CC BY
56
УДК 577.161.2:616.832-004.2
ил шмонинА1, о.в. галкина1, на тотолян1, т.л. каронова12
1Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. толстого, д. 6-8 2Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр мЗ рф, 194156, г. Санкт-Петербург пр. Пархоменко, д. 15
Уровень обеспеченности витамином D пациентов с рассеянным склерозом
Шмонина ирина Александровна — аспирант кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, тел. +7-911-979-52-92, e-mail: [email protected]
галкина ольга Бладимировна — кандидат биологических наук, заведующая лабораторией биохимического гомеостаза нИИ нефрологии, тел. (812) 338-69-31, e-mail: [email protected]
Тотолян наталья Агафоновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии с клиникой, тел. +7-921-992-24-58, e-mail: [email protected]
Каронова Татьяна Леонидовна — доктор медицинских наук, заведующая нИЛ клинической эндокринологии Института эндокринологии, доцент кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, тел. +7-921-310-60-41, e-mail: [email protected]
При оценке концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 33 больных рассеянным склерозом дефицит витамина D был выявлен у 27 человек (81%), недостаток — у 5 человек (15%). У пациентов с рассеянным склерозом недостаток и дефицит витамина D встречались достоверно чаще, чем в общей популяции Санкт-Петербурга (p<0,05). В статье обсуждаются данные об ассоциации дефицита витамина D с развитием и прогрессированием рассеянного склероза, о клинической эффективности и целесообразности назначения витамина D больным рассеянным склерозом. С учетом противоречивости имеющихся данных сделан вывод о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области, которые помогут прояснить не только роль дефицита витамина D в развитии и прогрессировании рассеянного склероза, но и обосновать необходимость терапии препаратами витамина D, а также установить оптимальные дозы, режим и продолжительность лечения у этих больных.
Ключевые слова: дефицит витамина D, недостаток витамина D, рассеянный склероз, лечение.
I.A. SHMONINA1, O.V. GALKINA1, N.A. TOTOLYAN1, T.L. KARONOVA12
1The First St. Petersburg State Medical University named after acad. I.P. Pavlov, 6-8 L. Tolstoy St., St. Petersburg, Russian Federation, 197022
2North-Western Federal Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation, 15 Parkhomenko St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194156
Vitamin D status in patients with multiple sclerosis
Shmonina IA — postgraduate student of the Department of faculty therapy with a course of endocrinology, cardiology and functional diagnostics with the clinic, tel. +7-911-979-52-92, e-mail: [email protected]
Galkina O.V. — Cand. Biol. Sc., Head of the Laboratory of Biochemical Homeostasis of Nephrology Research Institute, tel. (812) 338-69-31, e-mail: [email protected]
Totolian NA — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery with Clinic, tel. +7-921-992-24-58, e-mail: [email protected]
Karonova T.L. — D. Med. Sc., Head of Scientific Research Laboratory of Clinical Endocrinology of the Institute of Endocrinology, associate professor of the Department of faculty therapy with a course of endocrinology, cardiology and functional diagnostics with the clinic, tel. +7-921-310-60-41, e-mail: [email protected]
In assessing the concentration of 25-hydroxyvitamin D in the blood serum of 33 patients with multiple sclerosis, vitamin D deficiency has been diagnosed in 27 patients (81%), insufficiency — in 5 patients (15%). In patients with multiple sclerosis insufficiency and deficiency of vitamin D was more frequent than in general population of St. Petersburg (p <0,05). The article also gives data on the association of vitamin D deficiency with the development and progression of multiple sclerosis, clinical effectiveness and advisability of vitamin D prescription to patients with multiple sclerosis. Taking into account the contradictory of data available, it was concluded that further research in this area is necessary, which will help to clarify not only the role of vitamin D deficiency in the development and progression of multiple sclerosis, but also to justify the need for therapy with vitamin D drugs, as well as to chose the optimal doses, regimen and duration of treatment in these patients.
