CC BY
0
см
CASE REPORT
инический случай
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2024 УДК 616-053.2
Усольцева О.В.1, Потапов А.С.1'2, Анушенко А.О.1, Винокурова А.В.1, Красновидова А.Е.2, Зенкова К.И.1, Мовсисян Г.Б.1
Успешное применение упадацитиниба у ребёнка с очень ранним дебютом язвенного колита и рефрактерностью к терапии
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия
Язвенный колит (ЯК) — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки с распространением поражения непрерывно от прямой кишки в проксимальном направлении. Этиология заболевания не известна, однако предполагают, что оно развивается в результате сочетания нескольких факторов. Клиническая картина ЯК зачастую схожа с картиной кишечной инфекции, что затрудняет своевременную диагностику заболевания, особенно у детей. Рефрактер-ность к стандартной терапии ограничивает терапевтические возможности и увеличивает частоту хирургических вмешательств. Появление новых препаратов, таких как блокатор янус-киназ упадацитиниб, открывает новые перспективы в лечении пациентов с ЯК. Нами представлен случай успешного лечения ЯК препаратом упадацитиниб у ребёнка с дебютом заболевания в возрасте 6 мес. Цель описания — показать возможности применения упадацитиниба при тяжёлом течении ЯК у ребёнка с очень ранним началом заболевания и отсутствием эффекта от ранее проводимой терапии. Подчёркнута значимость ранней постановки диагноза и назначения терапии.
Ключевые слова: язвенный копит; дети; таргетная терапия; упадацитиниб
Для цитирования: Усольцева О.В., Потапов А.С., Анушенко А.О., Винокурова А.В., Красновидова А.Е., Зенкова К.И., Мовсисян Г.Б. Успешное применение упадацитиниба у ребёнка с очень ранним дебютом язвенного колита и рефрактерностью к терапии. Российский педиатрический журнал. 2024; 27(4): 291-299. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-291-299 https://elibrary.ru/cyrlxk
Для корреспонденции: Усольцева Ольга Владимировна, врач-педиатр, гастроэнтеролог, гастроэнтерологическое отд-ние ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected] Участие авторов: Усольцева О.В., Потапов А.С., Анушенко А.О., Винокурова А.В., Красновидова А.Е., Зенкова К.И., Мовсисян Г.Б. — концепция и дизайн исследования; Усольцева О.В. — сбор и обработка материала; Усольцева О.В., Винокурова А.В. — статистическая обработка материала; Усольцева О.В. — написание текста; Потапов А.С. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Olga V. Usoltseva1, Alexandr S. Potapov12, Anton O. Anushenko1, Anna V. Vinokurova1, Anastasia E. Krasnovidova2, Karina I. Zenkova1, Goar B. Movsisyan1
Successful use of Upadacitinib in the child patient with very early onset of ulcerative colitis and refractory to therapy
'National Medical Research Center for Children's Health Moscow, 119991, Russian Federation;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia, Moscow, 119991, Russian Federation
Ulcerative colitis is a chronic relapsing inflammatory disease of the colon with continuous spread of lesions from the rectum in the proximal direction. The etiology of the disease is unknown, but it is assumed to be developed as a result of a combination of several factors. The clinical picture is often similar to the picture of intestinal infection, which complicates the timely diagnosis of the disease, especially in children. Refractory to standard therapy limits therapeutic options and increases the frequency of surgical interventions. However, the emergence of new drugs, such as upadacitinib, opens up new opportunities for treating such patients and studying the effectiveness of therapy. We present a case of successful treatment of ulcerative colitis with upadacitinib in a child with the onset of the disease at the age of 6 months. The purpose of the description is to show the possibilities of using the janus kinase blocker Upadacitinib in severe ulcerative colitis in a child with a very early onset of the disease and without effect from previous therapy. The importance of early diagnosis and therapy is emphasized.
Резюме
Поступила 12.07.2024 Принята к печати 07.08.2024 Опубликована 16.09.2024
Summary
Keywords: ulcerative colitis; children; targeted therapy; upadacitinib
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
For citation: Usoltseva O.V., Potapov A.S., Anushenko A.O., Vinokurova A.V., Krasnovidova A.E., Zenkova K.I., Movsisyan G.B. Successful use of Upadacitinib in the child patient with very early onset of ulcerative colitis and refractory to therapy. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2024; 27(4): 291-299. (In Russian). https://doi. org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-291-299 https://elibrary.ru/cyrlxk
For correspondence: Olga V Usoltseva, pediatrician, gastroenterologist of the gastroenterological Department of the National Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation, [email protected]
Contribution: Usoltseva O.V., Potapov A.S., Anushenko A.O., Vinokurova A.V., Krasnovidova A.E., Zenkova K.I., Movsisyan G.B. — concept and design of the study; Usoltseva O.V. — collection and processing of the material; Usoltseva O.V., Vinokurova A.V. — statistical processing of the material; Usoltseva O.V — writing the text; Potapov A.S. — editing the text. All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.
