CC BY
622
<§>_ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
https://doi.org/10.17816/uroved10181-91
УРОСЕПСИС. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
© Г.В. Учваткин12, Е.А. Гайворонский1, М.Н. Слесаревская2
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург;
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург
Для цитирования: Учваткин Г.В., Гайворонский Е.А., Слесаревская М.Н. Уросепсис. Патогенез, диагностика и лечение // Урологические ведомости. - 2020. - Т. 10. - № 1. - С. 81-91. https://doi.org/10.17816/uroved10181-91
Поступила: 15.01.2020 Одобрена: 18.02.2020 Принята к печати: 19.03.2020
<Ц> В клинической лекции представлены современные данные о терминологии, классификации, патогенезе, методам диагностики и лечения уросепсиса. Особое внимание уделено лабораторным и клиническим критериям оценки тяжести и прогноза заболевания, а также методам профилактики уросепсиса. Ключевые слова: уросепсис; биомаркеры; антибактериальная терапия.
UROSEPSIS. PATHOGENESIS, DIAGNOSIS AND TREATMENT
© G.V. Uchvatkin12, E.A. Gajvoronskij1, M.N. Slesarevskaya2
1 Leningrad Regional Clinical Hospital, Saint Petersburg, Russia;
2 Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia
For citation: Uchvatkin GV, Gajvoronskij EA, Slesarevskaya MN. Urosepsis. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Urology reports (St. Petersburg). 2020;10(1):81-91. https://doi.org/10.17816/uroved10181-91
Received: 15.01.2020 Revised: 18.02.2020 Accepted: 19.03.2020
<@> Modern data on terminology, classification, pathogenesis, diagnostics and treatment of urosepsis were presented in clinical lecture. Particular attention is paid to laboratory and clinical criteria for assessing the severity and prognosis of the disease, as well as methods for preventing urosepsis. <@> Keywords: urosepsis; biomarkers; antibiotic therapy.
ВВЕДЕНИЕ
Сепсис представляет собой угрожающую жизни полиорганную дисфункцию, вызванную нерегулируемым ответом организма на инфекцию [1]. Лечение септических состояний остается одной из наиболее сложных медицинских проблем XXI в., решение которой требует мультидисциплинарно-го подхода. Сепсис занимает 11-е место среди всех причин смерти взрослых, причем в развитых странах наблюдается тенденция к увеличению частоты сепсиса в среднем на 7-8 % в год [2, 3].
Существует также значительное количество классификаций сепсиса, в основу которых положены разные критерии: характер течения (молниеносный, острый, подострый, хронический, рецидивирующий), характеристика и локализация
входных ворот (раневой, ожоговый, абдоминальный, акушерско-гинекологический, ангиогенный, уросепсис, билиарный, пульмоногенный, кате-тер-ассоциированный, пупочный, криптогенный), этиологические признаки (грамнегативный, грам-позитивный, стафилококковый, стрептококковый, колибациллярный, псевдомонадный, вирусный, грибковый) и др.
Наибольшее клиническое распространение получила классификация American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine (АССР/SCCM), в основе которой лежит выраженность реакции организма на инфекционный процесс [4]. В данной классификации впервые предложено использовать термин «синдром системной воспалительной реакции» (ССВР) — системная реакция организма на
воздействие сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.). Данная классификация представлена в табл. 1.
Уросепсис — угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная нарушением регуляции ответа на инфекцию мочевыводящих путей и/или мужских половых органов [1]. Уросепсис занимает особое место среди различных видов сепсиса как из-за его особенностей, так и высокой частоты. Доля уросепсиса составляет 31,4 % среди всех клинических форм сепсиса, при этом 2/3 больных — женщины [5]. В 25 % случаев уросепсис является осложнением острого пиелонефрита. В большинстве случаев при уросепсисе патогенами являются представители семейства Enterobacteriaceae, а первое место занимает Escherichia coli. Так же как и при других формах сепсиса, тяжесть заболевания определяется преимущественно состоянием иммунной системы организма.
Основными факторами риска развития уро-сепсиса являются обструкция мочевых путей на любом уровне, врожденные уропатии, нейроген-ный мочевой пузырь, а также эндоскопические вмешательства на мочевых путях. Наибольшему риску развития уросепсиса подвержены следующие группы больных: пациенты старшего возраста, при наличии сахарного диабета, иммуносупрес-сии, больные, получающие противоопухолевые химиопрепараты или кортикостероиды. В уроло-
гии развитию гнойно-септических осложнений предрасполагают также следующие факторы: 1) использование искусственных материалов: дренажей, катетеров, протезов, сфинктеров, слингов и т. д., что ведет к развитию инфекций биопленок и инфекций инородного тела; 2) изменение характера оперативных вмешательств в урологии и внедрение высокотехнологичных малоинвазивных методов, например дробление камня вместо удаления его целиком или послойная резекция простаты вместо удаления гиперплазированных узлов единым блоком. Во время фрагментации камней микроорганизмы и их токсины выходят в мочевые пути и под давлением ирригационной жидкости или повышенного внутрилоханочного давления поступают в кровоток. В результате развиваются токсинемия, бактериемия, синдром системной воспалительной реакции и септические осложнения. В ходе трансуретральных вмешательств на предстательной железе под давлением ирригационной жидкости и за счет травмы также возможно поступление эндотоксинов и микроорганизмов в кровоток.
