CC BY
28
нов. Проведение профилактических обработок у животных 2 раза в год без учета паразитофауны и биологии возбудителей приводит к постоянной циркуляции инвазионных стадий возбудителей среди разных возрастных групп и накоплению их во внешней среде.
Перед проведением противопаразитарных мероприятий важно оценить видовой состав паразитов с помощью флотационных и ларвоско-пических методов, провести подбор специфических препаратов для достижения желаемых результатов. Кроме того, следует комплексно подходить к проведению лечебно-профилактических обработок, учитывая сроки сохранения расселительных стадий в среде, организуя своевременную механическую очистку и дезинва-зию животноводческих помещений и предметов ухода за животными. С целью контроля качества противопаразитарных обработок необходимо проведение копрологических исследований. Для предотвращения формирования резистентности к длительно применяемым препаратам следует вводить ротационную программу каждые полгода.
Список литературы
1. Василевич Ф. И. Распространение эндопаразитов у мелкого рогатого скота в условиях частных ферм / Ф. И. Василевич, И. И. Цепилова, В. И. Горчакова // Российский паразитологический журнал. 2020. № 14 (2). C. 29-31.
2. Василевич Ф. И. Микстинвазии коз в хозяйствах Нечерноземья РФ // Ф. И. Василевич, И. И. Цепилова // Мат. трудов конф. «Современные проблемы ветеринарии, зоотехнии и биотехнологии, посвящ. 5-летию ассоциации "Ветеринария, зоотехния и биотехнология"». М., 2020. C. 72-76.
3. Крылов М. В. Определитель паразитических простейших / М. В. Крылов // Из-во Зоологический институт РАН. СПб., 1996. 602 с.
4. Мальцев К. Л. Легочные стронгилятозы животных в Центральной зоне Европейской части РФ. // Автореф. дис. док. вет. наук. Н. Новгород. 2006. 38 с.
5. Патент № 2645073 от. 15.02.18 Способ обездвиживания лабораторно культивируемых личинок паразитических нематод подотряда стронгилята.
6. Патент № 191895 РФ от 29.08.19 Устройство для сбора личинок и мелких нематод из фекалий животных, и человека.
7. Chartier C. Coccidiosis due to Eimeria in sheep and goats, a review / C/Chartier, C. Paraud // Small Ruminant Research. 2012. №103 (1). Р. 84-92
8. Loginova O. A. New device for extracting larvae and small nematodes from herbivores faeces / O. A. Loginova, L. M. Belova, N. A. Gavrilova // Bulgarian Journal of Veterinary Medicine, 2017, 20, Suppl. 1, 362-365.
DOI: 10.24412/2074-5036-2023-2-42-48 УДК: 595.1:615.284.015.8:619
Ключевые слова: гельминты, антигельминтики, доза, резистентность, ротация
Key words: helminths, anthelmintics, dose, resistance, rotation
Забровская А. В., Белова Л. М., Гаврилова Н. А.
УСТОЙЧИВОСТЬ ГЕЛЬМИНТОВ К АНТИГЕЛЬМИНТИКАМ: МЕХАНИЗМ, МЕТОДЫ ДЕТЕКЦИИ, СПОСОБЫ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
(Аналитический обзор)
RESISTANCE OF HELMINTHS TO ANTHELMINTICS: MECHANISM, DETECTION METHODS, PREVENTION RESISTANCE APPROACHES
(Analitic Rewiew)
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет ветеринарной медицины» Адрес: 196084, Россия, Санкт-Петербург, Черниговская ул., д. 5. Saint Petersburg State University of Veterinary Medicine Address: 196084, Russia, Saint Petersburg, 5, Chernigovskaya.
