CC BY
8© Коллектив авторов, 2014 УДК 616-006.04-078.33:577.2
УВЕЛИЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА РАСТВОРИМЫХ ФОРМ СТРЕССИНДУЦИРОВАННЫХ МОЛЕКУЛ MICA ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Е.В. Абакушина1, кандидат медицинских наук, А.В. Клинкова2, Л.М. Каневский2, кандидат биологических наук, Е.И. Коваленко2, кандидат биологических наук
'Медицинский радиологический научный центр МЗ РФ, Российская Федерация, 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4; 2Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Российская Федерация, '17997, Москва, ГСП-7, ул. Миклухо-Маклая, '6/10; Е-mail: [email protected]
Введение. Взаимодействие экспонированных на поверхности опухолевых клеток либо свободно циркулирующих в кровотоке молекул MICA с активирующим рецептором NKG2D играет важную роль в регуляции противоопухолевых иммунных реакций. Накопление растворимых форм MICA (sMICA) негативно сказывается на NKG2D-зависимой клеточной цитотоксичности и может приводить к ускользанию опухоли от иммунного надзора.
Цель работы. Сравнительная характерстика уровня растворимого белка MICA, циркулирующего в крови онкологических больных и здоровых добровольцев.
Материал и методы. С помощью иммуноферментного анализа был измерен уровень стрессиндуцированных молекул MICA в сыворотке крови 60 здоровых людей и 242 больных с различными онкологическими заболеваниями. Уряда пациентов и добровольцев методом проточной цитофлуориметрии оценена экспрессия рецептора NKG2D, проанализированы состав и цитоток-сическая активность лимфоцитов периферической крови.
Результат. При раке щитовидной железы, мочевого пузыря, предстательной железы и лимфогранулематозе выявлен низкий уровень циркулирующих молекул sMICA (в среднем 29—76 пг/мл). Достоверное увеличение количества sMICA в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой обнаружено у больных со следующими заболеваниями: неходжкинские лимфомы (НХЛ), рак гортаноглотки, рак молочной железы, рак шейки матки, а также рак толстой кишки и желудка (средние значения от 140 до 291 пг/мл). Максимальные значения (>1000 пг/мл) зарегистрированы в группах пациентов с меланомой и НХЛ. Сывороточный уровень MICA отрицательно коррелировал с экспрессией рецептора NKG2D на поверхности лимфоцитов.
Заключение. Количество белка sMICA в циркуляции возрастает при определенных типах онкологических заболеваний, что может приводить к снижению экспрессии рецептора NKG2D, подавлению функциональной активности цитотоксических лимфоцитов и способствовать усугублению течения заболевания.
Ключевые слова: онкологические заболевания, стрессиндуцированные молекулы MICA, натуральные киллеры, рецептор NKG2D
ELEVATION OF SERUM LEVELS OF SOLUBLE FORMS OF STRESS-INDUCED MOLECULES MICA IN ONCOLOGICAL DISEASES E.V. Abakushina1, A.V. Klinkova2, L.M. Kanevskiy2, E.I. Kovalenko2
Medical Radiological Research Centre, Russian Federation, 249036, Kaluga region, Obninsk, Koroleva street, 4;
2M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry; Russian Federation, 117997, Moscow, GSP-7, Miklukho-Maklaya street, 16/10;
Introduction. Interactions of exposed on the tumor cell surface or circulating in the bloodstream molecules MICA with activating receptor NKG2D play an important role in the regulation of antitumor immune response. Accumulation of soluble MICA compromises NKG2D-dependent cytotoxicity and may lead to escape of tumors from immune surveillance.
The aim of the study. The comparative analysis of serum levels of MICA of various malignant patients and healthy volunteers.
Materials and methods. Serum levels of stress-induced molecules MICA of 60 healthy donors and 242patients with various malignant diseases were measured by ELISA. Flow cytometry analysis of peripheral blood lymphocytes composition, NKG2D expression and cytotoxic activity was performed for a number of patients and healthy volunteers.
Results. Low amounts of MICA (mean: 29—76 pg/ml) were detected in sera of thyroid cancer, bladder cancer, prostate cancer and Hodgkin disease patients. A significant increase of serum MICA levels comparing with the control group was revealed in groups of patients with non-Hodgkin lymphoma, laryngopharyngeal, breast, cervical, stomach and colorectal cancers (mean: 140-291 pg/ml). The maximal soluble MICA values (>1000pg/ml) were recorded in groups of patients with melanoma and non-Hodgkin lymphoma. Serum MICA levels were negatively correlated with the expression of NKG2D on the lymphocyte surface.