Патогенез септических поражений определяется сложным и тесным взаимодействием трех факторов: патогенности микроорганизма, состояния первичного очага инфекции и иммунореактивно-сти организма. Развитие органно-системных повреждений при сепсисе прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного
Таблица 1 / Table 1
Классификация и критерии диагностики септических поражений АССР^ССМ [4] Classification and diagnostic criteria for septic lesions ACCR/SCCM [4]
Форма септического поражения Клинико-лабораторные критерии
Синдром системной воспалительной реакции Характеризуется двумя или более из следующих признаков: • температура тела >38 или <36 °С; • частота сердечных сокращений >90/мин; • частота дыхания >20/мин или гипервентиляция (РаСО2 < 32 мм рт. ст.); • лейкоциты крови >12 • 109/мл или <4 • 109/мл или незрелых форм >10 %
Сепсис Наличие очага инфекции и 2 или более признаков синдрома системной воспалительной реакции
Тяжелый сепсис Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней являются повышение уровня лактата, олигурия, острое нарушение сознания
Септический шок Тяжелый сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, артериальной гипотонии, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов
Дополнительные определения
Синдром полиорганной дисфункции Дисфункции 2 и более систем/органов, определяемые по критериям шкалы SOFA
Рефрактерный септический шок Сохраняющаяся артериальная гипотония — систолическое АД <90 мм рт. ст. (среднее АД <65 мм рт. ст.), несмотря на адекватную инфузию, применение ино-тропной и вазопрессорной поддержки
очага инфекционного воспаления провоспалитель-ных медиаторов эндогенного происхождения, с последующей их активацией в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода. Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть кратковременной. Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют ССВР. В ее развитии можно выделить три основных этапа.
Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов.
Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Цитокины вначале действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лим-фоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.
Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.
Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрес-сорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в общий кровоток из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.
Этап 3. Генерализация воспалительной реакции.
При выраженном воспалении некоторые цито-кины могут проникать в системный кровоток и накапливаться в количествах, достаточных для реализации своих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают преобладать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома диссеминирован-
ного внутрисосудистого свертывания, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. Нарушения функции печени, почек, кишечника способствуют появлению новых факторов повреждения. К таковым относятся продукты нормального метаболизма в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин), медиаторы регуляторных систем (калликреинкининовой, свертывающей, фибринолитической, перекисного окисления липидов, нейромедиаторы), продукты нарушенного обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты).
ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ СЕПСИСА
Критериями ССВР являются изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз >12 • 109/л, или лейкопения <4 • 109/л, или отмечается сдвиг в сторону незрелых форм (>10 %) при нормальном содержании лейкоцитов [4]. В крови увеличивается содержание билирубина выше 20 мкмоль/л в течение двух дней или повышается уровень трансаминаз в 2 раза и более от нормы [6]. При тяжелом сепсисе к вышеперечисленным критериям добавляются тромбоцитопения, нарушение свертывания крови — МНО >1,5, PTT >60 с, гипербилирубинемия не менее 34,2 мкмоль/л, повышение уровня лактата >2 ммоль/л, гиперкреатинине-мия >176,8 ммоль/л [6, 7].
Важное значение в диагностике и оценке тяжести сепсиса имеют биологические маркеры (биомаркеры) сепсиса — это молекулярные, биохимические или клеточные показатели, которые можно определить в биологических средах — тканях, клетках или жидкости. Биомаркеры должны обладать следующими свойствами: высокой чувствительностью и специфичностью, доступностью, быстротой получения результата, воспроизводимостью, корреляцией значения с тяжестью и исходом.
Основными биомаркерами сепсиса являются про-кальцитонин, С-реактивный белок и пресепсин.
Прокальцитонин (ПКТ) является предшественником гормона кальцитонина и представляет собой полипептид молекулярной массой около 14,5 кДа, состоящий из 116 аминокислотных остатков. В норме ПКТ образуется в С-клетках щитовидной железы, где в результате специфического внутриклеточного протеолитического расщепления практически полностью трансформируется в кальцитонин, поэтому в плазме крови у здоровых людей определяются лишь следовые концентрации ПКТ (<0,05 нг/мл) [8].
ПКТ имеет значительно более продолжительный период полужизни (22-35 ч) в плазме крови по сравнению с кальцитонином (10 мин). Синтез ПКТ при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе может осуществляться в лейкоцитах, а также в нейроэндо-кринных клетках легких, кишечника и печени [8].
