CC BY
30
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК 618.14-006.6:612.62:612.1-053
Е.М. Франциянц, В.А. Бандовкина, Т.И. Моисеенко, Е.Ф.Комарова, М.Б. Козлова, О.Г. Шишкина, М.Л. Адамян
УРОВЕНЬ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
Цель: исследование уровня половых гормонов и их метаболитов в периферической крови у женщин больных раком тела матки разных возрастных групп для выявления сходства и различия их гормонального статуса, а также возможности раннего скрининга заболевания.
Материалы и методы: в сыворотке крови у больных раком тела матки разных возрастных групп ИФА-методом определяли уровень эстрадиола, эстриола, прогестерона и тестостерон («ХЕМА», «Биохиммак»), а также метаболиты эстрогенов («Эстрамет 2/16») — 2-гидроксиэстрогена (2-ОН) и 16а-гидроксиэстрона (16-ОН).
Результаты: Было обнаружено нарушение в метаболизме эстрогенов с превалированием 16-гидроксиэ-строна. У группы больных репродуктивного возраста отмечен дисбаланс между эстрогенами, андрогенами и прогестинами, особенно в лютеиновую фазу цикла.
Выводы: Рак эндометрия у молодых пациенток развивается на фоне относительной гиперэстрогении, прогестиновой недостаточности и гиперандрогении. У женщин старшего возраста развитие заболевания в большей степени зависит от уровня метаболитов эстрогенов, что, возможно, связано с общим угасанием репродуктивной функции.
Ключевые слова: рак тела матки, половые гормоны, метаболиты эстрогенов.
E.M. Frantsiyants, V.A. Bandovkina, T.I. Moiseenko, E.F. Komarova, M.B. Kozlova, O.G. Shishkina, M.L. Adamian
PERIPHERAL STEROID HORMONES AND THEIR METABOLITES IN PATIENTS WITH UTERINE BODY CANCER AGE GROUPS
Rostov Cancer Research Institute
Purpose: To study the level of sex hormones and their metabolites in the peripheral blood of women with cancer of the corpus uteri of different age groups to identify similarities and differences in their hormonal status, and opportunities for early screening of the disease.
Materials and methods: levels of estradiol, estriol, progesterone and testosterone ("CHEMA", "Biochemmak"), as well as metabolites of estrogens ("Estramet 2/16") — 2-hydroxyestrogen (2-OH) and 16a-hydroxyestrone were determined in the blood serum in patients with cancer of the uterine body of different age groups via enzyme immunoassay.
Results: It was an irregularity in estrogen metabolism with a prevalence of 16-hydroxyestrone. The group of patients of reproductive age marked by an imbalance between estrogen, androgens and progestins, especially in the luteal phase of the cycle.
Summary: Endometrial cancer in young patients develops in the relative hyperestrogenism, progestin deficiency and hyperandrogenism. In older women the disease is largely dependent on the level of metabolites of estrogen, which may relate to the general extinction of reproductive function.
Keywords: uterine cancer, sex hormones, estrogen metabolites.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
Введение
Известно, что риск заболевания раком эндометрия (РЭ) повышается с возрастом и медиана заболеваемости приходится на 62 года [1]. Однако в последние годы отмечено «омоложение» контингента больных, страдающих раком эндометрия. В случае возникновения рака тела матки у женщин в репродуктивный период болезнь, как правило, протекает более агрессивно и прогноз менее благоприятный. В результате стремительного нарастания заболеваемости рака тела матки молодых, проблема скрининга этой локализации новообразования становится особенно актуальной [2].