Conclusions. The amount of soluble MICA in the circulation increased in certain types of cancer. It can result in reduced expression of the receptor NKG2D, decline of the functional activity of cytotoxic lymphocytes and exacerbation of the disease.
Key words: malignant diseases, stress-induced molecule MICA, natural killer cells, receptor NKG2D
На сегодняшний день общепризнанной теории возникновения опухолей нет. Считается, что основной причиной опухолевого роста как стадийного процесса превращения нормальной соматической клетки в опухолевую является нестабильность генома трансформированных клеток. В результате этого процесса клетка приобретает ряд отличительных белковых молекул для распознавания и уничтожения иммунной системой [3]. Одновременно с этим изменчивость фенотипа трансформированной клетки позволяет опухоли отбирать такие варианты клеток, которые не несут антигенных детерминант для распознавания лимфоцитами либо подавляют эффекторное звено иммунного ответа [4]. Таким образом, генетическая нестабильность является одновременно причиной возникновения иммуногенно-сти опухолей и причиной, по которой опухолевый рост чрезвычайно сложно контролировать как иммунологическими, так и любыми другими терапевтическими средствами. Показано, что в большинстве опухолевых клеток наблюдается постоянная активность сигнальных каскадов, сообщающих о различных нарушениях клеточного метаболизма [3]. В нормальных клетках такие сигналы приводят либо к остановке пролиферации и запуску репаративных процессов, либо к активации программируемой клеточной гибели — апоптозу. Инактивация в опухолевых клетках белка p53 и других молекул, участвующих в реализации остановки клеточного цикла и апоптоза, приводит к отмене этих событий, однако не прекращает сигнализацию о нарушениях [12]. В то же время достоверно показано, что иммунная система способна распознавать злокачественные клетки и реагировать на такое распознавание активацией с последующими каскадами иммунных реакций. Одним из последствий активации сигнальных каскадов в опухолевой клетке является экспрессия на клеточной поверхности так называемых стрессинду-цированных молекул MICA и MICB, относящихся к семейству неканонических молекул гистосовмести-мости класса I (MHC class I-related molecules) [8, 9]. Показано, что экспрессия этих молекул активируется в результате повреждающих ДНК-воздействий [7], а также в результате аномального пролифера-тивного сигнала, возникающего при активирующих мутациях в киназных доменах цитоплазматической части рецепторов ростовых факторов [9]. Кроме этого, одним из основных факторов, индуцирующим поверхностную экспрессию молекул MICA/B, является инфицирование клетки вирусами [15]. Более того, показано, что при неоплазиях экспрессия этих молекул также является одним из самых ранних событий, проявляющихся в процессе злокачественной трансформации клеток.
Представленные на клеточной поверхности стрессиндуцированные молекулы распознаются рецептором NKG2D, который несут большинство натуральных киллеров (NK-клеток) и y5T-лимфоцитов, а также значительная часть CD8+
apT-лимфоцитов [5, 10]. Этот рецептор лимфоцитов не имеет собственных сигнальных последовательностей в цитоплазматической части, но функционирует в ассоциации с адаптерными молекулами DAP10 [14]. Адаптерные молекулы воспринимают сигнал, возникающий при связывании рецептора NKG2D на поверхности лимфоцитов со стрес-синдуцированными молекулами на поверхности клеток-мишеней, и осуществляют его дальнейшую передачу, индуцирующую цитотоксическое действие лимфоцита [5]. Таким образом, экспрессия стрессиндуцированных молекул должна приводить к иммунологическому уничтожению трансформированной или зараженной вирусом клетки. Данный феномен может являться свидетельством эволюци-онно сформированного механизма иммунного надзора [8, 11].