Повышение концентрации ПКТ >2 нг/мл является специфичным биологическим маркером при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе. Концентрации ПКТ >10 нг/мл наблюдаются почти исключительно у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. При грибковых и вирусных инфекциях, а также при аллергических и аутоиммунных заболеваниях уровень ПКТ существенно не повышается, что позволяет использовать этот маркер с дифференциально-диагностической целью. При локальном воспалении выброс ПКТ обычно выражен существенно меньше, что позволяет использовать данный маркер также для оценки степени генерализации процесса [8]. Генерализация инфекции характеризуется быстрым, в течение нескольких часов, повышением уровня ПКТ, концентрация которого в плазме крови может достигать весьма высоких значений (>500 нг/мл). На фоне эффективного лечения происходит снижение и нормализация уровня ПКТ. При неадекватной терапии сохраняется высокий уровень ПКТ и может наблюдаться дальнейший его рост, что свидетельствует о необходимости немедленного пересмотра схемы антибиотикотерапии и, возможно, подключения дополнительных методов лечения. В ряде случаев
динамика уровней ПКТ в большей степени, чем его абсолютные значения, показательна для оценки состояния больного. Если на фоне проводимого лечения регистрируется снижение уровня ПКТ на 30 % и более за сутки [9], то такая терапия может быть признана эффективной. Для оценки состояния больного и выбора адекватной лечебной тактики у пациентов с инфекцией или высоким риском ее развития необходим ежедневный мониторинг уровня ПКТ.
При этом важно учитывать, что существуют клинические состояния, не связанные с инфекционным процессом, и при которых происходит повышение уровня ПКТ в крови: нейроэндокринные опухоли, мелкоклеточный рак легких, карциноид-ный синдром, малярия. Например, после тяжелой травмы и хирургического вмешательства концентрация прокальцитонина в крови быстро повышается, а затем, при отсутствии инфекции, снижается и приходит к норме через 3-5 дней, в течение которых нельзя уверенно подтвердить или исключить сепсис на основе только определения прокальцито-нина [10].
В табл. 2 приведены обобщенные рекомендации по клинической интерпретации результатов ПКТ-теста.
С-реактивный белок (СРБ) относится к группе протеинов острой фазы, имеет молекулярную массу 118 кДа и состоит из пяти субъединиц. Синтез СРБ происходит преимущественно в ге-патоцитах, индукторами его являются провос-
Таблица 2 / Table 2
Клиническая интерпретация результатов ПКТ-теста при подозрении на тяжелую бактериальную инфекцию и сепсис
Clinical interpretation of the results of the PCT test in cases of suspected severe bacterial infection and sepsis
Концентрация ПКТ, нг/мл Клиническая интерпретация
<0,05 Бактериальной инфекции нет
<0,5 Вероятность системной инфекции (сепсиса) мала. Возможна локальная бактериальная инфекция (без системных признаков). Если определение уровня ПКТ проведено слишком рано от начала бактериального процесса (обычно <6 ч), необходимо повторить измерение через 6-24 ч
0,5-2 Высокая вероятность наличия локальной бактериальной инфекции. Умеренный риск наличия тяжелой системной инфекции (сепсиса). Необходимо динамическое наблюдение пациента с повторным определением уровня ПКТ через 6-24 ч
2-10 Высокая вероятность генерализованной бактериальной инфекции (сепсиса). Риск развития тяжелого сепсиса или септического шока
>10 Высокая вероятность тяжелого сепсиса или септического шока
Примечание. ПКТ — прокальцитонин
палительные цитокины, главным образом интер-лейкин-6 [11]. Концентрация СРБ в крови после попадания в организм инфекционного фактора быстро возрастает (в течение 6-8 ч), удваивается каждые 8 ч и достигает пика через 36-50 ч. После элиминации возбудителя концентрация СРБ быстро снижается, так как он имеет период полураспада 19 ч.
СРБ является широко распространенным неспецифическим биомаркером воспаления. Повышение уровня СРБ в плазме крови происходит как при бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях, так и при ряде заболеваний неинфекционного генеза: инфаркте миокарда, травмах, хронических воспалительных процессах (ревматоидные заболевания, системные васкулиты и др.), а также после хирургических вмешательств. Важными преимуществами СРБ являются его широкая доступность и дешевизна, а основным недостатком — низкая специфичность.
Пресепсин (ПСП) — это белок с молекулярной массой 13 кДа, является растворимой укороченной формой макрофагального рецепторного белка СБ14 — sCD14-ST. Уровень ПСП значительно выше у больных сепсисом по сравнению с пациентами с системным воспалением неспецифической природы или у здоровых людей. В норме содержание в крови ПСП находится в диапазоне 60,1-365,0 пг/мл [12]. Эти значения имеют ориентировочный характер, и в каждой лаборатории следует устанавливать свои собственные референтные уровни ПСП. Преимущества ПСП по сравнению с другими провоспалительными биомаркерами являются раннее повышение, четкое отражение тяжести и динамики сепсиса, прогноз рецидива и исхода сепсиса[13].
МАРКЕРЫ ОРГАННЫХ ДИСФУНКЦИЙ ПРИ СЕПСИСЕ
Нарушение функции различных органов и/или систем является постоянным компонентом при сепсисе. Такие маркеры, как мочевина, креатинин, билирубин используют для оценки тяжести состояния и определения прогноза.