Предполагают, что, скорее всего, злокачественная опухоль матки развивается в результате повышенной гормональной стимуляции органа, нормальный рост, развитие и функции которого находятся под контролем того или иного стероидного или полипептидного гормона. Ткани матки являются признанными мишенями для эстрогенов, андрогенов и прогестинов, причем гормональное влияние отличается не только ежемесячными цикличными изменениями, но и возрастными. С наступлением менопаузы продукция эстрогенов яичниками резко снижается и возрастает доля «нетрадиционной» продукции половых гормонов, в частности жировой тканью [3]. Кроме истинных половых гормонов огромное влияние на пролиферацию и, соответственно, на рост и развитие опухолей оказывают метаболиты эстрогенов. С каждым днем увеличивается объем информации, касающейся «агрессивных» (канцерогенных) свойств одного из ключевых метаболитов эстрогенов — 16-ОН эстрона. В отличие от 2-гидроксиэстрогена, 16-а-гидроксиэстрон является мощным агонистом эстрогенов, влияние которого на ядерные рецепторы может продолжаться длительное время [4].
Все вышеизложенное указывает на актуальность исследования уровня половых гормонов и их метаболитов в периферической крови у женщин больных раком тела матки разных возрастных групп с целью выявления сходства и различия в гормональном статусе пациенток и возможности раннего скрининга заболевания.
Материалы и методы
Исследование проведено в образцах крови, полученной у больных раком тела матки (серозная цистаденокарцинома) разных возрастных групп (Т(КхМо): 20 женщин в возрасте до 45 лет во 2-ой фазе менструального цикла — основная группа; 21 больная в возрасте после 55 лет, находящиеся в менопаузе более 10 лет, — контрольная группа и 20 больных в возрасте 45-55 лет, находящихся в перименопаузе (нарушения менструального цикла в течение 1 года, или отсутствие менструации менее чем 1 год). Для каждой возрастной группы была определена своя физиологическая норма уровня гормонов в крови. В качестве нормы ис-
пользовали кровь 60 здоровых женщины, соответствующих по возрасту каждой из групп обследованных больных.
В сыворотке крови методом ИФА на имму-ноферментном планшетном анализаторе Tecan (в комплекте с автоматическим промывочным устройством Tecan и инкубатором-шейкером Biosun) определяли: эстрадиол, эстриол, прогестерон и тестостерон («ХЕМА», «Биохим-мак»), а также метаболиты эстрогенов («Эстра-мет 2/16») — 2-гидроксиэстрогена (2-ОН) и 16а-гидроксиэстрона (16-ОН). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica version 6.0 (StatSoft, USA). Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок.
Результаты и обсуждение
В результате исследования была выявлена следующая картина (таблица 1): молодые женщины во 2-ю фазу цикла (основная группа) характеризовались повышенным по сравнению с нормой в 1,8 раз уровнем эстриола, в 2,1 раз тестостероном, на фоне сниженного в 25 раз прогестерона и в 1,7 раз эстрадиола. Что касается метаболитов эстрона, то у пациенток до 45 лет на фоне физиологического уровня 2-ОН-эстрона, содержание 16-ОН-эстрона в периферической крови возросло в 3,4 раза, из-за чего возник дисбаланс между этими двумя формами метаболитов, что выразилось в снижении коэффициента соотношения в 2,6 раза, по сравнению с нормой.
Результаты исследования половых гормонов в крови менопаузальных женщин больных раком эндометрия выявили, что для данного контингента характерна высокая вариабельность показателей. Так, 55-65% больных обладали нормальным уровнем прогестерона и эстриола и сниженным в 1,9 раз содержанием эстрадиола.
Остальные 35-45% женщин обладали повышенным в 3,6 раз содержанием периферического прогестерона, в 2 раза — эстрадиола и в 4 раза эстриола по сравнению с нормой. Концентрация тестостерона у всех обследованных больных этого возраста в крови была повышена в среднем в 2 раза. Содержание 2-ОН метаболита эстрогена в крови у менопаузальных женщин было повышено в 1,4 раза, тогда как 16-ОН — в 2,5 раза, что снизило коэффициент соотношения 2ОН/16ОН в 1,9 раз у менопаузальных больных по сравнению с нормой.