Особый интерес вызывал тот факт, что опухолевые клетки, которые экспрессируют большие количества этих молекул на клеточной поверхности, отторгаются при трансплантации их сингенным животным [6]. Таким образом, экспрессия стрессиндуцированных молекул не только позволяет отторгать опухолевые клетки, но и стимулирует формирование длительного противоопухолевого иммунитета. Белок MICA, экспрессирующийся многими опухолевыми клетками, взаимодействует с клетками иммунной системы и модулирует их функционирование [13]. Однако стрессиндуцированные молекулы MICA способны сбрасываться в межклеточное пространство [1]. Растворимые формы молекул могут быть обнаружены в сыворотке крови больных. Циркулирующая форма белка MICA (sMICA) опосредует один из механизмов ухода опухоли от уничтожения за счет ингибирования активности NK-клеток [2].
Целью данной работы была сравнительная характеристика уровня растворимой формы белка MICA, циркулирующей в крови онкологических больных и здоровых добровольцев. В задачу исследования входило выявление взаимосвязи между уровнем стрессиндуцированных молекул MICA в сыворотке крови у пациентов с онкологическими заболеваниями, экспрессией активирующего рецептора NKG2D и цитотоксической активностью лимфоцитов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для взятия биологического материала использовали периферическую кровь взрослых онкологических больных, проходящих лечение в Медицинском радиологическом научном центре. В исследование вошли 242 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом: меланома — 15, неходжкинские лим-фомы (НХЛ) — 85, лимфогранулематоз (ЛГМ) — 26, рак молочной железы — 11, щитовидной железы — 19, предстательной железы — 7, гортаноглотки — 11, шейки матки — 7, мочевого пузыря — 10, толстой кишки — 35 и желудка — 16 человек. Контрольную группу составляли 60 здоровых добровольцев.
Сыворотку крови собирали из надосадка после центрифугирования пробирок с периферической кровью при 200 g в течение 10 мин и переносили в микропробирки Eppendorf по 0,5—1 мл для замораживания и последующего хранения (-30°С).
Содержание белка sMICA в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора антител (R&D Systems, США). В лунки 96-луночного планшета (Immuno Maxi-Sorp, Nunc) наносили мышиные антитела к белку MICA (Capture Antibody, 2 мкг/мл) и инкубировали в течение ночи, затем 3 раза промывали лунки фосфатным буферным солевым раствором с pH 7,2 (PBS), содержащим 0,05% Tween 20. Остатки буфера для отмывки удаляли с помощью фильтровальной бумаги с простукиванием. Для уменьшения неспецифического связывания в лунки вносили блокирующий буфер, содержащий 1% бычьего сывороточного альбумина, и инкубировали в течение 1 ч с последующей отмывкой. В подготовленные таким образом лунки наносили стандартные образцы рекомбинантного белка MICA известной концентрации и исследуемые образцы сыворотки крови больных и здоровых доноров, инкубировали в течение 2 ч и отмывали. Затем в каждую лунку вносили биотинилированные козьи антитела к другому эпитопу белка MICA (Detection Antibody, 400 нг/мл), инкубировали в течение 2 ч, далее лунки промывали. Затем добавляли в каждую лунку раствор конъю-гата стрептавидина с пероксидазой из корней хрена (1:200) и инкубировали 20 мин в темноте с последующей отмывкой. Цветную ферментативную реакцию проводили в присутствии перекиси водорода и субстрата ТМБ (3, 3', 5, 5'-тетраметилбензидин) в течение 20 мин, планшет держали в темноте. Затем останавливали ферментативную реакцию, добавляя в каждую лунку 2N раствор серной кислоты. Оптическую плотность образцов измеряли при длине волны 450 нм на планшетном фотометре Multiskan MCC/340 MK II Titertek (Flow Lab, США). По стандартным образцам белка MICA строили калибровочную кривую зависимости концентрации MICA (пг/мл) от величины оптической плотности при длине волны 450 нм, с помощью которой вычисляли концентрацию белка sMICA в исследуемых образцах сывороток крови больных и здоровых доноров. Статистический анализ различий данных, полученных в разных группах, проводили по методу Манна— Уитни с использованием программного обеспечения SigmaPlot 11.0.