Information about
Usoltseva O.V., Potapov A.S., Anushenko A.O., Vinokurova A.V., Krasnovidova A.E., Zenkova K.I., Movsisyan G.B.,
the authors:
https://orcid.org/0000-0003-0661-6976 https://orcid.org/0000-0003-4905-2373 https://orcid.org/0000-0002-1549-2728 https://orcid.org/0000-0002-3977-0657 https://orcid.org/0000-0003-0250-343X https://orcid.org/0000-0003-1819-3034 https://orcid.org/0000-0003-2881-4703
Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
✓"У^звенный колит (ЯК) — хроническое реци-yj дивирующее воспалительное заболевание f-L. толстой кишки с распространением поражения непрерывно от прямой кишки в проксимальном направлении [1]. Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в том числе ЯК, не установлена. На развитие ЯК могут влиять несколько значимых факторов: дефекты врождённого и приобретённого иммунитета, генетическая предрасположенность, нарушения кишечной микробиоты [2-9]. Примерно у 25% больных ЯК диагностируют в детском или подростковом возрасте, причём всё чаще сообщают о заболеваниях с ранним (от рождения до 5 лет) и очень ранним (от рождения до 2 лет) началом. Эти формы ЯК характеризуются уникальным фенотипом, преимущественным поражением толстой кишки и выраженным влиянием генетической предрасположенности по сравнению с детьми с более поздним дебютом [10]. Современные возможности лечения ЯК включают препараты 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикоиды, иммунодепрессанты и препараты таргетной терапии. Из широкого спектра биологической терапии для лечения детей с ВЗК официально разрешено применение только ингибиторов фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) — инфликсимаба и адалиму-маба, однако эти препараты неэффективны более чем у трети пациентов, а побочные эффекты ограничивают их применение [11].
Среди новых молекул, применяемых для лечения ВЗК, большой интерес представляют ингибиторы янус-киназ (Janus kinase, JAK). Это группа таргетных базисных противовоспалительных препаратов, которые оказывают действие на внутриклеточную систему JAK/STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription), опосредующую эффекты различных цитокинов и других молекул, в частности факторов роста гемопоэ-за и некоторых гормонов [12]. Установлено, что многие цитокины при аутоиммунных заболеваниях передают сигналы через путь JAK-STAT. Существуют 4 фермента JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2). Ферменты JAK передают сигнал цитокина через пары JAK: например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TYK2,
Received: July 12, 2024 Accepted: August 07, 2024 Published: September 16, 2024
JAK2/JAK2. Молекулы JAK действуют совместно, передавая сигналы цитокинов, но в определённых клеточных условиях могут предпочтительно использовать один JAK, чем другие [13]. Упадацитиниб (УПА) — новый селективный ингибитор JAK1 — продемонстрировал быстрое клиническое и эндоскопическое улучшение в период индукции с сохранением эффекта на фоне поддерживающей дозы. Он уменьшает воспаление за счёт ограничения миграции иммунных клеток, адгезии и высвобождения цитокинов [14, 15]. УПА одобрен в России для лечения ЯК у взрослых в 2022 г. Выявлены быстрое клиническое действие препарата и эндоскопическая ремиссия у взрослых пациентов с ЯК, получавших лечение УПА, однако эффекты его применения у детей изучены недостаточно [16].
Несколько описанных случаев у детей показали эффективность УПА в достижении клинической ремиссии, что делает целесообразным его применение у детей с ЯК, рефрактерных к лекарственной терапии [17]. Выбор дозы препарата для детей остаётся актуальной задачей. В одной из работ индукция проводилась при ЯК в течение 8 нед и при болезни Крона (БК) в течение 12 нед в дозе 45 мг 1 раз в день, затем 15 мг 1 раз в день в качестве поддерживающей терапии. Побочных эффектов не наблюдалось, и поддерживающая терапия была продолжена у всех детей [18]. Ранее было показано, что у 12-летней пациентки с БК, рефрактерной к терапии анти-ФНО, ведо-лизумабу, устекинумабу, 6-меркаптопурину, отмечались диарея до 10 раз в сутки, гемоколит и абдоминальный болевой синдром. Больная начала приём УПА в дозе 45 мг/сут. Через 2 нед было отмечено улучшение состояния, а через 4 нед — клиническая и лабораторная ремиссия. Через 8 нед после начала приёма УПА была полностью отменена стероидная терапия. Девочка переведена на поддерживающую дозу УПА 15 мг без ухудшения состояния. Побочных эффектов в течение периода наблюдения не отмечалось [19]. В другой работе приём УПА был рекомендован в качестве монотерапии 7 пациентам с БК, 3 с ЯК и 2 с недифференцированным колитом (средний возраст больных 15 лет). Стартовая доза составила 45 мг/ сут. 63% больных находились в клинической ремиссии
CASE REPORT
между 8-16 нед терапии, 25% имели частичный ответ и 13% были рефрактерны к лечению. Рецидив симптомов был отмечен у 1 больного после снижения дозы до 30 мг, этот пациент достиг ремиссии при увеличении дозы до 45 мг. У 2 больных отмечалось повышение уровня триглице-ридов, у 1 — головные боли [20]. При анализе безопасности применения янус-киназ у пациентов с ревматоидным артритом установлено, что риск развития инфекционного процесса не увеличивался при ежедневном приёме УПА в дозе 15 мг. Более высокий риск заражения опоясывающим герпесом при приёме УПА не наблюдался. Не зарегистрировано ни одного тромбоэмболического осложнения при приёме УПА в дозе 30 мг/сут, а частота при приёме в дозе 15 мг/сут была аналогична плацебо [21].
Цель описания — определить возможности применения блокатора янус-киназ УПА при тяжёлом течении ЯК у ребёнка с очень ранним началом заболевания и отсутствием эффекта от ранее проводимой терапии.
Описание клинического случая
Мальчик от 3-й беременности (1-я — аборт, 2-я — мальчик, 2013 г.р., здоров), протекавшей на фоне угрозы прерывания в 6 нед и многоводия в 37 нед. Роды на 38-й неделе, самостоятельные. При рождении масса тела 3900 г, длина тела 52 см, оценка по шкале Апгар 9/8 баллов. В роддоме привит, далее до 1 года все прививки согласно национальному календарю. Семейный анамнез: отец — артериальная гипертензия, мать тахикардия неясной этиологии.