Одним из важнейших маркеров, позволяющих оценить органную дисфункцию, является уровень молочной кислоты (лактата) в венозной крови. В норме лактат вырабатывается и в эритроцитах, а также в некоторых тканях с высоким уровнем гликолиза даже при отсутствии нарушений тка-
невой перфузии. При этом большая часть образовавшегося лактата в печени снова превращается в глюкозу. Таким образом, печеночная дисфункция, связанная в том числе с сепсисом, также может приводить к снижению клиренса лактата. Ги-перлактатемия является общим признаком сепсиса и септического шока (сепсис-ассоциированная ги-перлактатемия). На практике при диагностике септической органной дисфункции чаще всего ориентируются на уровень лактата >4 ммоль/л (при норме <2,0 ммоль/л). В настоящее время диагностика сепсис-ассоциированной гиперлактатемии рекомендуется как метод выявления пациентов со «скрытым» шоком, которым необходима ранняя целенаправленная терапия. Кроме того, уровни лактата в плазме и их динамика с течением времени являются надежными маркерами тяжести заболевания и смертности [14]. Пациенты с уровнем лактатата более 4,0 ммоль/л нуждаются в наблюдении и лечении в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.
ДИАГНОСТИКА ПОЛИОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИИ
В 2016 г. на III Международном конгрессе по установлению диагноза сепсиса и септического шока принята концепция «Сепсис-3». Данная концепция подразумевает установление диагноза сепсиса при наличии подтвержденного инфекционного очага и органной дисфункции, которую рекомендуется оценивать по шкале SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) [15]. Шкала SOFA была принята на согласительной конференции Европейского общества интенсивной терапии в 1994 г. для оценки сепсис-ассоциированной органной недостаточности (табл. 3). Данная шкала позволяет определять в количественном выражении и тяжесть органно-системных нарушений.
Недостатком шкалы SOFA является необходимость наличия лабораторных данных (число тромбоцитов, билирубина и креатинина, РаО2), что затрудняет быструю скрининговую оценку пациента. С этой целью используют короткую форму шкалы qSOFA (quick Sequential Organ Failure Assessment) (табл. 4), которая успешно используется в клинической практике и обладает высокой прогностической ценностью [15].
Все диагностические критерии полиорганной недостаточности для сепсиса применимы и для его отдельных форм, в том числе и уросепсиса.
Таблица 3 / Table 3
Клиническая интерпретация результатов ПКТ-теста при подозрении на тяжелую бактериальную инфекцию и сепсис
Clinical interpretation of the results of the PCT test in cases of suspected severe bacterial infection and sepsis
Орган /система Оцениваемый показатель Баллы
1 2 3 4
Оксигенация Ра02Ш02 <400 <300 <200 <100
Коагуляция Тромбоциты, х109/л <150 <100 <50 <20
Печень Билирубин, мкмоль/л 20-32 33-101 102-204 >204
Сердечно-сосудистая система Гипотензия или степень инотропной поддержки САД <70 мм рт. ст. Допамин <5* или добутамин (любая доза) Допамин >5, или эпинефрин <0,1, или норэпинефрин <0,1 Допамин >15, или эпинефрин >0,1, или норэпинефрин >0,1
Центральная нервная система Показатель по шкале комы Глазго 13-14 10-12 6-9 <6
Почки Креатинин, мкмоль/л, или объем диуреза 110-170 171-299 300-440 или 500 мл/сут >440 или <200 мл/сут
Интерпретация Минимальное значение SOFA = 0. Максимальное значение SOFA = 24. Чем больше баллов у отдельного органа (системы), тем более выражена его дисфункция. Чем больше общее число баллов, тем выше степень полиорганной недостаточности.
Примечание. * Дозы кардиотоников указаны в мг/кг/мин в течение не менее 1 ч. САД — систолическое артериальное давление.
Таблица 4 / Table 4
Шкала полиорганной недостаточности, связанной с сепсисом, qSOFA [15] Scale qSOFA (quick Sequential Organ Failure Assessment) [15]
Показатель Баллы
Частота дыхательных движений >22 в 1 мин 1
Систолическое АД <100 мм рт. ст. 1
Любое нарушение сознания 1
Примечание. 0 — смертность <1 %. 1 — смертность 2-3 %. >2
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
При подозрении на сепсис у пациентов урологического профиля необходимо выполнить посев крови, посев мочи с определением микрофлоры, в случае оперативного лечении обязателен посев отделяемого из дренажей и раны.
Основными показаниями для посева крови являются:
• гипотермия (температура тела <36 °С) или лихорадка (температура тела >38 °С);
• лейкоцитоз (>10 000 клеток/мм3);
• фебрильная нейтропения (лихорадка >38 °С, нейтрофилы <1000 клеток/мм3).
смертность >10 %.
Клиническая значимость бактериемии заключается:
• в подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса;
• получении доказательств механизма развития сепсиса (например, катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция);
• уточнении тяжести течения патологического процесса для некоторых клинических ситуаций (например, септический эндокардит, синегной-ная и клебсиеллезная инфекция);
• обосновании выбора и смены режима антибио-тикотерапии;
• оценке эффективности проводимой терапии.