Key words: vitamin D deficiency, vitamin D insufficiency, multiple sclerosis, treatment.
Хорошо известно, что распространенный во всем мире дефицит витамина D чаще встречается в регионах, расположенных выше и ниже 40 градуса северной и южной широты, соответственно, и в настоящее время наблюдается более чем у 1 миллиарда человек во всем мире [1-5]. На уровень обеспеченности витамином D оказывают влияние многие факторы, включая питание, интенсивность инсоляции, расовая принадлежность, генетические особенности, наличие заболеваний, влияющих на синтез витамина D, а также прием некоторых препаратов [1, 2, 4-7]. Несмотря на изученность этих факторов и возможности их коррекции, в настоящее время недостаточность и дефицит 25(ОН^ представляют собой пандемию, затрагивающую все возрастные группы населения в большинстве стран, в том числе и в Российской Федерации [2, 3, 8]. Национальный институт здоровья и экспертизы питания Северной Америки опубликовал данные об увеличении распространенности дефицита витамина D среди населения США за период с 1988 по 2004 г. в 4 раза [9]. По рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [10], которые согласуются с клиническими рекомендациями Международного эндокринологического общества (2011) [11], дефицит витамина D диагностируется при уровне 25-ги-дроксивитамина D (25(ОН^) в сыворотке крови менее 50 нмоль/л, уровень >50 нмоль/л, но <75 нмоль/л соответствует недостаточности витамина D, а адекватному уровню витамина D соответствуют значения 25(Он^ равные или превышающие 75 нмоль/л. По данным исследования, проведенного в Северо-Западном регионе Российской Федерации, недостаток и дефицит витамина D был диагностирован у 83,2% обследованных [3], что свидетельствует об актуальности проблемы обеспеченности витамином D в популяции этого региона.
Северо-Западный регион России считается также зоной повышенного риска развития рассеянного склероза (РС) [12], представляющего собой хроническое иммуноопосредованное демиелинизиру-ющее заболевание, характеризующееся поражением преимущественно белого вещества головного и спинного мозга и проявляющееся хроническим прогрессирующим течением с обострениями и ремиссиями [13].
Согласно современным представлениям, РС имеет мультифакторную природу. В основе заболевания лежит генетическая предрасположенность, обусловливающая аберрантный иммунный ответ в отношении ряда инфекционных триггеров с последующим формированием хронического воспалительного демиелинизирующего процесса в центральной нервной системе, имеющего аутоиммунную направленность [14]. Среди факторов внешней среды, относящихся к факторам риска развития РС, важными являются инфекции (особенно вирус Эпштейна — Барр), курение и некоторые другие [15, 16]. В 1960 г. группой исследователей во главе с Е^. Acheson
впервые была предложена гипотеза об ассоциации между недостаточностью витамином D и РС [17]. Результаты проведенных исследований показали, что наличие рецепторов витамина D и образование конечной активной формы — кальцитриола в клетках иммунной системы обеспечивает участие витамина D в регуляции иммунитета, и его дефицит повышает риск развития аутоиммунных заболеваний, к которым относится и РС [16, 18-20].
Установлено, что низкая обеспеченность витамином D во внутриутробном периоде, а также недостаточное пребывание на солнце и потребление препаратов витамина D в детстве и подростковом возрасте могут являться факторами риска развития РС [21]. Результаты проспективного эпидемиологического исследования, проведенного в США и включившего обследование более 7 миллионов человек, показали, что при уровне 25(ОН^ более 99,2 нмоль/л риск развития РС на 62% ниже по сравнению с лицами, чей показатель 25(ОН^ менее 63,2 нмоль/л, и увеличение уровня 25(ОН^ в сыворотке крови на каждые 50 нмоль/л сопровождается снижением риска РС на 41% [22]. Таким образом, полученные данные послужили поводом для вывода о том, что уровень 25(ОН^ в сыворотке крови у молодых здоровых лиц белой расы является важным фактором риска развития РС, даже независимо от места рождения и региона проживания [23].