Ребёнок болен с 6 мес жизни, когда после введения прикорма появились прожилки крови в стуле, что было расценено как пищевая аллергия, по поводу чего получал ферментозаместительную терапию, однако явления гемоколита сохранялись. К возрасту 1 год стало отмечаться отставание в физическом развитии, масса тела ребёнка составляла 10 кг. Тогда же на фоне введения молочных каш появились жалобы на кашицеобразный стул, ежедневно примесь крови в каловых массах, ла-бораторно выявлена анемия. Рекомендованная фермен-тозаместительная терапия и безмолочная диета — без эффекта. В возрасте 1 год 4 мес стул стал жидким, сохранялись явления гемоколита, присоединились рвота и лихорадка, астенический синдром, что было расценено как явления кишечной инфекции. При обследовании у ребёнка была выявлена анемия тяжёлой степени, нарушения гемостаза, получал трансфузии эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы, в связи с повышением маркеров воспаления назначалась антибактериальная терапия. В копрограмме выявлялись сплошь лейкоциты, слизь, бактерии. ПЦР-диагностика на кишечные инфекции — результат отрицательный. При УЗИ органов брюшной полости (ОБП) визуализировалась дилатация кишечных петель до 2 мм с утолщением стенок, выпот по правому боковому фланку, снижение перистальтики. При проведении КТ ОБП выявлен асцит. В связи с подозрением на инфильтрат брюшной полости ребёнку была проведена экстренная диагностическая лапароскопия — при ревизии брюшной полости выявлено увеличение диаметра толстой кишки на всём протяжении и её инъецированность сосудами. В малом тазу, межпетельно, в подпечёночном пространстве и селезёночном углу — мутноватый серозный выпот. Ревизия
тонкой кишки затруднена из-за перераздутых петель. На видимых участках кишечник изменён.
Мальчику была продолжена посиндромная терапия. Отмечалась потеря в весе 2 кг. Выписан с диагнозом: Острый гастроэнтероколит инфекционной этиологии тяжёлой степени. Экссудативная энтеропатия? Состояние после диагностической лапароскопии.
Далее ребёнок неоднократно проходил обследования по месту жительства, в клинической картине сохранялась диарея до 10 раз в сутки, гемоколит, отсутствовала прибавка массо-ростовых показателей, отмечался регресс моторных навыков, лабораторно сохранялись анемия, повышение уровней маркеров воспаления. При проведении колоноскопии слизистая оболочка всех отделов бледно-розовая с множественными плоскими эрозиями неправильной формы под фибрином, а также с эрозиями округлой формы на приподнятом основании диаметром до 0,3-0,4 см. Нарастание поражения отмечалось по направлению к дистальным отделам толстой кишки, тонус кишки во всех отделах снижен, перистальтика ослаблена. Заключение: Тотальный эрозивно-язвен-ный колит. По данным эзофагогастродуоденоскопии, слизистая пищевода на всём протяжении бледно-розовая, с множественными «штампованными» эрозиями на отёчном основании округлой формы диаметром до 0,3 см под фибрином. Слизистая желудка бледно-розовая с множественными подслизистыми геморрагиями, плоскими линейными и округлыми красными эрозиями во всех отделах. Заключение: Эрозивный эзофагит с множественными геморрагиями. Эрозивный гастрит со множественными геморрагиями.
На основании проведённого обследования ребёнку был поставлен диагноз: ЯК, тотальный ^4), тяжёлая атака ^1), РиСА1 60 баллов. Выписка ребёнка была направлена на телемедицинскую консультацию в НМИЦ здоровья детей МЗ РФ. Специалистами центра была назначена системная парентеральная глюкокортикостеро-идная (ГКС) терапия преднизолоном 3 мг/кг в сутки с последующим переходом на пероральный приём из расчёта 1 мг/кг в сутки. Учитывая контакт ребёнка по ветряной оспе, назначение иммуносупрессивной терапии азатиоприном было отсрочено. На фоне проводимой терапии отмечалось сокращение стула до 4-5 раз, однако через 2 нед стул участился до 8 раз в сутки, появились ночные дефекации, гемоколит сохранялся.
В возрасте 1 год 7 мес мальчик был впервые был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». При поступлении состояние расценено как тяжёлое (рис. 1). Масса тела 8,6 кг, рост 79 см. Состояние питания понижено, SDS вес/длина -2,2, масса тела/возраст -2,36, длина тела/возраст -1,63, индекс массы тела — 2,01. Кожные покровы бледные, суховатые, тургор тканей снижен, выражены периорбитальные тени. Живот несколько увеличен в объёме за счёт вздутия, пальпаторно мягкий, болезненный в околопупочной области, печень +1 см из-под края реберной дуги, мягко-эластической консистенции, селезёнка не увеличена. Перианальная область несколько гиперемирована. Стул жёлтого цвета, кашицеобразный с большим количеством слизи, жирный, зловонный, единично прожилки крови. Отмечалась тахикардия до 150 уд/мин. Большой родничок 0,3 * 0,3 см, не западает.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
лимфоцитов. В микробиологическом посеве кала был выявлен обильный рост Acinetobacter baumannii, по поводу чего с учётом чувствительности получал антибактериальную терапию амикацином 15 мг/кг в сутки. Исключена клостридиальная инфекция. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) ОБП выявлен умеренный отёк стенок толстой кишки, петли кишки не расширены, перистальтика регистрируется. Учитывая холестаз, проведена неинва-зивная диагностика фиброза печени путём транзиентной эластометрии: фиброза печени нет (F0 по шкале Metavir). Ребёнок консультирован гематологом, состояние расценено как постгеморрагическая анемия на фоне гемоколита, назначена парентеральная терапия препаратом железа. В связи с электролитными нарушениями и тахикардией больной был проконсультирован кардиологом, рекомендована коррекция электролитных нарушений и анемии. Для коррекции нутритивного статуса диетологом были рекомендованы высокобелковые смеси. В связи с низкой массой тела и наличием жирного стула ребёнок был проконсультирован пульмонологом, и после проведения потового теста у больного был исключён муковисцидоз. Учитывая ранний дебют и тяжёлое течение заболевания, ребёнку была проведена консультация иммунологом НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева и рекомендовано секвенирование полного экзома с последующей валидацией выявленных генетических вариантов, являющихся вероятной причиной заболевания (табл. 2).