Забровская Анна Владленовна, доктор вет. наук, доцент кафедры паразитологии им. В. Л. Якимова, [email protected]
Zabrovskaia Anna Vladlenovna, Dr. Habil. (Vet. Sci), assistant professor, Dept of Parasitology, [email protected] Белова Лариса Михайловна, доктор биол. наук, заведующая кафедрой паразитологии им. В. Л. Якимова, [email protected] Belova Larisa Mikhailovna, Dr. Habil. (Biol. Sci.), Head of the Dept. of Parasitology, St. Petersburg State University
of Veterinary Medicine, [email protected] Гаврилова Надежда Алексеевна, доктор вет. наук, профессор, профессор кафедры паразитологии им. В. Л. Якимова, [email protected] Gavrilova Nadezhda Alekseebna, Dr. Habil. (Vet. Sci), Prof., Dept of Parasitology, St. Petersburg State University
of Veterinary Medicine, [email protected]
Аннотация. Гельминтозы повсеместно распространены у сельскохозяйственных животных, протекают клинически и субклинически, нанося вред их здоровью и продуктивности. Проведение лечебной и профилактической дегельминтизации является основным средством контроля инвазии, но серьезно осложняется повсеместным распространением лекарственной устойчивости паразитических нематод и цестод к антигельминтикам (АГ). В статье представлен анализ научной литературы о причинах возникновения, механизмах резистентности к АГ, способах определения резистентности в популяции гельминтов и мерах по предотвращению ее распространения. Основными механизмами устойчивости к АГ являются снижение возможности проникновения препарата в гельминта, усиление вывода (эффлюкса) препарата из клетки, расщепление препарата, изменение рецептора прикрепления препарата. В статье рассмотрены преимущества и недостатки методов in vivo и in vitro диагностики резистентности, разработанных Всемирной ассоциацией по развитию ветеринарной паразитологии (World Association for the Advanced of Veterinary Parasitology - WAAP), применяемых в целях осуществления мониторинга устойчивости гельминтов к АГ. Данные методики позволяют получить сопоставимые результаты не только на региональном, но на национальном и международном уровне. Проведение организационно-хозяйственных мероприятий, направленных на сведение к минимуму возможности инвазирования животных, разработку стратегии рационального применения АГ и постоянный мониторинг резистентности гельминтов к ним, способствует предотвращению развития резистентных к АГ форм гельминтов и их распространению.
Summary. Helminthiasis are widespread in farm animals, occurs clinically and sub clinically, harming their health and productivity. Therapeutic and preventive deworming is the main means of controlling invasion, but is seriously complicated by the widespread drug resistance of parasitic nematodes and cestodes to anthelmintics (AH). The article presents an analysis of the scientific literature on the causes, mechanisms of resistance to AH, methods for determining resistance in the helminth population and measures to prevent its spread. The main mechanisms of resistance to AH are a decrease in the possibility of penetration of the drug into the helminth, an increase in the withdrawal (efflux) of the drug from the cell, destruction of the drug, a change in the receptor of attachment of the drug. The article discusses the advantages and disadvantages of in vivo and in vitro methods of resistance detection developed by the World Association for the Advanced of Veterinary Parasitology (WAAP), used to monitor the resistance of helminths to AH. These methods allow us to obtain comparable results not only at the regional, but also at the national and international level. Carrying out organizational and economic measures aimed at minimizing the possibility of animal invasion, developing a strategy for the rational use of AH and continuous monitoring of helminth resistance to them, helps to prevent the development of forms of helminths resistant to AH and their spread.
Введение
Гельминтозы на сегодняшний день остаются широко распространенными инвазиями у различных видов домашних и сельскохозяйственных животных. Они причиняют вред здоровью, способствуют снижению продуктивности животных не только в случае клинического, но и субклинического проявления [2]. Средства специфической профилактики гельминтозов не получили широкого распространения. Проведение лечебной и профилактической дегельминтизации животным является основным средством контроля инвазии, но серьезно осложняется повсеместным распространением лекарственной устойчивости паразитических нематод и цестод к антигельминтикам (АГ) [21]. Начиная с 1964 года регулярно регистрируют случаи появления устойчивых к препаратам гельминтов [6,19].
Если учесть тот факт, что способность паразита или популяции переносить дозы АГ, и передавать это свойство своим потомкам, определяется как их устойчивость к применяемому препарату, то можно предположить, что популяция, подвергшаяся действию АГ, постепенно эволюционирует от полностью чувствительной до полностью устойчивой. [9, 19, 21]. По мнению ряда авторов, резистентность развивается к препаратом всех классов [22], с момента приме-
нения АГ до выявления устойчивости проходит менее 10 лет [8, 15, 14].
Развитие резистентности - многофакторный процесс, который затрудняет осуществление мероприятий по предотвращению возникновения и распространению устойчивых особей. Большое значение имеют видоспецифические особенности хозяина и гельминта, механизм действия АГ, доза и способ применения препарата, способ содержания животных и климатические условия [23]. Резистентность гельминтов к применяемым лекарственным препаратам становится существенной проблемой еще и по причине отсутствия стратегии предотвращения ее возникновения и распространения [8].
Обсуждение
В настоящее время согласно №рапе [20], выделяют три типа резистентности: перекрестная, побочная и множественная.
Под перекрестной резистентностью подразумевается способность паразита переживать терапию препаратами, химически не связанными между собой или имеющими разный механизм действия. Побочная резистентность возникает к препаратам с идентичным механизмом действия. Множественная резистентность формируется у паразита к нескольким препаратам разных фар-
макологических групп с различным механизмом действия [8, 28].
Известно, что резистентные особи существовали в популяции гельминтов и до применения АГ. При отсутствии воздействия на гельминтов лекарственных препаратов устойчивые экземпляры не имеют преимущества перед чувствительными и даже менее приспособлены к выживанию. В случае применения АГ, не обладающего 100% терапевтической эффективностью, резистентные особи получают селективное преимущество по сравнению с чувствительными, начинают быстрее размножатся и их численность растет.
Селективное преимущество резистентные особи получают при частом применении АГ, некорректной дозировке препарата, в частности, при неправильном определении массы животного, использовании препаратов с истекшим сроком годности [23].
Механизмами резистентности могут быть: усиление выведения АГ (эффлюкс); разрушение препарата, в том числе ферментативное; изменение рецептора прикрепления; снижение проницаемости кутикулы гельминта для препарата [19]. Разным видам гельминтов присущи различные механизмы резистентности. К препаратам одной фармакологической группы могут быть сформированы разные механизмы резистентности [19, 24].
В настоящее время в животноводстве широко используют три класса АГ, различающихся по механизму действия: бензимидазолы (альбенда-зол, фенбендазол), имидазотиазолы/тетрагидро-пиримидины (левамизол) и макроциклические лактоны (ивермектин, моксидектин, эприномек-тин, дорамектин и др.). Кроме того, описаны две дополнительные группы АГ: амино-ацетонитрил дериваты и спироиндолы [21, 29].
Вывод о наличии резистентности гельминтов к АГ можно сделать на основании сравнения клинического состояния животных до и после дегельминтизации и на основании результатов лабораторных исследований.
При оценке эффективности дегельминтизации следует помнить, что клиническое состояние животных при субклиническом течении инвазии не будет иметь значительной разницы до и после дегельминтизации. Кроме того, при проведении клинического и биохимического анализа крови при ряде гельминтозов не наблюдается значительных отклонений от референтных значений [8]. Наличие гельминтов, их фрагментов, яиц, личинок после дегельминтизации будет свидетельствовать о ее недостаточной эффективности.
Недостаточная терапевтическая эффективность имеет много причин и, кроме резистентности паразитов к препаратам, зависит от вариации фармакокинетики хозяина, чувствительности паразита к препарату на разных стадиях жизненного цикла, а также интенсивности инвазии.
Оценка качества дегельминтизации зависит от чувствительности методик оценки ее эффективности [5]. Методики лабораторной диагностики резистентности были разработаны Всемирной ассоциацией по развитию ветеринарной паразитологии (World Association for the Advanced of Veterinary Parasitology — WAAP) [9, 21].
Методы in vivo основаны на сравнении количества гельминтов или выделенных гельминтами яиц до и после дегельминтизации.
Тест контроля эффективности Controlled efficacy test (CET) рассматривается как «золотой стандарт» и наиболее надежный метод оценки эффективности АГ и выявления резистентности. Метод включает лечение АГ естественно или экспериментально зараженных животных с последующим послеубойным обнаружением и идентификацией выживших (резистентных) паразитов. Эффективность АГ затем высчитывают по количеству гельминтов у дегельминтизиро-ванных и не подвергшихся лечению АГ животных контрольной группы. Высокая стоимость метода, складывающаяся, в том числе из стоимости вынужденно забитых животных, делает эту методику неприменимой в рутинной практике на фермах, и она используется практически только в научных целях [21].
Тест подсчета снижения количества яиц в фекалиях Faecal egg count reduction test (FECRT) более осуществимый и менее затратный, в отличие от СЕТ, наиболее широко используется для детекции резистентности. Базируясь на рекомендациях WAAVP, резистентность может быть установлена при соблюдении двух условий:
1. Снижение количества яиц после лечения менее 95%.
2. При доверительном интервале 95% разница между количеством яиц до и после лечения менее 90%. При соблюдении одного из условий, наличие резистентности только подозревается. Сравнение результатов FECRT и СЕТ в одном и том же опыте свидетельствует о специфичности и чувствительности 90-95% FECRT в сравнении с СЕТ у овец [18, 21].
При определении чувствительности к АГ in vivo надо принимать во внимание то, что дегельминтизация может вызывать временное сниже-
ние откладки яиц у резистентных самок нематод после дегельминтизации, следовательно, FECRT может давать ложноотрицательные результаты, если подсчет яиц проведен в этот период. Как правило, время супрессии откладки яиц у гельминтов после лечения животных тетраги-дропиримидинами длится 3 дня, 8 дней - после лечения бензимидазолами, 10-14 дней - после лечения макроциклическими лактонами.
Если применено несколько препаратов, то подсчет количества яиц гельминтов надо проводить через 14 дней после лечения [3, 4]. У животных после лечения тетрагидропиримидинами, которые не действуют на преимагинальные стадии развития нематод, фекалии нужно брать не позже, чем через 7-10 дней после лечения, чтобы избежать обнаружения яиц от самок, не подверженных действию АГ, поскольку на момент де-гельминтизациии находились в ларвальной стадии развития [11].
Для длительно действующих макроцикличе-ских лактонов таких, как моксидектин, дающих более длительную супрессию выделения яиц, чем другие препараты этой группы, отбор материала должен проводиться на 17-21 день после лечения, чтобы избежать ложноотрицательных результатов. Кроме того, плодовитость нематод некоторых видов (например, Ostertagia ostertagii у крупного рогатого скота) может находиться в зависимости от механизмов регулирования плотности заселения гельминтов, в результате действия которого снижение выделения яиц становится следствием увеличения количества гельминтов, в то время, как при снижении интенсивности инвазии экскреция яиц увеличивается [16]. Таким образом, если в период между взятием фекалий до и после лечения, половой зрелости достигают ранее находившиеся в ларвальной стадии самки, количество яиц не будет отражать реальное количество резистентных гельминтов, находящихся у животного.
Сниженная эффективность при определении FECRT или высокая вариабельность результатов внутри одной группы могут быть вызваны не неустойчивостью гельминтов, а другими причинами, такими, как введение недостаточной дозы АГ вследствие неточного определения массы тела животного, различными запасами жира у разных особей, что влияет на активность некоторых АГ (например, макроциклических лактонов), неравномерную адсорбцию веществ с места инъекции и/или взаимодействием с вводимыми вместе веществами.
Следовательно, необходимым условием достоверности результатов FECRT является стро-
гое соблюдение инструкции по применению препарата и точное взвешивание животного. Это особенно важно для определения FECRT при выявлении устойчивости гельминтов у коз, так как зачастую для этого вида животных рекомендуют дозу, предназначенную для овец, и вследствие пониженной биодоступности препарата для коз из-за различий в фармакокинетике препаратов у этих видов животных, возрастает риск селекции устойчивых особей [13].
Другой сложностью интерпретации результатов FECRT является то, что при высокой эффективности препарата (80-95%) наличие резистентности принимают за погрешности в лечении, что препятствует осуществлению мер по предотвращению распространения резистентности [17]. Для обработки результатов FECRT рекомендуется использовать статистические методы.
Еще одной сложностью является то, что яйца трихостронгилид очень похожи по размеру и форме (за исключением Nematodirus spp.), следовательно, для достоверного учета FECRT необходима идентификация паразитов, выживших после лечения (культивирование до личинок 3 стадии). Однако, разные виды нематод нуждаются в разной температуре и влажности для формирования и вылупления личинок в фекалиях, что может привести к искусственному завышению количества представителей одних видов по сравнению с другими при использовании одного режима инкубации [4].
Ряд исследователей использовали FECRT для выявления устойчивости у Fasciola hepatica, хотя в настоящее время нет адаптированных методик для этого возбудителя. С учетом цикла развития возбудителя при постановке FECRT рекомендуется сравнивать уровень экскреции яиц у животных до лечения и через 21 день после. В течение этого периода из организма животного выделяются мариты F. hepatica, пораженные во время лечения и яйца, находящиеся в желчных протоках.
Определение антигенов F. hepatica в фекалиях использует при изучении резистентности, и эта методика может в будущем представить альтернативу подсчету яиц, особенно в случае наличия преимагинальных стадий гельминта [1].
Методы in vitro подразумевают инкубацию свободноживущих стадий нематод (яйца, личинки) при различных концентрациях лекарственного препарата с последующим измерением жизненных характеристик (формирование эмбриона, развитие/подвижность личинок). Результаты этих исследований используются для
вычисления концентрации препарата, эффективной для снижения популяции на 50% (ЕС50). Значение ЕС50 затем сравнивают с результатами, полученными в контрольном исследовании с чувствительными/устойчивыми вариантами или со значениями, установленными по литературным данным [21].
Наиболее известные методики in vitro диагностики: тест вылупления яиц (egg hatch assay -EHA), применяется для выявления устойчивости к бензимидазолам; тест развития личинок (larval development assay - LDA), тест ин-гибирования питания личинок (larval feeding inhibition assay - LFIA), тест ингирибрования движения личинок (larval motility inhibition assay - LMIA) [21].
По сравнению с FECRT, тесты in vitro не требуют применения АГ у животных и для исследования нужна только одна проба фекалий. Однако, несмотря на то что тесты in vitro широко используют в паразитологических исследованиях, они, как правило, не применяются в рутинной практике диагностических лабораторий.
В настоящее время только ЕНА может быть реально реализован в полевых условиях из-за стабильного значения ЕС50, при определении устойчивости к бензимидазолам у нематод, паразитирующих в ЖКТ мелкого рогатого скота, крупного рогатого скота и лошадей [3, 4]. ЕНА так же имеет хорошую корреляцию с молекулярными методами и FECRT при определении устойчивости к бензимидазоламиу у нематод и имеет высокую воспроизводимость. Методом ЕНА была оценена устойчивость к триклабенда-золу для яиц F.hepatica. Одно из основных ограничений метода - необходимость для исследования яиц с несформировавшимися эмбрионами в фазе анаэробного развития. Как только в яйце начинается формирование эмбриона, начинает доминировать аэробный метаболизм, и яйца становятся устойчивыми к бензимидазолам. Таким образом, перед постановкой ЕНА яйца после взятия из прямой кишки должны храниться при обычных условиях не более 3 часов или анаэробно.
В настоящее время определение чувствительности к макроциклическим лактонам, включая смешанную инвазию, с использованием LDA, LFIA или LMIA, ограничено наличием у различных паразитов разной чувствительности к препаратам данной группы, что требует дальнейшей стандартизации.
Молекулярными методами определяют генотип гомозиготных чувствительных и резистентных и гетерозиготных резистентных
гельминтов. Эти методы позволяют выявлять устойчивость прежде, чем она станет клинически заметной в FECRT. Однако, молекулярная диагностика резистентности связана с комплексным пониманием механизма действия каждого класса препаратов и генетических основ резистентности. В настоящее время это знание ограничено группой бензимидазолов. У нематод бензимидазолы препятствуют синтезу Р-турбулина, который формирует микротрубочки, что приводит к голоданию нематод, ингибированию кладки яиц и смерти. Единичная мутация в 200 кодоне гена, кодирующего продукцию Р-турбулина (замена фенилаланина на тирозин), обуславливает резистентность к бензимидазолам у некоторых видов нематод. Кодоны 167 и 198 в том же гене также связаны с устойчивостью к препаратам данной группы [21]. L. Е1аМ et а1. провели генотипирование мутации в гене, кодирующим производство Р-турбулина с использованием четырех прай-меров в одной реакционной смеси [7, 8].
Несмотря на обширные исследования, пока не обнаружено генетических детерминант устойчивости к макроциклическим лактонам. Последние исследования доказали полигенную природу резистентности к препаратам данного вида у нематод.
Исходя из вышесказанного, следует отметить, что для достижения предотвращения возникновения и распространения резистентных особей гельминтов необходимо рациональное применение АГ, а также организация мероприятий, направленных на предотвращение передачи инвазии от больных животных восприимчивым. Риск развития устойчивости увеличивается при недостаточной дозе АГ и при частом применении АГ одного класса.
Применение АГ должно основываться на достоверном диагнозе и точном соблюдении инструкций. Одним из путей снижения развития устойчивости рекомендуется применение комбинированных препаратов, сходных по спектру действия, но различающихся по механизму воздействия на гельминтов. Вследствие развития устойчивости к имидазолам и тетрагидропиримидинам, возник интерес к комбинированию АГ различных классов, чтобы контролировать наличие устойчивых нематод и снижать темпы развития резистентности. Одной из мер является отказ от профилактической дегельминтизации в период карантина у вновь ввозимых животных и регулярное тестирование популяции гельминтов на устойчивость к АГ [8].
Ротация классов АГ должна проводиться на основе постоянного мониторинга резистентности. Грамотное использование пастбищ также может снизить необходимость использование АГ, что в свою очередь приведет к замедлению развития резистентности [8, 25].
Предотвращение развития устойчивости гельминтов должно осуществляться как можно раньше, не дожидаясь снижения эффективности лечения, и основываться на снижении накопления генетических детерминант резистентности. Оптимальными являются мероприятия, поддерживающие достаточный уровень рефугии (часть популяции паразитов, не подвергавшихся специфическому лечению). Определенное количество чувствительных особей скрещивается с резистентных паразитов и дает гетерозиготное чувствительное к АГ потомство. Таким образом, рефугия ограничивает развитие резистентности. Темпы увеличения количество устойчивых гельминтов замедляются при увеличении размеров рефугии.
Введение в популяцию чувствительных гельминтов на фермах с большим количеством устойчивых нематод привело к увеличению эффективности препаратов через два года. Другая стратегия для обеспечения рефугии — избирательное целевое лечение животных, нуждающихся в АГ, вместо лечения всего стада [21].
Результаты исследований нематодозов мелкого рогатого скота подтверждают, что избирательное лечение, возможно, является самой эффективной стратегией снижения распространения резистентности в популяции нематод. Этот метод также был эффективно применен при нема-тодозах крупного рогатого скота [21].
Снижения необходимости применения АГ можно достигнуть грамотной ротацией пастбищ. Вероятность заражения гельминтозами снижается при уменьшении концентрации поголовья и периода выпаса на пастбище, выпасе животных разных видов, снижение уровня инвазии пастбища за счет введения природных врагов, которые могут убивать паразитов, промежуточных или резервуарных хозяев [31]. Мероприятия должны быть направлены не на полное удаление свобод-ноживущих личиночных форм, а на снижение их до такой степени, чтобы они оказывали минимальное клиническое или субклиническое воздействие, способствуя приобретению иммунного ответа [27].
Перспективными направлениями являются селекция генетически более устойчивых пород животных, разработка эффективных вакцин. В настоящее время вакцины разработаны против
ограниченного количества возбудителей гель-минтозов, например, Dictyocaulus viviparus [26].
Выводы
1. Развитие резистентности является многогранным процессом, зависящим от вида и физиологического состояния обрабатываемого животного, паразита, типа АГ и способа его применения. К возникновению и распространению резистентности к АГ приводят нерациональное использование АГ, такие как: снижение дозы, длительное и частое применение одного и того же препарата, недостаточное качество препарата.
2. Основными механизмами устойчивости к антигельминтным препаратам являются: усиление эффлюкса препаратов из клетки, расщепление препарата, изменение рецептора прикрепления препарата, что уменьшает связывание лекарственного средства или функциональные последствия связывания лекарственного средства, а также уменьшение количества рецепторов лекарственного средства за счет снижения экспрессии внутри паразита.
3. Методики, предложенные WAAP, позволяют более объективно судить о наличии или отсутствии резистентности в популяции гельминтов, чем оценка клинического состояния животных до и после дегельминтизации, однако при постановке определения чувствительности необходимо учитывать ряд аспектов жизнедеятельности гельминтов.
4. Необходимо проводить интегрированный мониторинг резистентности с применением фенотипических и молекулярно-генетических методов исследования, устанавливать пространственное распространение резистентности.
5. Параллельно с выявлением резистентности должна осуществляться стратегия предупреждения селекции устойчивости паразитов в условиях фермы. Препараты необходимо вводить в рекомендуемой дозе, предотвращая недостаточное дозирование и воздействие на гельминта АГ. Лечение должно сопровождаться рефугией популяции.
6. Чтобы снизить зависимость от АГ, должны проводиться дальнейшие исследования по разработке новых стратегий, таких как применение комбинированных препаратов, вакцин.
Список литературы
1. Beesley N. Fasciola and fasciolosis in ruminants in Europe: Identifying research needs / N. Beesley, C. Caminade, J. Charlier, R. Flynn, J. Hodgkinson at al. // Transboundary and Emerging Diseases. 2017. April, P. 1-18.
2. Charlier J. Chasing helminths and their economic impact on farmed ruminants / J. Charlier, M. Van der Voort, F. Kenyon,
P. J. Skuce, J. Verctuysse // Trends in Parasitology. 2014. 30. P. 361-367.
3. Coles G. C. World Assosiation for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) methods for the detection of anthelmintic resistance in nematodes of veterinary importance / G. C. Coles, C. Bauer, F. H. M. Borgsteede, S. Geerts, T. R. Klei, M. A. Taylor, et al. // Veterinaty Parasitology. 1992. 44(1-2). P. 35-44. DOI:10.1016/0304-4017(92)90141-U.
4. Coles G. C. The detection of anthelmintic resistance in nematodes of veterinary importance / G. C. Coles, F. Jackson, W. E. Pomroy, R. K. Prichasrd, G. von Samson-Himmelstjerna, A. Silvesrte, et al. // Veterinary Parasitology. 2006. 136. P. 167-185.
5. Devaney E. Genetic and genomic approaches to understanding drug resistance in Parasites / E. Devaney // Parasitology. 2013. 140. P. 1451-1454. doi:10.1017/ S0031182013001212.
6. Drudge J. H. Field studies on parasitic control in sheep: Comparison of thiabendazole, ruelene, and phenothiazine / J. H. Drudge, J. Szano, Z. N. Wyant, G. Elam // American Journal of Veterinary Research. 1964. 25. P. 1512-1518.
7. Elard L. PCR diagnosis of benzimidazole-susceptibility or -resistance in natural population of small ruminant parasite, Teladorsagia circumcincta / L. Elard, J. Cabaret, J. F. Humbert // Veterinary Parasitology. 1999. 80(3). P. 231-237. doi:10.1016/ S0304-4017(98)00214-3.
8. Fissiha W. Anthelmintic Resistance and Its Mechanism: A Review / W. Fissiha, M. Zemene Kinde // Infection and Drug Resistance. 2021. 14. P. 5403-5410.
9. Geary T. G. WAAP guideline on anthelmintic combination products targeting nematode infection of ruminants and horses / T. G. Geary, B. C. Hosking, P. J. Skuce, G. von Samson-Himmelstjerna, S. Maeder, W. P. Holdsworth et al. // Veterinary Parasitology. 2012. 190. P. 306-316.
10. Gilleard J. S. Haemonchus contortus as a paradigm and model to study anthelmintic drug resistance / J. S. Gilleard // Parasitology. 2013. 140. P. 1506-1522.
11. Graef De J. Assessing resistance against macrocyclic lactones in gastro-intestinal nematodes in cattle using the faecal egg count reduction test and the controlled efficacy test / J. de Graef, C. Sarre, B. Mills, S. Mahabir, S. Casaert, et al. // Veterinary Parasitology. 2012. 189. P. 378-382.
12. Hodgkinson J. Identification of putative markers of ticarbendazole resistance by a genome-wide analysis of genetically recombinant Fasciola hepatica / J. Hodgkinson, K. Cwiklinski, N. J. Beesley, S. Paterson, D. J. L. Williams // Parasitology. 2013. 140. P. 1523-1533.
13. Hoste H. Goat-nematode interactions: think differently / H. Hoste, S. Sotiraki, S. Landau, F. Jackson, I. Beveridge // Trends in Parasitology. 2010. 26. P. 376-381.
14. Jakson R. Anthelmintic resistance and management of nematode parasites on beef cattle-rearing farms in the North Island of New Zealand / R. Jakson, A. P. Rhodes, W. E. Pomroy, D. M. Leathwick // New Zealand Veterinary Journal. 2006. 54. P. 289-296.
15. Kaplan R. M. Drug resistance in nematodes of veterinary importance: a status report / R. M. Kaplan // Trends in Parasitology. 2004. 20(10). P. 477-481. Doi: 10.1016/j. pt.2004.08.001.
16. Korze A. C. The potential impact of density on the use of the faecal egg count reduction test for detecting drug resistance in human hookworms / A. C. Korze, S. R. Kopp // PLoS Neglected Tropical Diseases. 2008. Oct 1;2(10):e297.
17. Levecke B. Novel insights in the faecal egg count reduction test for monitoring drug efficacy against
gastrointestinal nematodes of veterinary importance / B. Levecke, R. J. Dobson, N. Speybroeck, J. Vercruysse, J. Charlier // Veterinary Parasitology. 2012. 188. P. 391-396.
18. McKenna P. B. Further comparison of faecal egg count reduction test procedures: sensitivity and specificity / P. B. McKenna // New Zealand Veterinary Journal. 2006. 54. P. 365-366.
19. Mphahlele M. Anthelmintic Resistance in Livestock / M. Mphahlele, N. Molefe, A. Tsotetsi-Khambule, T. Oriel // Helminthiasis DOI: 10.5772/intechopen.87124.
20. Nipane S. F. Anthelmintic resistance - clinician's present concern / S. F. Nipane, B. Mishra, A. N. Panchbuddhe // Veterinary World. 2008. 1(9). P. 281.
21. Pena-Espinoza M. Drug resistance in parasitic helminthes of veterinary importance in Chile: status review and research needs / M. Pena-Espinoza // Australian Journal of Veterinary Science. 2018. 50. P. 65-76.
22. Potaricine A. V. First report of anthelmintic resistance in gastrointestinal nematodes in goats in Romania / A. V. Potaricine, M. Mickiewicz, D. Olah et al. // Animals. 2021. 11/ P. 2761 doi: 10.3390/ami1110276.
23. Sangster N. C. Ten events that defined anthelmintic resistance research / N. C. Sangster, A. Cowing, R. G. Woodgate // Trends in Parasitology. 2018. 34. P. 553-563. doi:10.1016/j. pt.2018.05.001.
24. Sarai R. S. Drug-efflux and target-site gene expression patterns in Haemonchus contortus larvae able to survive increasing concentration of levamisole in vitro / R. S. Sarai, S. R. Kopp, G. T. Coleman, A. C. Kotze // International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance. 2014. 4(3). P. 164-184. doi:10.1016/j.ijpddr.2014.07.007.
25. Sargison N. Pharmaceutical control of end parasitic helminth infestations in sheep / N. Sargison // Veterinary Clinics in North America: Food Animal Practice. 2011. 27(1). P. 139156. Doi: 10.1016/j.cvfa.2010.10.014.
26. Smith W. D. Developments and hurdles in generating vaccines for controlling helminth parasites of grazing ruminants / W. D. Smith, D. Zarlenga // Veterinary Parasitology. 2006. 139. P. 347-59. doi:10.1016/j.vetpar.2006.04.024.
27. Stear M. Alternatives to anthelmintic for the control of nematodes in livestock / M. Stear, M. Doligalska, K. Donskow-Schmrelter // Parasitology. 2007. 134(02). P. 139. doi:10.1017/ S0031182006001557.
28. Torres-Ascota J. F. J. Anthelmintic resistance in sheep farms: Update of the situation in the American continent / J. F. J. Torres-Ascota, P. Mendoza-De-Gives, A. J. Aguillar-Caballero, J.A. Cuellarordaz // Veterinary Parasitology. 2012. 189. P. 89-96.
29. Vercruysse J. Overview of anthelmintics / J. Ver-cruysse, E. Claerebout // In: The Merc Veterinary Manual. 2014. Режим доступа 23.03.2023: https://www. msdvetmanual.com/pharmacology/anthelmintics/overview-of-anthelmintics.
30. De Villers J. F. Estimation of live body weight from the heart girth measurement in KwaZulu-Natal goats / J. F. de Villers, S. T. Gcumisa, S. A. Gumede, S. P. Thursi, T. J. Dugmore, M. Cole et al. // Applied Animal Husbandry and Rural Development. 2009. 1. P. 1-8.
31. Waller P. Evaluation of biological control of sheep parasites using Duddingtonia flagrans under commercial farming conditions on the island of Gotland, Sweden / P. Waller, O. Schwan, B. Ljungstrom, A. Rydzik, G. Yeates // Veterinary Parasitology. 2004. 126. P. 299-315. doi:10.1016/j. vetpar.2004.08.008.