Считается, что низкий уровень 25(ОН^ в сыворотке крови связан не только с повышением риска развития рассеянного склероза, с прогрессиро-ванием заболевания, но и с увеличением частоты обострений у больных РС [1, 18]. Так, группа исследователей во главе с А. Ascherio продемонстрировала более низкий уровень 25(ОН^ в сыворотке крови у пациентов с РС во время обострений, по сравнению с этим показателем у больных во время ремиссии, а также наличие корреляционной связи между уровнем обеспеченности витамином D и степенью инвалидизации при прогрессирующих формах РС [16, 23].
Установленный вклад дефицита витамина D в патогенез аутоиммунных заболеваний, в том числе РС, делает обоснованным изучение уровня обеспеченности витамином D у пациентов с РС, а также актуальным вопрос коррекции дефицита витамина D при проведении профилактических и лечебных мероприятий. Цель исследования — проанализировать уровень 25-гидроксивитамина D у пациентов с рассеянным склерозом, проживающих в г. Санкт-Петербурге, для оценки встречаемости недостатка и дефицита витамина D. Подобных исследований в Северо-Западном регионе России ранее не проводилось.
Материалы и методы
Проводилось анкетирование 45 пациентов (9 мужчин, 36 женщин) с установленным диа-
психидтрия. неврология I
гнозом РС (достоверным по критериям McDonald 2010), проживающих в г. Санкт-Петербурге. Для этого была использована анкета, разработанная в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Пациентам предлагалось ответить на вопросы относительно того, назначалось ли им когда-либо обследование для оценки уровня обеспеченности витамином D, а также назначались ли им какие-либо препараты витамина D, и если да, то требовалось уточнить дозу, режим и продолжительность рекомендованной терапии. Отдельно был вынесен вопрос о приверженности пациентов рекомендованной терапии препаратами витамина D.
У 33 пациентов с РС (28 женщин, 5 мужчин в возрасте от 18 до 54 лет) был проведен анализ уровня 25(OH)D в сыворотке крови (методом иммуно-хемилюминесцентного анализа на анализаторе AbbottArchitect 8000 (США). Уровень обеспеченности витамином D оценивался согласно критериям Международного общества эндокринологов (2011) [11] и клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [10]. Сравнивалась распространенность недостаточности и дефицита витамина D у пациентов с РС по сравнению с общей популяцией Санкт-Петербурга [3] с использованием точного критерия Фишера.
Статистическая обработка полученных данных осуществлена при помощи программы Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., USA).
Результаты
Из 45 опрошенных больных РС в возрасте от 18 до 54 лет (средний возраст 36.73±1.86) с длительностью заболевания от 1 до 20 лет (средняя длительность 6,85±0,93), проживающих в Санкт-Петербурге, только 15 (33%) респондентам когда-либо назначалась терапия препаратами витамина D, причем всего лишь у 2 (4%) пациентов дефицит витамина D был предварительно доказан на основании лабораторного исследования. Необходимо отметить, что при назначении терапии препаратами витамина D только семь из пятнадцати человек (менее 50%) последовали рекомендациям врачей.
При оценке концентрации 25(OH)D в сыворотке крови у 33 больных РС (11 из которых отметили, что им назначались различные препараты витамина D в течение последнего года, но только половина из них следовали рекомендациям), дефицит витамина D был выявлен у 27 человек (81%), недостаток у 5 человек (15%). Лишь одна пациентка, длительно принимавшая различные формы витамина D на протяжении двух лет до обследования, имела нормальный уровень 25(0h)D в сыворотке крови. Тендерных различий по уровню 25(0h)D в сыворотке крови не наблюдалось (p>0,05). По сравнению с общей популяцией Санкт-Петербурга (недостаток витамина D у 34,2% обследованных, дефицит у 47,9% и нормальный уровень у 17,9%) [Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и соавт. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска // Остеопороз и остеопатии. — 2013. — №3. — С. 3-7.], у пациентов с рассеянным склерозом недостаток и дефицит витамина D встречались достоверно чаще: при использовании метода хи-квадрат с поправкой Йейтса х2=3,93, p=0,0474; в связи с малым объемом выборки применен точный критерий Фишера и подтверждена статистическая значимость различий (p=0,0198).