Как показано в табл. 2, в экзоне 13 гена PTPN11 (OMIM 176876) выявлен аминокислотный вариант с.1492С>Т (chr12:112489068C>T; NM_002834.5; rs397507541) в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотному варианту р.R498W, описанному в контрольной выборке gnomAD v. 2.1.1, с частотой 0,0004%. Нуклео-тидный вариант описан в международной базе HGMD professional v. 2022.1 [СМ041072], у пациентов с синдромом ML/LEOPARD. Согласно базе данных OMIM,
Таблица 1 / Table 1
Результаты лабораторного обследования ребёнка (1 год 7 мес) при первичной госпитализации в гастроэнтерологическое отделение Results of laboratory examination of the 1 year 7 months child patient during first admission to the Gastroenterological department
Параметр Референс Результат
Parameter Reference Result
Гемоглобин, г/л | Hemoglobin, g/L 110-135 94
Лейкоциты, 109/л | Leukocytes, 109/L 6-15 17,8
Нейтрофилы, 109/л | Neutrophils, 109/L 1,1-5,8 16,65
Тромбоциты, 109/л | Platelets, 109/L 150-580 596
Лимфоциты, 109/л | Lymphocytes, 109/L 4-10 1,76
СОЭ, мм/ч | ESR, mm/hour 2-20 25
Гамма-глутамилтранспептидаза, ЕД/л | Gamma-glutamyltranspeptidase, Units/L 3-30 38,68
С-реактивный белок, мг/л | C-reactive protein, mg/l < 5 11,92
Калий, ммоль/л | Potassium, mmol/L 4,1-5,3 3,99
Натрий, ммоль/л | Sodium, mmol/L 134-145 133,87
Железо, мкмоль/л | Iron, ^mol/L 7,2-17,9 2,09
Фекальный кальпротектин, мкг/г | Fecal calprotectin, ^g/g 0-80 > 1000
Эластаза кала, мкг/г кала | Elastase of feces, ^g/g of feces > 200 < 50
Активность по шкале РиСА1 составляла 60 баллов.
Лабораторные показатели ребёнка при первичном поступлении в гастроэнтерологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» в возрасте 1 год 7 мес представлены в табл. 1.
Лабораторно у ребёнка выявлена анемия средней тяжести, нейтрофильный лейкоцитоз, который частично был обусловлен ГК-терапией, ускорение СОЭ, незначительный холестаз, повышение уровней воспалительных маркеров и электролитные нарушения. При иммунофе-нотипировании лимфоцитов периферической крови выявлено уменьшение абсолютного количества всех популяций за счёт лимфопении, повышение относительного количества В- и КК-клеток, снижение относительного количества Т-клеток, Т-хелперов и Т-цитотоксических
Рис. 1. Внешний вид ребёнка, отмечается задержка физического развития, снижение тургора тканей (указано стрелкой). Fig. 1. The appearance of the child. There is noted a delay in physical development and a decrease in tissue turgor (indicated by an arrow).
CASE REPORT
Таблица 2 / Table 2
Данные молекулярно-генетического исследования больного The data of the molecular genetic study of the patient
Ген OMIM The OMIM gene Референсная последовательность The reference sequence Экзон/интрон Exon/intron Геномная координата GRCh38) Genomic coordinate GRCh38) Частота, % Frequency, % Аминокислотный вариант The amino acid variant Оценка патогенности** Pathogenicity assessment**
PTPN 11, 176876 NM_002834.5 13 chr12:11248906 NM_002834.5 13 chr12:11248906
Примечание. "Согласно международной базе HGMD professional. Note. "According to the international database of HGMD professional.
Таблица 3 / Table 3 Результаты лабораторного обследования ребёнка (1 год 10 мес) при повторной госпитализации Results of laboratory examination of the 1 year 10 months child patient during readmission
Параметр Референс Результат
Parameter Reference Result
Гемоглобин, г/л | Hemoglobin, g/L 110-135 90
Лейкоциты, 109/л | Leukocytes, 109/L 6-15 19,81
Нейтрофилы, 109/л | Neutrophils, 109/L 1,1-5,8 17,47
Тромбоциты, 109/л | Platelets, 109/L 150-580 657
Лимфоциты, 109/л | Lymphocytes, 109/L 4-10 1,83
СОЭ, мм/ч | ESR, mm/hour 2-20 36
С-реактивный белок, мг/л | C-reactive protein, mg/L < 5 42,98
Калий, ммоль/л | Potassium, mmol/L 4,1-5,3 3,52
Натрий, ммоль/л | Sodium, mmol/L 134-145 132,92
Железо, мкмоль/л | Iron, ^mol/L 7,2-17,9 1,04
Фекальный кальпротектин, мкг/г | Fecal calprotectin, ^g/g 0-80 > 1800
Эластаза кала, мкг Э/г кала | Elastase of feces, ^g E/g of feces > 200 < 100
мутации в гене PTPN11 описаны у пациентов с синдромом LEOPARD, тип 1 (OMIM 151100), синдромом Ну-нан, тип 1 (OMIM 163950) и метахондроматозом (OMIM 156250), наследуемыми по аутосомно-доминантному типу, а также у пациентов с соматической ювенильной миеломоноцитарной лейкемией (OMIM 607785).