В крови женщин после 45 лет, находящихся в перименопаузе, отмечен нормальный уровень прогестерона, на фоне повышенных в 1,8 — 2,2 раза эстрадиола и эстриола и в 1,6 раз тестостерона. Что касается метаболитов эстрона, то концентрация 2-ОН эстрона не выходила за пре-
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
Таблица 1
Содержание половых гормонов и их метаболитов в периферической крови женщин разных возрастных
групп больных раком эндометрия
Показатели Здоровые доноры Больные раком эндометрия
До 45 лет (2-я фаза) (п=20) МП Старше 45 лет (п=40) До 45 лет (2-я фаза) (основная группа) (п=20) 45-55 лет (группа сравнения) (п=20) После 55 лет (контрольная группа) (п=20)
Эстрадиол (нмоль/л) 0,64+0,07 0,25+0,02 0,37+0,031 0,46+0,041 0,13+0,01 (64%)1,2 0,52+0,04 (26%)1,2
Эстриол (нмоль/л) 1,14+0,08 1,1+0,05 2,06+0,21 2,38+0,191 0,95+0,08 (55%)2 4,36+0,41 (45%)1,2
Прогестерон (нмоль/л) 26,0+1,8 2,11+0,12 1,04+0,11 2,16+0,21 2,08+0,18 (55%) 7,7+0,63 (45%)1,2
Тестостерон (нмоль/л) 0,58+0,05 0,96+0,08 1,21+0,111 1,55+0,151 2,05+0,1912
2-ОН (нг/мл) 0,88+0,07 0,95+0,07 0,92+0,08 0,89+0,07 1,35+0,1412
16-ОН (нг/мл) 0,97+0,08 1,14+0,08 3,3+0,251 2,98+0,211 2,85+0,19'
2ОН/16ОН 0,90+0,05 0,84+0,08 0,34+0,031 0,29+0,011 0,44+0,0212
Примечание: МП - менопауза, 2-ОН - 2-гидроксиэстроген, 16-ОН - 16а-гидроксиэстрон; статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001): 1- от нормы соответствующей группы; 2 - от группы сравнения.
делы физиологической нормы, а 16-ОН — была повышена в 2,6 раз, что привело к снижению коэффициента соотношения в 2,9 раз по сравнению с физиологической нормой.
Таким образом, в ходе проведенного исследования половых гормонов и их метаболитов в крови у больных раком эндометрия разных возрастных групп были обнаружены как различия, так и общие моменты. Вне зависимости от возраста для всех пациенток было характерно нарушение баланса в метаболизме эстрона с увеличением доли «агрессивного» 16-гидроксиэстрона и снижением коэффициента соотношения 2ОН/16ОН. Кроме того, у всех обследованных пациенток вне зависимости от возраста была установлена гипе-рандрогенизация за счет повышенного уровня тестостерона в крови.
Одним из отличительных признаков для больных разных возрастов явился уровень эстрадиола в периферической крови. Несмотря на большое количество литературных данных об обнаружении абсолютной гиперэстрогении в случае роста злокачественных опухолей различных локализаций, в
данном исследовании повышение уровня эстради-ола было выявлено только у перименопаузальных женщин и у 36% менопаузальных, больных раком тела матки. Пациентки репродуктивного возраста отличались сниженным уровнем эстрадиола во вторую фазу цикла. По некоторым данным, пролиферация клеток эндометрия достигает своего максимума при уровне эстрогенов в крови, свойственном ранней фолликулярной фазе менструального цикла, и при дальнейшем увеличении концентрации эстрогенов интенсивность клеточного деления в эндометрии не изменяется [5]. Существуют литературные данные о том, что у большинства молодых больных рак тела матки развивается на фоне эндокринно — обменных нарушений типа ожирения, сахарного диабета, вегетососудистой дистонии по гипертоническому типу, гипотиреоза и других заболеваний [6]. Часто отмечается сочетание рака тела матки с первичным поликистозом яичников, у многих больных обнаруживается нарушение менструально-овариальной функции [7]. Результаты данного исследования показали, что у молодых пациенток (основная группа) наряду с патологическим влиянием «агрессивных» 16-ОН
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
метаболитов существенный вклад в развитие злокачественного образования имеет системное нарушение гормонального статуса, выражающееся в прогестиновой недостаточности, особенно в лю-теиновую фазу цикла и за счет этого — в относительной гиперэстрогении. В то время как у пе-рименопаузальных женщин гиперэстрогения была абсолютная, на фоне нормального уровня прогестерона.