| ПСИХИАТРИЯ. НЕВРОЛОГИЯ
Обсуждение
Отсутствие четких рекомендаций является главной причиной, вследствие которой пациентам с РС в Санкт-Петербурге редко назначается как обследование для выявления дефицита витамина D, так и терапия препаратами витамина D. Наше исследование, являющееся пилотным, показало высокую распространенность недостаточности и дефицита витамина D у пациентов с РС. Далее возникает вопрос о коррекции выявленных нарушений. В настоящее время доказательства клинической эффективности и целесообразности назначения витамина D больным РС весьма спорны. Например, терапия больных РС в Финляндии препаратами витамина D в дозе 20 000 МЕ/неделю на протяжении 12 месяцев хоть и была ассоциирована с уменьшением количества очагов, накапливающих контраст, однако не сопровождалась замедлением прогрессии основного заболевания по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию [24]. Результаты ряда исследований показали положительный эффект терапии различными формами витамина D на течение РС [25-27]. Однако результаты других исследований не выявили подобного положительного эффекта [28-31]. Необходимо отметить тот факт, что среди большинства имеющихся на сегодняшний день интервенционных исследований лишь небольшая часть является рандомизированными и плаце-бо-контролируемыми, обследованы небольшие популяции пациентов, применялись различные дозировки и формы назначаемого витамина D, а также оценивались различные клинические параметры, что затрудняет сравнение результатов.
Несмотря на противоречивость данных о достоверном положительном эффекте, но принимая во внимание безопасность приема больших доз витамина D и его благоприятное влияние на здоровье в целом, некоторые эксперты рекомендуют добавление витамина D к стандартной терапии больным РС [32, 33]. На сегодняшний день для пациентов с рС только в официальных рекомендациях Академии Неврологов Бразилии указано, что целевой уровень 25(ОН^ в сыворотке крови должен быть в диапазоне 40-100 нг/мл [32]. Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D у больных не только РС, но и в общей популяции, в этом руководстве рекомендован прием больших доз на-тивного витамина D, а именно от 5000 до 10 000 МЕ в сутки [32]. По мнению авторов, прием витамина D в таких дозах не только безопасен, но и на протяжении 15 недель терапии способен повысить уровень 25(ОН^, по крайней мере, до 60 нг/мл. Однако для обоснования терапии, направленной на коррекцию статуса витамина D у больных с РС необходимо проведение дальнейших исследований. Результаты недавнего пилотного клинического исследования с оценкой эффективности применения высоких доз витамина D в дополнение к основной терапии у беременных с РС (добавление к основной терапии 50 000 МЕ витамина D один раз в неделю или только основная терапия с 12-16-й недели беременности до родов) показали, что в группе женщин, получавших терапию препаратами витамина D средний уровень 25(OH)D сыворотки крови был выше (33,7 нг/мл против 14,6 в группе контроля; р<0,05), оценка по Расширенной шкале инвалиди-зации (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) через 6 месяцев после родов осталась на том же уровне (исходно 1,2±0.3, через 6 месяцев после родов 1,1±0.2, р>0,05), и наблюдалось меньшее количе-
ство обострений РС, в отличие от группы контроля, где по окончании периода наблюдения выявлено увеличение баллов по EDSS от 1,3±0,4 до 1,7±0,6 (р<0,07) [34]. Это первое исследование подобного рода, которое, несмотря на небольшую выборку (15 женщин), позволяет сделать выводы о необходимости обследования и обязательной нормализации обеспеченности витамином D, по крайней мере, в популяции беременных с РС.
В настоящее время по данным официального сайта Национального института здоровья США, на котором находится база данных о проводимых в мире исследованиях, имеется информация более чем о 10 клинических исследованиях применения препаратов витамина D при рассеянном склерозе, некоторые из которых имеют статус
«завершено», однако их результаты пока не опубликованы [35].