В связи с ранее проведённым эндоскопическим обследованием и высоким хирургическим риском коло-носкопия не проводилась. Больному была добавлена иммуносупрессивная терапия азатиоприном 1,5 мг/кг в сутки, продолжено снижение дозы ГКС до поддерживающей 5 мг/сут, противовоспалительная терапия 5-ами-носалицилатами 62,5 мг/кг в сутки. В 1-й месяц после выписки ребёнок прибавил в весе 1 кг, стул сократился до 4 раз в сутки, однако на фоне снижения дозы ГКС он вновь потерял в весе, стул участился до 6 раз в сутки, появилась боль в животе перед дефекацией и после еды, сохранялись ночные дефекации и присоединились частые острые респираторные вирусные инфекции.
Повторно госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение в возрасте 1 год 10 мес. Клиническая активность по шкале PUCAI составляла 50 баллов. Результаты анализов представлены в табл. 3.
Несмотря на проводимую терапию у ребёнка сохранялись анемия, повышение уровней маркеров воспаления, отмечалась лимфопения, по поводу чего он полу-
чал антибактериальную терапию. При УЗИ ОБП: стенки толстой кишки на всём протяжении умеренно утолщены до 3,0-3,2 мм за счёт подслизистого слоя. Петли кишки не расширены, перистальтика регистрируется. Мезенте-риальные лимфатические узлы не увеличены. Для ну-тритивного статуса ребёнку был установлен центральный венозный катетер, проводилось дополнительное введение жиров 0,5 г/кг в сутки, углеводов 6 г/кг в сутки, белков 1 г/кг в сутки с последующим титрованием дозы под контролем биохимических параметров крови. При этом больной получал ферментозаместительную, сор-бентную терапию, коррекцию электролитного состава. Несмотря на проводимую терапию стул участился до 12 раз/сут, усилились гемоколит (рис. 2) и абдоминальный болевой синдром. Проведение эндоскопического исследования не предоставлялось возможным в связи с высоким хирургическим риском.
Учитывая отсутствие эффекта от проводимой противовоспалительной (месалалазин), иммуносупрессивной (азатиоприн), системной ГКС-терапии (преднизолон), тяжёлую атаку, ребёнку была инициирована терапия ингибитором ФНО-а (инфликсимаб) в дозе 10 мг/кг на введение. Учитывая тяжёлое течение болезни, системная ГКС-терапия в минимальной дозе была продолжена. На фоне лечения стул сократился до 4 раз в сутки, но оставался кашицеобразным с минимальной примесью крови.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Рис. 2. Вид кала ребёнка (отмечается разжиженный стул, состоящий преимущественной из геморрагического компонента). Fig. 2. The type of feces in the child (liquefied stool, consisting predominantly of a hemorrhagic component).
Рис. 3. Множественные язвенные дефекты (указаны стрелками) на фоне гиперемированной слизистой оболочки. Fig. 3. Multiple ulcerative defects (indicated by arrows) against the background of hyperemic mucous membrane.
Рис. 4. Язвенные дефекты, геморрагии и слизь на фоне воспалённой слизистой оболочки.
Fig. 4. Ulcerative defects, hemorrhages and mucus against the background of inflamed mucosa.
Ночные дефекации и абдоминальный болевой синдром купировались, ребёнок стал более активным, аппетит улучшился, однако эффект от препарата сохранялся в течение 4 нед, после чего стул вновь участился, усилился гемоколит, появились боли в животе и ночные дефекации. Лабораторно сохранялись анемия, лимфопения, повышение концентраций фекального кальпротектина.
При проведении эндоскопического обследования был выявлен тотальный ЯК с преобладанием процесса в правых отделах ободочной кишки (слизистая слепой кишки с множеством расположенных по всей окружности кишки, язвенных дефектов, продольно ориентированных, сливных, обширных, с массивными наложениями фибрина и гноя, с выступающими между ними участками ярко гиперемированной, отёчной слизистой оболочки. В области восходящей ободочной кишки множественные, расположенные по всей окружности кишки, продольно ориентированные, сливные, обширные, с массивными наложениями фибрина и гноя язвенные дефекты. При инсуффляции отмечаются контактная ранимость и кровоточивость из язвенных дефектов, на слизистой оболочке других отделов кишки на фоне незначительной гиперемии отмечаются множественные язвенные дефекты, полиморфные, глубокие с наложениями фибрина и венчиком гиперемии. Индекс эндоскопической активности UCEIS 6 баллов (рис. 3, 4):
Учитывая клинические, лабораторные и эндоскопические данные, ребёнку была проведена смена терапии на иммуносупрессивный биологический препарат с селективным воздействием на кишечник, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, — ведолизумаб. С учётом высокой активности заболевания продолжена системная ГКС-терапия и им-муносупрессивная терапия азатиоприном.
Больной повторно поступил в возрасте 2 года 6 мес. Масса тела 9,3 кг, рост 85 см. Состояние питания понижено, SDS вес/длина -1,63, масса тела/возраст -3,71, длина тела/возраст —3,54, индекс массы тела 12,87. При поступлении стул до 10 раз в сутки с примесью крови и слизи, субфебрилитет, ночные дефекации, снижение аппетита, живот пальпаторно болезненный во всех отделах. Клиническая активность по шкале PUCAI — 50 баллов. Результаты анализов представлены в табл. 4.