Периферические мононуклеары (ПМН) выделяли из гепаринизированной венозной крови пациентов и здоровых добровольцев по стандартной методике на градиенте плотности фиколла 1,077. Для фенотипирования ПМН использовали флюоресцентно меченные антитела к CD3, CD14, CD16, CD19 (Сорбент, Россия) и CD56 (Beckman Coulter, Франция). Фракцию ПМН, содержащуюся в интерфазе, отмывали PBS и замораживали в среде RPMI-
1640, содержащей 10% ДМСО и 40% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС), и помещали в оптимальные для хранения условия (-135°С). Иммунофлюо-ресцентное окрашивание проводили в PBS, содержащем 1% ЭТС и 0,02% NaN3 в течение 30 мин при 4°С с последующей 2-кратной отмывкой PBS путем центрифугирования. Оценку поверхностной экспрессии NKG2D в популяции ПМН проводили с использованием немеченых моноклональных антител против человеческого рецептора NKG2D (BD Bioscience, США). В ряде случаев эффекторы стимулировали IL2 (500 ед/мл) в течение 48 ч. Цитоток-сическую активность мононуклеаров оценивали методом по активности каспазы-6 в клетках-мишенях с помощью набора «CyToxiLux» (OncoImmunin, США). Предварительно окрашенные клетки К562 инкубировали с мононуклеарами в растворе флюо-ресцентомеченного субстрата каспазы-6 в течение 30 мин при 37°С с последующей отмывкой. Анализ активности каспазы-6 проводили с помощью метода проточной цитометрии, при этом оценивали долю клеток-мишеней с активированной каспазой-6.
Цитометрические измерения проводили на проточном цитофлюориметре FACScan (Becton Dickinson, США). Анализировали не менее 5000 событий в секторе живых клеток-мишеней в экспериментах по цитотоксичности и не менее 10 000 событий в экспериментах по анализу экспрессии поверхностных маркеров. Обработку полученных результатов проводили с помощью программы «CellQuest».
РЕЗУЛЬТАТЫ
В данной работе проведена оценка уровня растворимой формы белка MICA, циркулирующей в крови онкологических пациентов и здоровых добровольцев. Для включения пациентов в исследование были использованы следующие критерии: 1) возраст старше 18 лет; 2) гистологически подтвержденный диагноз злокачественной опухоли; 3) отсутствие предшествующего лечения онкологического заболевания (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое лечение). Критериями исключения пациентов из исследования являлись: положительный тест на ВИЧ, гепатит В или С, сифилис; наличие признаков системной инфекции или тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной или эндокринной системы; наличие в анамнезе других онкологических заболеваний или предшествующее лечение онкологического заболевания; беременность или кормление грудью.
Для определения sMICA был применен имму-ноферментный анализ. Предварительно нами были подобраны оптимальные условия проведения ИФА. Наиболее четко воспроизводимые данные были получены при разведении исследуемых образцов сывороток и стандартных образцов рекомбинантного белка MICA в 4 раза PBS, содержащим 20% ЭТС. Важным для исследования оказалось поддержание стабильной температуры (21°С) при анализе. Чувствительность метода составила 5 пг/мл. Был вы-
полнен сравнительный анализ сывороточного содержания sMICA в группах, включающий оценку среднего значения концентрации sMICA и медианы. Сравнение данных проводилось с использованием непараметрического метода Манна—Уитни. В контрольной группе стрессиндуцированные молекулы MICA обнаруживались в минимальных количествах (среднее значение 37 пг/мл) (табл. 1). В отдельных образцах выявлены высокие значения sMICA; максимальное значение, обнаруженное у здорового добровольца, равнялось 235 пг/мл. В группах сравнения наименьшее количество sMICA было выявлено при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, ЛГМ и раке предстательной железы; среднее значение sMICA в этих группах не превышало 76 пг/мл. Достоверные отличия количества sMICA от такового в контрольной группе были установлены в следующих группах: НХЛ (291,2 пг/мл; р<0,001), рак гортаноглотки (184 пг/мл; р<0,002), молочной железы (186 пг/мл; р<0,001), шейки матки (140 пг/мл; р<0,004), желудка (210,7 пг/мл; р<0,001) и рак толстой кишки (238 пг/мл; р<0,001). В данных группах наблюдался значительный разброс концентраций sMICA, максимальные значения (>1000 пг/мл) зарегистрированы у пациентов с ме-ланомой и НХЛ. Среди больных НХЛ выявлена группа с повышенным уровнем в сыворотке крови стрессиндуцированных молекул MICA. Возможно, резкое увеличение содержания сывороточных форм стрессиндуцированных молекул может являться неблагоприятным фактором прогноза заболевания.