В Российской Федерации на сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации по оценке и коррекции дефицита витамина D у пациентов с рассеянным склерозом. Проведение дальнейших исследований в этой области, возможно, поможет прояснить не только роль дефицита витамина D в развитии и прогрессировании рС, но и показать необходимость терапии препаратами витамина D больных РС, а также установить оптимальные дозы, режим и продолжительность лечения в этой популяции.
Конфликт интересов: Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 357, №3. - P. 266-81.
2. Hagenau T., Vest R., Gissel T.N. et al. Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an ecologic meta-regression analysis // Osteoporos Int. — 2009. — Vol. 20, №1.
- P. 133-140.
3. Каронова Т. Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и соавт. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска // Остеопороз и остеопатии. — 2013. — №3. — С. 3-7. [Karonova T.L., Grineva E.N., Nikitina I.L. et al. The prevalence of vitamin D deficiency in the North-West region of the Russian Federation among the residents of St. Petersburg and Petrozavodsk // Osteoporosis and osteopathy. — 2013. — Vol. 3. — P. 3-7. (In Russian)].
4. Adams J.S., Hewison M. Update in vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95, №2. — P. 471-478.
5. Mithal A. Global status and determinants of hypovitaminosis D // Osteoporos. Int. — 2009. — Vol. 20. — P. 1807-1820.
6. Ovesen L., Andersen R., Jakobsen J. Geografical differences in vitamin D status with particular reference to European countries // Proc. Nutr. Soc. — 2003. — Vol. 62, №4. — P. 813-821.
7. Uitterlinden A.G., Fang Y., Meurs J.B. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms in relation to vitamin D related disease states // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 89-90. — P. 187-193.
8. Витебская А. В., Смирнова Г. Е., Ильин А. В. Витамин Д и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — №2. — С. 2-6. [Vitebskaya A.V., Smirnova G.E., Ilyin A.V. Vitamin D and indicators of calcium phosphorus metabolism in children living in central Russia during the period of maximum insolation // Osteoporosis and osteopathy. — 2010. — Vol. 2. — P. 2-6. (In Russian)].
9. Looker A.C., Pfeiffer C.M., Lacher D.A., Schleicher R.L., Picciano M.F., Yetley E.A. Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988—1994 compared with 2000-2004 // Am J Clin Nutr.
— 2008. — Vol. 88. — P. 1519-1527.
10. URL: http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/D%2019042014.pdf (дата обращения: 20.07.2015)
11. Holick M.F. Evaluation, treatment and Prevention of Vitamin D deficiency: an Endocrine society clinical practice guideline // J Clin Metab. — 2011. — Vol. 9. — P. 1911-1930.
12. Рассеянный склероз: справочник [Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, И.Д. Столярова]. — СПб: ЭЛБИ-М, 2009. — С. 29-33. [Gusev E.I., Boyko A.N., Stolyarov I.D. (eds.). Multiple sclerosis: information book. — SPb: ELBI-M. — 2009. — P. 29-33. (In Russian)]
13. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — 272 с. [Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple sclerosis: guide for physicians. 2nd pub. — M: MEDpress-inform. — 2010. — 272 p. (In Russian)]
14. Скоромец А.А., Тотолян Н.А., Барбас И.М. Рассеянный склероз: критерии диагноза и современная терапия // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2005. — №3. — С. 66. [Skoromets A.A, Totolian N.A., Barbas I.M. Multiple sclerosis: criteria for the diagnosis and modern therapy // New St.-Petersburg medical journal. — 2005. — Vol. 3. — P. 66-76. (In Russian)]
15. Handel A.E., Giovannoni G., Ebers G.C., Ramagopalan S.V. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis // Nat Rev Neurol. — 2010. — Vol. 6, №3. — P. 156-166.
16. Ascherio A., Munger K.L., Simon K.C. Vitamin D and multiple sclerosis // Lancet Neurol. — 2010. — Vol. 9, № 6. — P. 599-612.