Бактериемия не является абсолютным диагностическим критерием, так как у наиболее тяжелых пациентов при тщательном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий выявления микроорганизмов частота положительных результатов оценки гемо-культур на наличие микроорганизмов составляет 40-60 % [1, 16].
Забор культуры на посев следует производить до назначения антимикробной терапии, если это не вызывает значительной задержки ее проведения (более 45 мин). При выполнении бактериологического исследования на фоне антимикробной терапии забор крови выполняют непосредственно перед очередной инъекцией антибиотика, то есть в момент наименьшей концентрации препарата в крови. Для взрослого пациента оптимальным является одномоментный забор 20 мл крови, распределенных в два флакона (можно использовать в том числе специальную среду для выделения анаэробов, грибов). Необходимый минимум забора — две пробы по 10 мл (для взрослых), взятые из вен разных верхних конечностей с интервалом 30 мин. Оптимальным — забор трех проб крови, что существенно повышает возможность выявления возбудителя. Забор крови через катетер осуществляется, если он находится в вене менее 48 ч. При диагностике катетер-ассоциированной инфекции одномоментно исследуют пробы из вены и из катетера.
При заборе крови желательно использовать стандартные флаконы с готовыми питательными средами, в которых кровь может находиться при комнатной температуре до двух суток до постановки на культивацию в лаборатории. Хранение гемокультур, а также неиспользованных пока флаконов в холодильнике недопустимо. Несоблюдение правил транспортировки может быть причиной ложноотрицательных результатов при выявлении микроорганизмов.
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ ГЕМОКУЛЬТУРЫ
Оценка клинической значимости результатов диагностики бактериемии проводится в соответствии с критериями, разработанными в РОНЦ им. Н.Н. Блохина [17]. В соответствии с данными критериями все эпизоды бактериемии подразделяются на значимые и незначимые.
К значимым эпизодам относятся:
• эпизоды бактериемии, обусловленные следующими микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и другие представители семейства Enterobacteriaceae; Staphylococcus aureus; дрожжевые и плесневые грибы (за исключением Aspergillus spp. и Penicillium spp.); Pseudomonas aeruginosa и другие представители группы не-ферментирующих грамотрицательных палочек; Streptococcus spp., за исключением группы viridans. Рост этих микроорганизмов, полученный даже при однократном посеве крови в течение суток, необходимо считать имеющим клиническое значение;
• эпизоды бактериемии, обусловленные микроорганизмами, которые обычно являются нормальной микрофлорой открытых биотопов человека (кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и др.), или са-профитами (например, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus группы viridans, споровая грамположительная аэробная палочка рода Bacillus, грамположительные кокки рода Micrococcus, грибы родов Aspergillus и Penicillium). При наличии роста подобных микроорганизмов (вероятные контами-нанты) для правильной интерпретации результатов микробиологического исследования необходим многократный посев крови, по крайней мере 2 раза в течение суток при каждом эпизоде лихорадки. Если рост такого микроорганизма получен не менее чем в двух образцах крови в течение суток, вероятность того, что микроорганизм может быть возбудителем из очага инфекции, а не следствием контаминации, возрастает.
К незначимым эпизодам относят все остальные ситуации, которые могут иметь место при микробиологическом исследовании крови. Если рост ми-кроорганизмов-контаминантов получен только в одном из нескольких флаконов, наиболее вероятно, что это следствие контаминации при внесении крови во флакон. Если рост микроорганизмов получен после длительного срока инкубации (более 3-5 сут), так называемый отсроченный рост, наиболее вероятно, что это следствие контаминации (либо колонизации катетера). Если получен рост различных микроорганизмов во флаконах с одним и тем же образцом крови, наиболее вероятно, что это следствие контаминации при инокуляции крови во флакон и/или при манипуляциях с флаконами при посеве в лаборатории. В группу незначимых эпизодов также отнесены случаи бактериемии, при которых получен од-
нократный в течение суток рост микроорганизмов, которые обычно являются нормальной микрофлорой открытых биотопов человека или сапрофитами. В таких случаях оценить результат крайне сложно, высока вероятность ошибки.
Своевременная и корректная диагностика бактериемии существенно влияет на снижение частоты необоснованного и неадекватного назначения антимикробных препаратов, что сказывается на результатах терапии инфекционных осложнений у больных.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ УРОСЕПСИСА
Лечение уросепсиса включает в себя устранение причины (обструкции мочевыводящих путей, очагов инфекции), адекватные мероприятия по поддержанию жизненно важных функций и адекватную антибактериальную терапию [18].
Устранение обструкции мочевых путей
Одним из главных компонентов стратегии лечения уросепсиса является устранение любой обструкции мочевыводящих путей и удаление инородных тел, в частности катетеров, что само по себе может привести к разрешению симптомов. Выбор метода дренирования мочевых путей зависит от причин нарушения уродинамики, а также стадии и формы острого пиелонефрита, который является наиболее частой причиной развития уросепсиса.
Адекватное дренирование гнойных очагов является одним из основных принципов лечения уросепсиса. При тяжелом состоянии больного предпочтение следует отдавать чрескожным методам дренирования.