У ряда пациентов в популяции периферических мононуклеаров проанализирована экспрессия рецептора NKG2D, а также оценено изменение экспрессии в условиях стимуляции IL2.
Периферические мононуклеа-ры были выделены из крови 29 онкологических больных и 10 здо-
ровых добровольцев. Экспрессию NKG2D (CD314) анализировали на поверхности лимфоцитов CD56+ с помощью 2-параметрического цитометрического анализа. Не было выявлено, что явилось неожиданностью, достоверных различий в экспрессии NKG2D между здоровыми и больными людьми по среднему уровню флюоресценции NKG2D-положительных клеток (р=0,962) при анализе данных методом Манна—Уитни. В то же время в группе онкологических больных наблюдался значительно больший разброс показателей (табл. 2). Доля NKG2D-положительных клеток в популяциях лимфоцитов, выделенных из крови здоровых добровольцев и больных, также достоверно не отличалась (р=0,403).
Можно предположить, что при наличии М1СА-положительных опухолевых клеток в организме больного происходит активация NKG2D-положительных цитотоксических лимфоцитов, что приводит к увеличению экспрессии этого рецептора. Выявлена отрицательная корреляция концентрации в сыворотке крови бМ1СА с экспрессией рецептора NKG2D (г=—425, р<0,05). В условиях активации 1Ь2 в течение
Таблица 1
КОНЦЕНТРАЦИЯ МОЛЕКУЛ SMICA В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ (ДОБРОВОЛЬЦЫ) И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
Группа Количество образцов Среднее значение, пг/мл р
Здоровые (добровольцы) 60 37,3
Рак щитовидной железы 19 29,1 =0,356
Рак мочевого пузыря 10 53,5 =0,361
ЛГМ 26 55,8 =0,212
Рак предстательной железы 7 75,6 =0,240
Рак шейки матки 7 139,9 =0,004
Меланома 15 143,8 =0,005
Рак гортаноглотки 11 184,4 =0,002
Рак молочной железы 11 186,4 <0,001
Рак желудка 16 210,7 <0,001
Рак толстой кишки 35 238 <0,001
|нхл 85 291,2 <0,001
Таблица 2
АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРА NKG2D (CD314) И СПОНТАННОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ В ПОПУЛЯЦИЯХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ МОНОНУКЛЕАРОВ*
Средний уровень флюоресценции клеток NKG2D+ Доля Спонтанная цитотоксичность
Группы усл. ед. медиана после стимуляции IL2; усл. ед. клеток NKG2D+, % (доля клеток-мишеней с активированной каспазой-6), %
Здоровые добровольцы 57,7+24,3 58,7 111,5+61,3 31,1+14,8 14,4+4,0
Онкологические больные 67,7+53,6 56,4 данные не приведены 18,8+13,9 4,4+4,2
* — Представлено среднее значение ± стандартное отклонение, если не указано иначе.
3 сут мононуклеары больных отличались меньшей выживаемостью. Как правило, дальнейшего увеличения экспрессии NKG2D в этих клетках не происходило (данные не приведены), в отличие от контрольной группы (см. табл. 2).
У ряда пациентов в популяции мононуклеаров была оценена спонтанная клеточная цитотоксич-ность (см. табл. 2). В качестве клеток-мишеней использовали клетки линии К562. Несмотря на небольшое количество исследуемых образцов (ввиду недостатка клеток, выделенных из крови больных), были выявлены достоверные отличия в уровне цито-токсичности у больных и здоровых (р=0,002). Однако малые значения цитотоксичности могут быть связаны с меньшей долей цитотоксических лимфоцитов, особенно у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Для более корректной оценки этого параметра необходимы дополнительные процедуры выделения киллерных клеток.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Абакушина Е.В., Кузьмина Е.П Стрессиндуцированные молекулы MICA/B и их роль в развитии онкологических заболеваний. Молекулярная медицина. 2012;. 2: 16-20. (Abakushina E.V., Kuzmina E.G. Stress-induced molecules MICA/B and their role in development of oncological diseases. Molekuljarnaja medicina. 2012; 2: 16-20 (in Russian)]
2. Абакушина Е.В., Кузьмина Е.П, Коваленко Е.И. Основные свойства и функции NK-клеток человека. Иммунология. 2012; 33 (4): 210-6. (Abakushina E.V., Kuzmina E.G., Kovalenko E.I. The main characteristics of human natural killer cells. Immunologija. 2012; 33 (4): 210-6 (in Russian)]
3. Бережной А.Е., Пнучев Н.В., Георгиев П.П., Козлов А.М., Ларин С.С. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы. Вопросы онкологии. 2008; 54 (6): 669-83.