17. Acheson E.D., Bachrach C.A., Wright F.M. Some comments on the relationship of the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radiation, and other variables // Acta Psychiatr Scand Suppl. — 1960. — Vol. 35. — P. 132-147.
18. Munger K.L., Ascherio A. Risk factors in the development of multiple sclerosis // Expert Rev Clin Immunol. — 2007. — Vol. 3, Sep №5. — P. 739-748.
19. Pierrot-Deseilligny C., Souberbielle J.C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? // Brain.
— 2010. — Vol. 133, №7. — P. 1869-1888.
20. Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. — 2010. — Vol. 10. — P. 482-496.
21. Willer C.J., Dyment D.A., Sadovnick A.D. et al. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study // BMJ. — 2005.
— Vol. 330. — P. 120.
22. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis // JAMA. — 2006 Dec 20. — Vol. 296, №23. — P. 2832-2838.
23. Ascherio A., Munger K.L., White R. et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression // JAMA Neurol.
— 2014. — Vol. 71, №3. — P. 306-314.
24. Soilu-Hanninen M., Aivo J., Lindstrom B.M. et al. A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon p-1b in patients with multiple sclerosis //
J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2012. — Vol. 83. — P. 565-571.
25. Goldberg P., Fleming M., Picard E. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D // Med Hypotheses. — 1986. — Vol. 21, №2. — P. 193-200.
26. Wingerchuk, Lesaux J., Rice G. et al. A pilot study of oral calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for relapsing-remitting multiple sclerosis // Br Med J. — 2005. — Vol. 76, №9. — P. 1294.
27. Smolders J., Peelen E., Thewissen M. et al. Safety and T cell modulating effects of high dose vitamin D3 supplementation in multiple sclerosis // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, №12. — P. 15235.
28. Mosayebi G., Ghazavi A., Ghasami K., Jand Y., Kokhaei P. Therapeutic effect of vitamin D3 in multiple sclerosis patients // Immunological investigations. — 2011. — Vol. 40. — P. 627-639.
29. Stein M.S., Liu Y., Gray O.M. et al. A randomized trial of highdose vitamin D2 in relapsing-remitting multiple sclerosis // Neurology.
— 2011. — Vol. 77. — P. 1611-1618.
30. Shaygannejad V, Janghorbani M, Ashtari F, Dehghan H. Effects of adjunct low-dose vitamin D on relapsing-remitting multiple sclerosis progression: Preliminary findings of a randomized placebo-controlled trial. Multiple sclerosis international. — 2012. — Vol. 2012. — Р. 452541.
31. Kampman M.T., Steffensen L.H., Mellgren S.I., J0rgensen L. Effect of vitamin D3 supplementation on relapses, disease progression, and measures of function in persons with multiple sclerosis: exploratory outcomes from a double-blind randomised controlled trial // Mult Scler. — 2012. — Vol. 18. — P. 1144-1151.
32. Brum D.G., Comini-Frota E.R., Vasconcelos C.C.F., Dias-Tosta E. Supplementation and therapeutic use of vitamin D in patients with multiple sclerosis: Consensus of the Scientific Department of Neuroimmunology of the Brazilian Academy of Neurology // Arq Neuropsiquiatr. — 2014. — Vol. 72, №2. — P. 152-156.
33. Sue Hughes. Vitamin D for All to Prevent MS? 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) // Medscape. — October 03, 2013. URL: http:// www.medscape.com/viewarticle/812045ivp_1 (дата обращения: 20.07.2015).
34. Etemadifar M, Janghorbani M. Efficacy of high-dose vitamin D3 supplementation in vitamin D deficient pregnant women with multiple sclerosis. Preliminary findings of a randomized controlled trial // Iran J Neurol. — 2015. — Vol. 14(2). — P. 67-73.
35. URL:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Vitami n+D+and + multiple+sclerosis&Search = Search (дата обращения: 20.07.2015)
l нЕвр0Ш|-|