Анализируя полученные результаты можно предположить, что у молодых женщин репродуктивного возраста больных раком тела матки уровень половых гормонов в крови изменяется более «традиционно» — снижается прогестерон и повышается тестостерон, т.е. заболевание развивается на фоне относительной гиперэстрогении, проге-стиновой недостаточности и гиперандрогении. У женщин старшего возраста развитие заболевания не настолько зависит от гормонального статуса классических половых гормонов, что возможно связано с общим угасанием репродуктивной функции. В случае рака тела матки у менопаузальных и перименопаузальных женщин большее значение, очевидно, имеют повышение уровня «агрессивных» метаболитов эстрогенов и гиперандрогения, а не гиперэстрогения и прогестиновая недостаточность, которые по показателям крови обнаружены у большинства пациенток не были. В группе женщин в перименопаузе отмечено усиление гиперэстроге-нии, повышение тестостерона и, очевидно, расход его на синтез эстрогенов. Влияние прогестерона в данном случае было не значительным, в отличие от молодых пациенток, одной из основных черт ко-
торых была прогестиновая недостаточность, особенно в лютеиновую фазу. Повышенный уровень тестостерона в периферической крови у пациенток из группы сравнения уравновешивался высоким уровнем эстрогенов, так что коэффициенты соотношения андрогенов к эстрогенам не отличались от нормы. У менопаузальных больных раком тела матки была отмечена нехватка в периферической крови эстрадиола, который, в основном, замещался эстриолом, а также гиперандрогения. Таким образом у пациенток старшей возрастной группы по исследованным показателям крови происходит явный гормональный дисбаланс с преобладанием тестостерона и несвойственного для женщин в этом возрасте эстриола- слабого эстрогена, принимающего активное участие в беременности.
Выводы
В итоге можно заключить, что, несмотря на то, что исследование гормонального статуса по показателям периферической крови не имеет однозначной интерпретации и не является окончательным в диагностике злокачественной патологии репродуктивной системы, определение гидроксиметаболи-тов и их соотношения в крови у пациенток может иметь прикладное значение. При этом исследование основных стероидных гормонов, особенно у женщин репродуктивного возраста, позволит выявить и внести в группу риска пациенток с явными нарушениями эстроген-прогестинового и андро-генного равновесия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Чернышева А.Л. Нужна ли метаболическая реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? //Сибирский онкологический журнал. -
2010. - №5 (41). - С.71-77.
2. Patsner B. Endometrial cancer in women 45 years of age or younger //Europ. J. Gynaec. Oncol. - 2000. - Vol 21. - P.135-137
3. Киселева В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйженек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. Медпрактика - М.,
2011. - 467с.
4. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. и др. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и
особенности течения рака тела матки //Вопросы онкологии. -2003. - №1. - С.55-59.
5. Вишневская Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия //Вопросы онкологии. - 2004. - Т.50, №4. - С.440-443.
6. Трофимова И.Н., Никитин А.Ю. Рак яичников: морфогенез, патогенез, экспериментальное воспроизведение //Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50, №4. - С. 387-398.
7. Вишневская Е.Е. Рак тела матки у молодых женщин (до 45 лет)// Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск: Высшая школа, 2002. -416 с.