(Berezhnoj A.E., Gnuchev N.V., Georgiev G.P., Kozlov A.M., Larin S.S. Molecular mechanisms of interaction between tumor
Новости науки
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВАКЦИНЫ
Большинство вакцин, применяемых в настоящее время против инфекций (таких, например, как грипп, ветрянка, полиомиелит), представляют собой убитые или инактивированные возбудители, однако при определенных заболеваниях такой подход неэффективен или опасен. Более безопасным подходом представляется использование вакцин — небольших фрагментов белков, продуцируемых вирусами или бактериями. Однако во многих случаях такие вакцины не способны обеспечить значительный иммунный ответ в результате активной биодеградации и клеточной защиты организма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данной работе показано, что количество молекул бМ1СА в циркуляции возрастает при определенных типах онкологических заболеваний. В некоторых случаях это может приводить к подавлению функциональной активности цитотоксических лимфоцитов за счет снижения экспрессии активирующего рецептора NKG2D и способствовать усугублению течения заболевания. Полученные данные расширяют существующие представления о механизмах ускользания трансформированных клеток из-под контроля иммунной системы. На основе использованных в работе подходов по выявлению молекулярно-клеточных изменений при опухолеобразовании могут быть созданы новые средства иммунодиагностики и иммунотерапии.
* * *
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ
№13-04-02041.
605-9.
9. Groh V., Bahram S., Bauer S. et al. Cell stress-regulated human major histocompatibility complex class I gene expressed in gastrointestinal epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 12445-50.
10. Groh V., Rhinehart R., Secrist H. et al. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 6879-84.
11. Kabelitz D., Wesch D. Features and functions of gamma delta T lymphocytes: focus on chemokines and their receptors. Crit. Rev. Immunol. 2003; 23: 339-70.
12. Martin G.S. Cell signaling and cancer Cancer Cell. 2003; 4: 167-74.
13. Pardoll D. Stress, NK receptors and immune surveillance. Science. 2003; 294: 534-8.
14. Wu J., Song Y., Bakker A. et al. An activating immunoreceptor complex formed by NKG2D and DAP10. Science. 1999; 285: 730-2.
15. Zou Y., Bresnahan W., Taylor R.T., Stastny P. Effect of human cytomegalovirus on expression of MHC class I-related chains A. J. Immunol. 2005; 174: 3098-104.
Поступила 10 августа 2013 г.
Группа биоинженеров из Массачусетского университета разработала новый подход, основанный на молекулярных методах доставки вакцины непосредственно в лимфатический узел, где находится огромное количество иммунных клеток. Эти вакцины попадают в лимфатический узел, связываясь с альбумином в кровотоке. В эксперименте на мышах такие вакцины вызывают очень сильный иммунный ответ. Разработанные вакцины такого рода против ВИЧ, меланомы, рака шейки матки проходят фазу доклинических исследований
Nature. - 2014, doi:10.1038/nature12978 Published online 16.02. 2014.
5.
6. 7.
в.
and immune system. Voprosyonkologii. 2008; 54 (6): 669-83 (in Russian)] Закеева И.Р., Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их роль в противоопухолевом иммунитете. Вопросы онкологии. 2007; 53 (2): 140-9. [Zakeeva I.R., Berezhnoj A.E., Gnuchev N.V., Georgiev G.P., Larin S.S. Lymphocyte inhibitory receptors and their role in antitumor immunity. Voprosy onkologii. 2007; 53 (2): 140-9 (in Russian)] Bauer S., Groh V., Wu J. et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D a receptor for stress-inducible MICA. Science. 1999; 285: 727-9.
Diefenbach A., Jensen E.R., Jamieson A.M., Raulet D.H. Rae1 and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumour immunity. Nature. 2001; 413: 165-71. Gasser S., Raulet D. The DNA damage response, immunity and cancer. Semin. Cancer. Biol. 2006; 16: 344-7. Girardi M., Oppenheim D.E., Steele C.R. et al. Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells. Science. 2001; 294:
