии заболевания. Сочетание воспалительного процесса с вазодилатацией обусловливает эритематоз-ную окраску кожи в начале заболевания с последующим вовлечением подкожной жировой клетчатки и образованием узлов, определяемых при пальпации. В поздней стадии инфильтрат состоит преимущественно из гистиоцитов, плазматических клеток, лимфоцитов. Местами обнаруживаются эпителиоидные и гигантские клетки. Стенки сосудов резко инфильтрированы, с выраженными симптомами пролиферации эндотелия [1—3, 5—7, 11, 12].
Одной из особенностей УЭ является наличие так называемых радиальных гранулем Мишера, которые состоят из мелких четких узловых скоплений гистиоцитов вокруг центральной области, имеющей вид звезды или банана [19,20]. Природа центральной области остается неизвестной. При
иммуногистохимических и ультраструктурных исследованиях радиальных гранулем Мишера не выявлено эндотелиальных или других клеток в этой области [21]. Другой патоморфологической особенностью УЭ считают отсутствие васку-лита, хотя в редких случаях некротизирующий васкулит мелких сосудов с фибриноидным некрозом сосудистой стенки обнаруживается в междольковой перегородке [22]. Со временем, несмотря на обширный фиброз, обратное развитие процесса идет без атрофии или рубцевания септы [5].
Зарубежные исследователи [23] считают УЭ панникули-том и в настоящее время выделяют 4 морфологических варианта: септальный без васкулита; септальный с васкулитом; ло-булярный без васкулита и лобулярный с васкулитом. Однако отечественные ученые в соответствии с характером течения, степенью выраженности воспалительных явлений и давностью выделяют острую, подострую и хроническую формы УЭ. Эти разновидности УЭ отличаются не только клинически (табл. 2), но и патогистологически. Так, при остром течении УЭ морфологические изменения локализуются главным образом в подкожной жировой клетчатке, а в дерме обнаруживается лишь неспецифическая периваскулярная инфильтрация с рассеянными скоплениями лимфоидных и гистиоци-тарных клеток. При подостром течении, наряду с признаками инфильтративно-продуктивного васкулита мелких гиподер-мальных сосудов, выявляется распространенный воспалительный инфильтрат в междольковых перегородках. Хроническая УЭ — одна из самых частых форм кожного ангиита — проявляется гиподермальным васкулитом средних и мелких сосудов с утолщением стенок и пролиферацией эндотелия капилляров междольковых перегородок. В клеточном инфильтрате, помимо лимфоидных и гистиоцитарных элементов, нередко обнаруживаются гигантские клетки [2—4, 13].
Ультраструктурные особенности поражения кожи при УЭ проявляются набуханием эндотелиальных клеток с увеличением микропиноцитозных пузырьков. На свободной поверхности эндотелиальных клеток определяется значительное количество цитоплазматических выростов [3]. Подобные изменения, вероятно, могут быть обусловлены инфекционными факторами, которые играют непосредственную роль в развитии УЭ [2, 3, 5—7, 12, 24] .
Среди наиболее распространенных патогенов, индуцирующих интраваскулярный воспалительный процесс с активацией синтеза ряда прокоагуляционных и вазоактивных веществ, особое место занимает Chlamydоphila pneumoniae, обладающая особым тропизмом к сосудистому эндотелию после попадания в кровоток. Она может длительно персистиро-
КЛИНИЧЕСКОЕ
вать и размножаться в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, моноцитах-макрофагах и измененных тканях. Рассматривается также роль Helicobacter pylori и некоторых представителей семейства герпесвирусов — ВПГ 1 и 6, ВЭБ и ЦМВ, которые путем геномных изменений могут вызвать клональную экспансию популяций интимальных гладкомышечных клеток [24—26]. Известно, что различные группы вирусов могут годами существовать в клетках тканей и органов (в том числе в эндотелии сосудов, миокарде, эндокарде), вызывая полиорганную патологию [27—29].
При хроническом инфекционном процессе на фоне иммунной трансформации происходит повреждение клеток сосудистого эндотелия с образованием иммунных комплексов или цитокинов [25—30].
В современной литературе по-прежнему ведется дискуссия о морфологическом субстрате УЭ. Как уже указывалось [2—4, 13], отечественные авторы относят УЭ к гиподермаль-ным ангиитам. Ряд зарубежных исследователей рассматривают УЭ как одну из форм панникулита [5—7,11,14,15]. Нередко за УЭ ошибочно принимают мягкие красного цвета подкожные узелки, появляющиеся на голенях и сопровождающиеся лихорадкой, артралгиями и абдоминалгиями. Данная патология кожи, развивающаяся при поражении поджелудочной железы (острый панкреатит, ацинарная аде-
НАБЛЮДЕНИЕ
нокарцинома и другие опухоли), получила название узловатого расплавляющего панникулита (УРП). В отличие от классической УЭ, при УРП узелки подвижные, наиболее крупные из них в своем развитии сходны с абсцессами (флюктуируют и разрываются с выделением беловатых кремоподобных или маслянистых вязких масс), нередко оставляют после себя гиперпигментированные рубцы со слегка вдавленной поверхностью. При панникулите Вебера— Крисчена поначалу малоподвижные узелки спаиваются с окружающей кожей, а затем по мере уменьшения отека в зоне уплотнения в центре появляется углубление [31, 32].