При УЗИ ОБП установлено, что стенки поперечно-ободочной, нисходящей и сигмовидной кишки утолщены до 5,5-6,0 мм за счёт слизистого и подслизистого слоев, кровоток при цветовом допплеровском картировании умеренно усилен. Петли кишки не расширены, перистальтика регистрируется. Мезентериальные лимфатические узлы не увеличены. Учитывая высокий хирургический риск, от проведения колоноскопии принято решение воздержаться. Учитывая ранний дебют заболевания, отсутствие эффекта от системной ГКС-терапии преднизолоном в сочетании с иммуносупрессивной терапией азатиоприном, биологической терапии (ингибитора ФНО-а инфликсимаба и препарата с селективным воздействием на кишечник ведолизумаба), тотальный ЯК с преобладанием процесса в правых отделах ободочной кишки, клинически учащённый стул до 10 раз в сутки с примесью крови и слизи, ребёнку была начата терапия блокатором янус-киназ УПА в дозе 15 мг/сут. Учитывая, что препарат является off label, перед назначением была проведена врачебная комиссия, а также получено добровольное письменное согласие матери. Учитывая, что данных о дозе УПА у детей данного возраста нет, стартовая, а далее поддерживающая доза препарата составила 15 мг/сут.
Через 1 нед после приёма препарата частота стула сократилась до 2-3 раз в сутки, стул стал более оформ-
CASE REPORT
ленным, купировались ночные дефекации, абдоминальный болевой синдром и гемоколит. В межгоспитальный период на фоне проводимой терапии стул стал оформленным, без примесей крови и слизи, абдоминального болевого синдрома, ночных дефекаций и лихорадки не отмечалось. Улучшились параметры физического, психомоторного и речевого развития. Системная ГКС-тера-пия была полностью отменена.
При госпитализации больного в возрасте 3 года 2 мес масса тела 14 кг, рост 89 см, SDS вес/длина 1,4, масса тела/возраст -0,40, длина тела/возраст -2,41, индекс массы тела 18 (рис. 5). Живот пальпаторно мягкий, безболезненный, стул оформленный, без примесей крови и слизи. Параметры ЧСС в пределах возрастных значений. Клиническая активность по шкале РиСА1 10 баллов. Результаты анализов представлены в табл. 5.
Рис. 6. Слизистая оболочка толстой кишки с отсутствием воспаления. Стрелкой указаны рубцовые изменения. Fig. 6. The colon mucous without inflammation. The arrow indicates scar changes.
Таким образом, у ребёнка купировалась анемия, нормализовались показатели маркеров воспаления и иммунологической активности, однако сохраняется лимфопения.
При УЗИ ОБП показано, что доступные для визуализации стенки тонкой и толстой кишки не утолщены, петли кишки не расширены, перистальтика не изменена. Мезентериальные лимфатические узлы не увеличены. При эндоскопическом обследовании: слизистая оболочка всех отделов кишечника бледно-розовая с очаговыми рубцовыми изменениями (рис. 6). Индекс эндоскопической активности иСЕ^ 0 баллов. В верхних отделах ЖКТ без патологии.
Рис. 5. Внешний вид ребёнка через 6 мес от начала терапии УПА.
Fig. 5. Appearance of the child 6 months after the start of upadaci-tinib therapy.
Table 4/Table 4
Результаты лабораторного обследования ребёнка (2 года 6 мес) при повторной госпитализации Results of laboratory examination of the 2 year 6 months child patient during re-hospitalization
Параметр Референс Результат
Parameter Reference Result
Гемоглобин, г/л | Hemoglobin, g/L 110-135 84
Лейкоциты, 109/л | Leukocytes, 109/L 6-15 14,27
Нейтрофилы, 109/л | Neutrophils, 109/L 1,1-5,8 9,60
Тромбоциты, 109/л | Platelets, 109/L 150-580 688
Лимфоциты, 109/л | Lymphocytes, 109/L 4-10 2,62
СОЭ, мм/ч | ESR, mm/hour 2-20 22
С-реактивный белок, мг/л | C-reactive protein, mg/l < 5 47,05
Железо, мкмоль/л | Iron, ^mol/L 7,2-17,9 2,5
Фекальный кальпротектин, мкг/г | Fecal calprotectin, ^g/g 0-80 > 1800
Эластаза кала, мкг Э/г кала | Elastase of feces, ^g E/g of feces > 200 < 102
Российский педиатрический журнал. 2024; 27(4)
https://doi.org/10.46563/1560-9561-2024-27-4-291-299 _298_
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Таблица 5 / Table 5
Результаты лабораторного обследования ребёнка (3 года 2 мес) при повторной госпитализации через 6 мес от начала терапии УПА
Results of laboratory examination of the 2 year 6 months child patient during re-admission 6 months after the start of therapy
with Upadacitinib
Параметр Референс Результат
Parameter Reference Result
Гемоглобин, г/л | Hemoglobin, g/L 110-135 121
Лейкоциты, 109/л | Leukocytes, 109/L 6-15 4,75
Нейтрофилы, 109/л | Neutrophils, 109/L 1,1-5,8 2,10
Тромбоциты, 109/л | Platelets, 109/L 150-580 275
Лимфоциты, 109/л | Lymphocytes, 109/L 4-10 1,90
СОЭ, мм/ч | ESR, mm/h 2-20 2
С-реактивный белок, мг/л | C-reactive protein, mg/L < 5 0,51
Железо, мкмоль/л | Iron, ^mol/L 7,2-17,9 16,5
Фекальный кальпротектин, мкг/г | Fecal calprotectin, ^g/g 0-80 > 100
Эластаза кала, мкг Э/г кала | Elastase of feces, ^g E/g of feces > 200 > 200
Таким образом, благодаря назначению УПА у ребёнка с очень ранним дебютом заболевания и отсутствием эффекта от стандартных схем терапии, включая генно-инженерные биологические препараты, нам удалось получить не только клиническую и лабораторную, но и эндоскопическую ремиссию. Следует отметить, что в течение нескольких госпитализаций нам не удавалось провести эндоскопическое обследование в связи с высоким риском развития хирургических осложнений. Это нужно учитывать при решении вопроса о необходимости колоноскопии у детей с тяжёлой атакой заболевания. Учитывая очень ранний дебют заболевания, нашей задачей являлось в первую очередь исключение первичных иммунодефицитных состояний, в связи с чем ребёнку были проведены консультация иммунолога и молекулярно-генетическое исследование. Несмотря на отсутствие мутаций, которые могли бы объяснить столь раннее начало болезни и её тяжёлое течение, мы всё же продолжаем рассматривать данного пациента как ребёнка с возможным иммунодефицитом, патогенетические механизмы которого пока не ясны.