Антибактериальная терапия
Стартовая эмпирическая терапия должна включать в себя антибиотики широкого спектра действия или комбинации нескольких антибиотиков, перекрывающих в стартовом режиме спектр возможных возбудителей. В дальнейшем антибактериальная терапия должна корректироваться на основании результатов бактериологического исследования.
Схема антибактериальной терапии должна выбираться с учетом нескольких составляющих: локализации инфекционного очага, места возникновения инфекционного процесса, уровня резистентности к антибиотикам, анамнеза заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Кроме того, при госпитальном сепсисе во внимание должны быть приняты наличие или отсутствие факторов риска и участия в инфекционном процессе бактерий с множественной устойчивостью — P. aeruginosa, энтеробактерий продуцентов бета-лактамазы расширенного спектра или карбапенемаз (E. coli, Klebsiella spp.), реже — бактерий рода Acinetobacter.
Дозы антибактериальных препаратов имеют большое значение у пациентов с сепсисом, они должны быть высокими, кроме больных почечной недостаточностью. Внутривенная антибактериальная терапия у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком должна начинаться в течение первого часа после постановки диагноза и устранения обструкции мочевых путей. [19].
Антибактериальные препараты, указанные в клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2019) по лечению уросепсиса, представлены в табл. 5 [20].
Антибиотик Ежедневная доза Комментарии
Цефотаксим 2 г 3 р/сут
Цефтазидим 1-2 г 3 р/сут
Цефтриаксон 1-2 г 1 р/сут
Цефепим 2 г 2 р/сут
Пиперациллин/тазобактам 4,5 г 3 р/сут 7-10 дней Более длительные курсы показаны при медленном клиническом ответе
Цефтолозан/тазобактам 1,5 г 3 р/сут
Цефтазидим/авибактам 2,5 г 3 р/сут
Гентамицин* 5 мг/кг в сутки
Амикацин* 15 мг/кг в сутки
Эртапенем 1 г 1 р/сут
Имипенем/циластатин 0,5 г 3 р/сут
Меропенем 1 г 3 р/сут
Примечание. * Не изучались в виде монотерапии при уросепсисе.
Таблица 5 / Table 5
Антибактериальная парентеральная терапия уросепсиса, клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов[20]
Antibacterial parenteral therapy of urosepsis, clinical recommendations EAU [20]
Фторхинолоны не являются препаратами выбора для эмпирической антибактериальной терапии, учитывая высокие показатели резистентности микроорганизмов к этой группе препаратов, особенно у пациентов, госпитализированных в урологические отделения, а также ранее получавших препараты этой группы за последние 6 мес.
При выборе антибактериального препарата для лечения больных уросепсисом следует прежде всего учитывать вид возбудителей и уровень их устойчивости к антибиотикам. Цефалоспорины 1-11 поколений не могут служить препаратами выбора для эмпирической терапии нозокомиального уросеп-сиса в силу их недостаточной активности в отношении таких микроорганизмов, как энтерококки, ацинетобактер и синегнойная палочка. В данном случае возможно лечение цефалоспоринами IV поколения с добавлением аминогликозидов, либо кар-бапенемами при любом подозрении на отсутствие чувствительности к другим группам антибиотиков, при подозрении на грампозитивный сепсис к терапии добавляется ванкомицин. Применение фторхинолонов и антисинегнойных пенициллинов возможно в стационарах с высоким уровнем чувствительности к ним возбудителей госпитальных уроинфекций. При тяжелом сепсисе, септическом шоке предпочтительны препараты, обладающие широким спектром действия и наибольшей антимикробной активностью в отношении потенциально возможных патогенов, — карбапенемы.
В табл. 6 представлены рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии у пациентов в зависимости от клинической формы сепсиса.
Наиболее частыми возбудителями уроинфек-ций, обладающими множественной лекарственной устойчивостью, являются энтеробактерии и P. aeruginosa. Среди энтеробактерий E. coli имеет высокую резистентность практически ко всем наиболее часто назначаемым антибактериальным препаратам в урологической практике, за исключением карбапенемов. После идентификации возбудителя при наличии положительной динамики состояния пациента рекомендуется проведение деэскалации (переход на препарат более узкого спектра, как правило, в режиме монотерапии). В большинстве клинических ситуаций при адекватной хирургической санации очага достаточно 7-10-дневного курса антибактериальной терапии [23]. Выход за 10-дневный срок обоснован при сепсисе, вызванном P. Aeruginosa или Acinetobacter spp. а также у больных нейтропенией или при замедленном клиническом ответе.
Наиболее трудно поддающимися лечению формами уросепсиса являются септические поражения, вызванные нозокомиальной инфекцией, что связано с низкой чувствительностью возбудителей госпитальной инфекции к антибактериальным препаратам. В этой связи весьма важное значение придается методам профилактики нозокомиаль-ного уросепсиса. Ниже представлены наиболее эффективные методы из них [20]:
• изоляция всех пациентов, инфицированных полирезистентными штаммами микроорганизмов, чтобы избежать перекрестного инфицирования;
• рациональное использование антибиотиков как с целью профилактики, так и с целью лечения
Таблица 6 / Table 6
Эмпирическая антибактериальная терапия при разных клинических формах сепсиса [21, 22] Empirical antibiotic therapy in various clinical forms of sepsis [21, 22]
Клиническая форма сепсиса Схема антибактериальной терапии
Внебольничный сепсис Ингибитор-защищенные пенициллины пиперациллин/тазобактам (амоксициллин/клавуанат, амокси-циллин/сульбактам), цефтриаксон, цефаперазон/сульбактам, цефепим/сульбактам, эртапенем, ципрофлоксацин, левофлок-сацин, моксифлоксацин
Госпитальный сепсис без риска выделения бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам Пиперациллин/тазобактам, эртапенем, ципрофлоксацин, ле-вофлоксацин, моксифлоксацин
Госпитальный сепсис при риске выделения бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам Имипенем, меропенем, дорипенем, колистин, цефтазидим/ави-абактам, цефталозан/тазобактам ± препараты с активностью против грамположительных микроорганизмов: ванкомицин, даптомицин
Риск грибкового сепсиса или микробиологически доказанный инвазивный кандидоз Флуконазол, вориконазол, каспофунгин, микафунгин, аниду-лафунгин
подтвержденных инфекций для предотвращения селекции резистентных штаммов. Выбор антимикробных препаратов должен основываться на данных о преобладающих в данном лечебном учреждении возбудителях инфекций;
• сокращение сроков госпитализации. Длительное пребывание в стационаре перед операцией приводит к увеличению частоты нозокомиаль-ных инфекций;
• как можно более раннее (по состоянию пациента) удаление постоянного уретрального катетера. Развитию нозокомиальной инфекции мочевых путей способствует как катетеризация мочевого пузыря, так и стентирование мочеточника;
• использование закрытой дренажной системы и минимизация нарушения целостности системы (например, для сбора образцов мочи или промывания мочевого пузыря);
• использование минимально инвазивных методов для устранения обструкции мочевыводя-щих путей до момента стабилизации состояния пациента;
• ежедневное выполнение простых правил асептики, включая рутинное применение одноразовых перчаток, частую гигиеническую обработку рук и соблюдение мер инфекционного контроля для предотвращения перекрестного инфицирования.
ВЫВОДЫ
Лечение уросепсиса строится на общих принципах лечения сепсиса, при этом учитывается необходимость ликвидации обструкции мочевых путей. Хирургическое вмешательство по поводу «урологической» причины сепсиса должно быть выполнено не позднее 2 ч, так как эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии восстановления оттока мочи и полноценной хирургической санации очага инфекции.
Уросепсис может развиваться на фоне как вне-больничных, так и нозокомиальных инфекций. При этом большинство случаев уросепсиса нозо-комиальной этиологии может быть предупреждено за счет мер, направленных на предотвращение персистенции внутрибольничной инфекции, например, сокращения сроков пребывания пациентов в стационаре, раннего удаления катетера из мочевого пузыря, уменьшения количества эпизодов неоправданной катетеризации, рационального
использования дренажных систем закрытого типа и соблюдения простых правил ежедневной асептики, позволяющих избежать перекрестного инфицирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Singer M, Deuschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock (Sep-sis-3). JAMA. 2016;315(8):801 -810. https://doi.org/10.1001/ jama.2016.0287.
2. Rhee C, Klompas M. Sepsis trends: increasing incidence and decreasing mortality, or changing denominator? Thorac Dis. 2020; 12(Suppl 1):S89-S100. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.12.51
3. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: руководство / Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М.: МИА, 2013. 360 с. [Sepsis: klassifikacija, kliniko-diagnosticheskaja koncepcija i lechenie: rukovodstvo. Ed. by V.S Savelev, B.R. Gelfand. Moscow: MIA, 2013. 360 p. (In Russ.)]
4. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM. Conference Committee. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101 (6):1644-1655. https://doi.org/10.1378/ chest.101.6.1644.
5. Cardoso T, Ribeiro 0, Costa-Pereira A, et al. Community-acquired and healthcare-related urosepsis: a multicenter prospective study. Crit Care. 2008;12(Suppl 2):P8.
6. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. - СПб.: Диалект, 2008. -296 с. [Kozlov VK. Sepsis: etiologija, immunopatogenez, koncepcija sovremennoj immunoterapii. SPb.: Dialekt, 2008;296 p. (In Russ.)]
7. Корячкин В.А., Страшнов В.И. Интенсивная терапия угрожающих состояний. - СПб.: Медицинское издательство, 2002. - 288 с. [Korjachkin VA, Strashnov VI. Intensivnaja terapija ugrozhajushhih sostojanij. SPb.: Medicinskoe izdatel'stvo, 2002. 288 p. (In Russ.)]
8. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Тест на прокальцитонин: алгоритмы применения и новые возможности. Пособие для врачей. - М., 2008. - 74 с. [Beloborodova NV, Popov DA. Test na prokal'citonin: algoritmy primenenija i novye vozmozhnosti. Posobie dlja vrachej. Moscow, 2008. 74 p. (In Russ.)]
9. Meisner M. Procalcitonin (PCT) - A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2000. 196 p.
10. Hunziker S, Hugle T, Schuchardt K, et al. The value of serum pro-calcitonin level for differentiation of infectious from noninfectious causes of fever after orthopaedic surgery. J Bone Joint Surg Am. 2010; 92(1):138-148. https://doi.org/10.2106/JBJS.H.01600.
11. Ventetuolo CE, Levy MM. Biomarkers: diagnosis and risk assessment in sepsis. Clin Chest Med. 2008;29(4):591-603. https://doi. org/ 10.1016/j.ccm.2008.07.001.
12. Spanuth E, Ebelt H, Ivandic B, Werdan K. Diagnostic and prognostic value of soluble CD14 subtype (sCD14-ST) in emergency patients with early sepsis using the new assay PATHFAST Presepsin. Proceedings 21st International Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Berlin, 15-19 May 2011.
13. Попов Д.А., Плющ М.Г., Овсеенко С.Т. и др. Мониторинг уровня sCD14-ST (пресепсина) в периоперационном периоде у кардиохирургических больных // Анестезиология и реаниматология. - 2013. - № 3. - С. 30-35. [Popov DA, Plyush MG, Ovseenko ST, et al. sCD14-ST (presepsin) level monitoring in cardiac surgical patients during perioperative period. Anesteziologija i reanimatologija. 2013;(3):30-35. (In Russ.)]
14. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Sepsis-associated hyper-lactatemia. Critical Care. 2014;18(5):503. https://doi.org/10.1186/ s13054-014-0503-3.
15. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016.315(8):762-774. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0288.
16. Рожков А.С., Лебедев В.Ф., Кобиашвили М.Г. Сепсис. В кн.: Избранные вопросы терапии инфекционных больных / Под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб.: Фолиант, 2005. - С. 855-879. [Rozhkov AS, Lebedev VF, Kobiashvili MG. Sepsis. In: Izbrannye voprosy terapii infekcionnyh bol'nyh. Ed. by JuV. Lobzin. Saint Petersburg: Foliant; 2005. P. 855-879. (In Russ.)]
17. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Микробиологическая диагностика бактериемии. Пособие для врачей. - М.: Министерство здравоохранения РФ, 2004. - 35 с. [Bagirova NS, Dmitrieva NV.
Mikrobiologicheskaja diagnostika bakteriemii. Posobie dlja vrachej. Moscow: Ministerstvo zdravoohranenija RF; 2004. 35 p. (In Russ.)]
18. Howell MD, Davis AM Management of Sepsis and Septic Shock. JAMA. 2017;317(8)847-848. https://doi.org/10.1001/ jama.2017.013.
19. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165-228. https://doi.org/10.1007/s00134-012-2769-8.
20. Bonkat G, Bartoletti RR, Bruyere F, et al. Urological Infections. EAU Guidelines, 2019. http://uroweb.org/guideline/ urological infections.
21. Сепсис: избранные вопросы диагностики и лечения / Под ред. Н.В. Дмитриевой, И.Н. Петуховой, Е.Г. Громовой. - М.: ИД «АБВ-пресс», 2018. - 416 с. [Sepsis: izbrannye voprosy diagnostiki i lechenija. Ed. by N.V. Dmitrieva, I.N. Petuhova, E.G. Gromova. Moscow: ABV-press; 2018. 416 p. (In Russ.)]
22. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., и др. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводя-щих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. - М., 2020. - 110 с. [Perepanova TS, Kozlov RS, Rudnov VA, et al. Antimikrobnaja terapija i profilaktika infekcij pochek, mochevyvodjashhih putej i muzhskih polovyh organov. Federal'nye klinicheskie rekomendacii. Moscow; 2020. 110 p. (In Russ.)]
23. Лоран О.Б., Синякова Л.А. Воспалительные заболевания органов мочевой системы. Актуальные вопросы. 4-е изд., пере-раб. и доп. - М.: МИА, 2015. - 104 с. [Loran OB, Sinjakova LA. Vospalitel'nye zabolevanija organov mochevoj sistemy. Aktual'nye voprosy. 4th ed. Moscow: MIA; 2015. 104 p. (In Russ.)]
Сведения об авторах:
Георгий Викторович Учваткин — канд. мед. наук, заведующий урологическим отделением, ГБУЗ ЛОКБ, Санкт-Петербург; доцент кафедры урологии, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].
Евгений Александрович Гайворонский — врач-уролог урологического отделения. ГБУЗ ЛОКБ, Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].
Маргарита Николаевна Слесаревская — канд. мед. наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского центра урологии. ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: mns-1971@ yandex.ru.
Information about the authors:
Georgij V. Uchvatkin — Candidate of Medical Science, Head of Urological Unit, Leningrad Regional Clinical Hospital, Saint Petersburg, Russia; Associate Professor, Department of Urology, Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].
Evgenij A. Gajvoronskij — Urologist, Urological Unit. Leningrad Regional Clinical Hospital, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].
Margarita N. Slesarevskaya — Candidate of Medical Science, Senior Research Fellow, Urology Research Center. Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].