Таким образом, проблема УЭ не потеряла значения и в наши дни. Богатое литературное наследие, посвященное изучению этиотропов и клинических проявлений УЭ, позволяет расценивать наш случай в большей степени как проявление васкулита. Отсутствие в биоптате четких признаков васкулита в подкожной жировой клетчатке может быть обусловлено стадией заболевания, действием этиологических факторов. Данная патология может встретиться в практике врача любой специальности, в том числе ревматолога. Учитывая полиэтиологичность и многообразие клинических и патоморфологических проявлений УЭ, для ответа на вопрос, поставленный в названии статьи, несомненно, необходимы дальнейшие клинические исследования.
1. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Яро-славль,1999:15—17З.
2. Шапошников О.К. Хроническая узловатая эритема. Л., 1971;З—42.
3. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни. 1998;1б7—98.
4. Тареев Е.М., Корнев Б.М., Моисеев В.С. Узловатая эритема б клинике внутренних болезней. Тер арх 198б;58(б):Зб—9.
5. Requena L., Yus E.S. Erythema nodosum.Dermatol Clin 2008;2б(4):425—З8.
6. Mert A. Erythema nodosum: an evaluation of 100 cases. Clin Exp Rheumatol 2007;25(4):5бЗ—70.
7. Requena L., Requena C. Erythema nodosum.Dermatology Online Journal 2002;1. http:// www.medscape.com/view-pubЦcatюn/464.
8. Абрикосов А.И. Мигрирующая узловатая эритема. Русск клин 1927;7(ЗЗ):З—18.
9. Gans O. Histologie der hautkrankheiten. Bd I Berlin 1928;9—З4.
10. Pollak R. On cutaneous diseases. Wien klin 1912;25(З2):122З—5.
11. Hrycaj P. Panniculitis in a 32-year-old man. Ann Acad Med Stetin 200б;52(2):71—4.
12. Вермель А.Е. Узловатая эритема б клинике внутренних болезней. Клин мед 2004;4:4—9.
13. Гришаева Т.П., Белов Б.С. Узловатая эритема. РМЖ 2005;8(1З):5б5—8.
ЛИТЕРАТУРА
14. Psychos D.N., Voulgari P.V., Skopouli F.N. Erythema nodosum: the underlying conditions. Clin Rheumatol 2000;19(3):212—6.
15. Pick W. Peculially erythema nodosum. Arch Dermat Syph 1904;72(3):361—72.
16. Montgomery H., O’Leary P.A., Barker N.W. Diseases of the skin. JAMA 1945;128:335—41.
17. Irgang S. Nodular vasculitis; report of a case with clinical resemblance to papulonecrotic tuberculid. Arch Dermat Syph 1956;74:673—5.
18. Kyrle J. Verlesungen _ber histology der menschlichen Haut und ihrer erkrankungen. Berlin, 1925.
19. Miescher G. Zur frage der
radia rkno tchen beierythema nodosum. Arch Dermatol. Syphl 1951;193:251—6.
20. Sanchez Yus E., Sanz Vico M.D., de Diego V. Miescher’ radial granuloma: a characteristic marker of erythema nodosum. Am J Dermatopathol 1989;11:434—42.
21. White J.M. Jr. Erythema nodosum. Dermatol Clin 1985;3:119—27.
22. White W., Wieselthier J.S., Hichcock M.G. Diagnosis: erythema nodosum or not? Semin Cutan Med Surg 1999;18:47—55.
23. Ter Poorten M.C., Thiers B.H. Panniculitis. Dermatol Clin 2002;20(3):421—33.
24. Tay Y.K. Erythema nodosum in Singapore. Clin Exp Dermatol 2000;20(3):421—33.
25. Benditt E.P., Barrett T., McDougall J.K. Viruses in the etiology of atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA 1983;80(20):6386—9.
26. Bohn S., Buchner S., Itin P. Erythema nodosum:112 case. Epidemiology, clinical aspects and histopathology. Schweiz Med Wschr 1998;127:1168—76.
27. Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Никитина А.А. и др. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций человека. Вопр вирусол 2000;4:7—13.
28. Biberfeld P., Petren A.L., Eklund A. et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6, HBLV) in sarcoidosis and lyphoproliferative disoders.
J Virol Meth 1988;21:49—59.
29. Linde A., Dahl H., Wahren B. et al. IgG antibodies to human herpesvirus 6 in children and adults both in primary Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infection. J Virol Meth 1988;21:117—23.
30. Wang J.H., Doyle M., Manning B.J. et al. Cutting edge: bacterial lipoprotein induces endotoxin-independent tolerance to septic shock. J Immunol 2003;1;170(1):14—8.
31. Томас Б. Фитцпатрик, Джеффри Р. Бернард. Кожные повреждения, имеющие общемедицинское значе-ние.М.,1999;67—82.
32. Schwartz R.A., Nervi S.J. Erythema nodosum: a sign of systemic disease. Am Fam Physician 2007;75(5):695—700.