Обсуждение
В нашем клиническом случае представлено рефрактерное к стандартным схемам терапии течение ЯК при очень раннем его начале. У ребёнка отмечались абдоминальный болевой, диарейный и гемоколитический синдромы, отставание в физическом, психомоторном и речевом развитии. При кишечных потерях отмечалось снижение концентраций гемоглобина, электролитные нарушения, при активности заболевания — повышение уровней воспалительных маркеров. При эндоскопическом обследовании были выявлены множественные язвенные дефекты, а также геморрагический компонент. Несмотря на курсы противовоспалительной, иммуно-супрессивной и генно-инженерной биологической терапии, не удавалось достичь положительного эффекта. Лишь назначение препаратов нового поколения позволило нам не только добиться положительного эффекта, но и улучшить качество жизни ребёнка [22, 23]. Ввиду ограниченных данных по применению блокаторов янус-киназ у детей, на настоящий момент сложно отве-
тить на вопрос, как долго будет сохраняться эффект от применения препарата [24, 25].
Заключение
Данный клинический случай демонстрирует значимость мультидисциплинарного подхода к пациентам с ранним дебютом заболеваний кишечника. Следует учитывать, что не всегда диарея и гемоколит являются признаками пищевой аллергии или кишечной инфекции, при их сохранении в течение длительного времени необходимо расширенное обследование. Эндоскопическое обследование для верификации поражения кишечника является более информативным методом диагностики, не везде доступным, а в случае высокой активности заболевания не всегда безопасным [26]. Учитывая кишечные потери и необходимость соблюдения диеты, пациенты нуждаются в адекватной нутритивной поддержке. Всем пациентам с очень ранним и ранним дебютом заболевания показана консультация иммунолога с целью исключения иммунодефицитных состояний, а именно моногенных ВЗК-подобных поражений кишечника.
Литература (п. п. 1-6; 8-26 см. References)
7. Смирнова Г.И., Муленкова А.В., Суслопарова П.С., Корсунский А.А. Изменения микробиоты кишечника при аутизме у детей: патогенетическое значение и пути коррекции. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(5): 360-7. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-360-367 https://elibrary.ru/dhofeq
References
1. Le Berre C., Honap S., Peyrin-Biroulet L. Ulcerative colitis. Lancet. 2023; 402(10401): 571-84. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00966-2
2. Wallace K.L., Zheng L.B., Kanazawa Y., Shih D.Q. Immunopatho-logy of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014; 20(1): 6-21. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.iL6
3. Toruner M., Unal N.G. Epigenetics of inflammatory bowel diseases. Turk. J. Gastroenterol. 2023; 34(5): 437-48. https://doi. org/10.5152/tjg.2023.22515
4. Shamriz O., Mizrahi H., Werbner M., Shoenfeld Y., Avni O., Koren O. Microbiota at the crossroads of autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2016; 15(9): 859-69. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.012
CASE REPORT
5. Miyoshi J., Chang E.B. The gut microbiota and inflammatory bowel diseases. Transl. Res. 2017; 179: 38-48. https://doi.org/10.1016/j. trsl.2016.06.002
6. Herrera-de Guise C., Varela E., Sarrabayrouse G., Pozuelo Del Río M., Alonso V.R., Sainz N.B., et al. Gut microbiota composition in long-remission ulcerative colitis is close to a healthy gut microbiota. Inflamm. Bowel. Dis. 2023; 29(9): 1362-9. https://doi. org/10.1093/ibd/izad058
7. Smirnova G.I., Mulenkova A.V., Susloparova P.S., Korsunsky A.A. Changes in the gut microbiota in autism in children: pathogene-tic significance and ways of correction. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2023; 26(5): 360-7. https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-5-360-367 https://elibrary.ru/dhofeq (in Russian)
8. Kim S., Jung Y., Lee S.B., Oh H.S., Hong S.N. Gut microbial signatures in clinically stable ulcerative colitis according to the mucosal state and associated symptoms. J. Gastroenterol. Hepatol. 2024; 39(2): 319-27. https://doi.org/10.1111/jgh.16434
9. Puca P., Capobianco I., Coppola G., Di Vincenzo F., Trapani V., Petito V., et al. Cellular and molecular determinants of biologic drugs resistance and therapeutic failure in inflammatory bowel disease. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25(5): 2789. https://doi.org/10.3390/ ijms25052789
10. Aloi M., Lionetti P., Barabino A., Guariso G., Costa S., Fontana M., et al. Phenotype and disease course of early-onset pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2014; 20(4): 597-605. https://doi.org10.1097/01.MIB.0000442921.77945.09
11. Sandborn W.J., Ghosh S., Panes J., Schreiber S., D'Haens G., Tanida S., et al. Efficacy of Upadacitinib in a randomized trial of patients with active ulcerative colitis. Gastroenterology. 2020; 158(8): 2139-49.e14. https://doi.org10.1053/j.gastro.2020.02.030
12. Baker K.F., Isaacs J.D. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann. Rheum. Dis. 2018; 77(2): 175-87. https://doi.org10.1136/annrheumdis-2017-211555
13. Parmentier J.M., Voss J., Graff C., Schwartz A., Argiriadi M., Friedman M., et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018: 2: 23. https://doi.org10.1186/s41927-018-0031-x
14. Dalal R.S., Kallumkal G., Cabral H.J., Bachour S., Barnes E.L., Allegretti J.R. Clinical and endoscopic outcomes after upadacitinib induction for ulcerative colitis: a multicenter retrospective cohort study. Inflamm. Bowel. Dis. 2024; 30(7): 1207-10. https://doi. org/10.1093/ibd/izad155
15. Miyatani Y., Choi D., Choi N.K., Rubin D.T. Dual-targeted therapy with upadacitinib and ustekinumab in medically complex Crohn's disease. Dig. Dis. Sci. 2024; 69(2): 355-9. https://doi.org/10.1007/ s10620-023-08182-y
16. Loftus E.V. Jr., Colombel J.F., Takeuchi K., Gao X., Panaccione R., Danese S. Upadacitinib therapy reduces ulcerative colitis symptoms as early as day 1 of induction treatment. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2023; 21(9): 2347-58.e6. https://doi.org/10.1016/j. cgh.2022.11.029
17. D'Haens G., Panés J., Louis E., Lacerda A., Zhou Q., Liu J., et al. upadacitinib was efficacious and well-tolerated over 30 months in patients with Crohn's disease in the CELEST extension study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 20(10): 2337-2346.e3. https://doi. org10.1016/j.cgh.2021.12.030
18. Potapov A., Vinokurova A., Pushkareva A., Prokhorenkova M., Anushenko O., Fisenko A. Use of upadacitinib in refractory pae-diatric inflammatory bowel disease in: a single-center cohort study. J. Crohn Colitis. 2024; 18(Suppl. 1): i1148 https://doi.org/10.1093/ ecco-jcc/jjad212.0720
19. Collen L.V. Rapid clinical remission with upadacitinib in a pediatric patient with refractory Crohn's disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2023; 29(7): 1175-6. https://doi.org10.1093/ibd/izad048
20. Kontaki E., Merchant A., Gaynor E. Efficacy and safety of Upadacitinib in moderate to severe paediatric Crohns disease and ulcerative colitis in a tertiary Paediatric IBD (PIBD) centre - A case series. J. Crohn Colitis. 2024; 18(Suppl. 1): i986. https://doi. org/10.1093/ecco-jcc/jjad212.0624
21. Wang F., Sun L., Wang S., Davis J.M., Matteson E.L., Murad M.H., et al. Efficacy and safety of tofacitinib, baricitinib, and upadacitinib for rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin. Proc. 2020; 95(7): 1404-19. https://doi.org/10.1016/j. mayocp.2020.01.039
22. Mohamed M.F., Jungerwirth S., Asatryan A., Jiang P., Othman A.A. Assessment of effect of CYP3A inhibition, CYP induction, OAT-P1B inhibition, and high-fat meal on pharmacokinetics of the JAK1 inhibitor upadacitinib. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017; 83(10): 22428. https://doi.org/10.1111/bcp.13329
23. Peyrin-Biroulet L., Panaccione R., Louis E., Atreya R., Rubin D.T., Lindsay J.O., et al. Upadacitinib achieves clinical and endoscopic outcomes in Crohn's disease regardless of prior biologic exposure. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2024; S1542-3565(24)00253-2. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2024.02.026
24. Berinstein J.A., Karl T., Patel A., Dolinger M., Barrett T.A., Ahmed W., et al. Effectiveness of Upadacitinib for patients with acute severe ulcerative colitis: a multicenter experience. Am. J. Gastroenterol. 2024. https://doi.org/10.14309/ ajg.0000000000002674
25. Miller M., Patel A.S., Pasternak B. Rescue therapy with upadacitinib in medically refractory pediatric ulcerative colitis. JPGN Rep. 2024; 5(2): 197-9. https://doi.org/10.1002/jpr3.12067
26. Santacroce G., Zammarchi I., Tan C.K., Coppola G., Varley R., Ghosh S., et al. Present and future of endoscopy precision for inflammatory bowel disease. Dig. Endosc. 2024; 36(3): 292-304. https://doi.org/10.1111/den.14672
Сведения об авторах:
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., начальник Центра воспалительных заболеваний кишечника у детей, зав. гастроэнтерологическим отд-нием, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]; Анушенко Антон Олегович, врач гастроэнтеролог, гастроэнтерологическое отд-ние, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]; Винокурова Анна Валерьевна, врач педиатр, гастроэнтеролог, гастроэнтерологическое отд-ние ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]; Красновидова Анастасия Евгеньевна, аспирант 2 года обучения, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), [email protected]; Зенкова Карина Игоревна, аспирант 3 года обучения, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]; Мовсисян Гоар Борисовна, врач гастроэнтеролог, гастроэнтерологическое отд-ние ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, [email protected]
