CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2020, №5, с. 85-91
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005185
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2020, №5, pp. 85-91 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005185
Ургентный плазмообмен при лечении тромботической микроангиопатии в послеродовом периоде у женщин
© Т.В. КИРСАНОВА1, Т.А. ФЕДОРОВА1, С.Р. ГУРБАНОВА1, А.И. БАЛАКИРЕВА2, О.В. РОГАЧЕВСКИЙ1, М.А. ВИНОГРАДОВА1, И.В. ЗАВЬЯЛОВА1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Россия;
2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Осложнения беременности, такие как различные варианты тромботических микроангиопатий, характеризуются молниеносным развитием тяжелой клинической картины у родильницы с формированием полиорганной недостаточности, а также представляют собой жизнеугрожающее состояние для матери и плода. В связи с этим наиболее актуальным является вопрос о своевременном начале необходимой терапии. Сложность выбора тактики лечения обусловлена трудностями при дифференциальной диагностике вида тромботических микроангиопатий. В данной работе представлено наблюдение, демонстрирующее особенности клинических проявлений атипичного гемолитико-уремического синдрома, ассоциированного с беременностью; обсуждены рекомендованные схемы лечения, а также возможность благоприятного исхода этого тяжелого осложнения при условии своевременной инициации плазмообмена, который является методом первой линии при возникновении симптомов любого из вариантов тромботической микроангиопатии.
Ключевые слова: плазмообмен, тромботическая микроангиопатия, беременность, атипичный гемолитико-уремический
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Кирсанова Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-6125-590X; e-mail: [email protected]
Федорова Т.А. — https://orcid.org/0000-0001-6714-6344
Гурбанова С.Р. — https://orcid.org/0000-0003-3491-1868
Балакирева А.И. — https://orcid.org/0000-0003-0362-580X
Рогачевский О.В. — https://orcid.org/0000-0002-4332-430X
Виноградова М.А. — https://orcid.org/0000-0001-9827-1922
Завьялова И.В. — https://orcid.org/0000-0002-5849-6083
Автор, ответственный за переписку: Кирсанова Т.В. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Кирсанова Т.В., Федорова Т.А., Гурбанова С.Р., Балакирева А.И., Рогачевский О.В., Виноградова М.А., Завьялова И.В. Ургентный плазмообмен при лечении тромботической микроангиопатии в послеродовом периоде у женщин. Анестезиология и реаниматология. 2020;5:85-91. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005185
Urgent plasma exchange in the treatment of thrombotic microangiopathy in postpartum period in women
© T.V. KIRSANOVA1, T.A. FEDOROVA1, S.R. GURBANOVA1, A.I. BALAKIREVA2, O.V. ROGACHEVSKY1, M.A. VINOGRADOVA1, I.V. ZAVIYALOVA1
'Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
Pregnancy complications, such as various thrombotic microangiopathies (TMA), are characterized by fast development of severe symptoms followed by multiple organ failure. This process is life-threatening for mother and fetus. In this regard, timely therapy is the most urgent issue. Treatment strategy is complicated by difficult differential diagnosis of the TMA type. We report atypical hemolytic-uremic syndrome associated with pregnancy, discuss the recommended treatment regimens and importance of timely plasma exchange to achieve favorable outcome. Urgent plasma exchange is a first-line method for any type of thrombotic microangiopathy.
Keywords: plasma exchange, thrombotic microangiopathy, pregnancy, atypical hemolytic uremic syndrome.
РЕЗЮМЕ
синдром.
ABSTRACT
INFORMATION ABOUT AUTHORS:
Kirsanova T.V. — https://orcid.org/0000-0002-6125-590X; e-mail: [email protected]
Fedorova T.A. — https://orcid.org/0000-0001-6714-6344
Gurbanova S.R. — https://orcid.org/0000-0003-3491-1868
Balakireva A.I. — https://orcid.org/0000-0003-0362-580X
Rogachevsky O.V. — https://orcid.org/0000-0002-4332-430X
Vinogradova M.A. — https://orcid.org/0000-0001-9827-1922
Zaviyalova I.V. — https://orcid.org/0000-0002-5849-6083
Corresponding author: Kirsanova T.V. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Kirsanova TV, Fedorova TA, Gurbanova SR, Balakireva AI, Rogachevsky OV, Vinogradova MA, Zaviyalova IV. Urgent plasma exchange in the treatment of thrombotic microangiopathy in postpartum period in women. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2020;5:85-91. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005185
Несмотря на появившуюся возможность идентификации различных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА), развивающихся при беременности или в раннем послеродовом периоде, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) остается диагнозом исключения. ГУС, ассоциированный с беременностью (Б-ГУС), — это любой аГУС, развившийся в период с подтверждения факта беременности и до 12 нед после родоразрешения/прерывания беременности, представляющий собой чрезмерную активацию комплемента вплоть до комплементарного шторма с повреждением эндотелия во многих органах и системах, прежде всего в почках, и развитием симптомокомплекса ТМА [1]. Считается, что Б-ГУС характеризуется агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом: смертность при нем достигает 42%, но при этом лавинообразное течение ТМА не позволяет бездействовать до исключения других причин ее развития. Манифестация Б-ГУС в послеродовом периоде также не кажется случайной: во время беременности на поверхности трофобласта в достаточном количестве экспрес-сированы белки-ингибиторы комплемента, что предотвращает локальную активацию комплемента в плаценте даже при наличии системной активации. Напротив, после родо-разрешения мощный выброс тромбопластина с обширной раневой поверхности, отсутствие «комплемент-ингибирую-щей» плаценты, попадание в материнский кровоток клеток плода, кровотечение, инфекция могут привести к системной активации альтернативного пути [2].
Сложность быстрой диагностики в акушерстве заключается и в том, что клинически все ТМА проявляются абсолютно однотипно: тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз) и поражением различных органов, главным образом почек, печени, легких и центральной нервной системы [3—6].
Поскольку клинико-лабораторный профиль при различных вариантах ТМА схож, а все эти заболевания связаны с высокой перинатальной и материнской смертностью, до сих пор обсуждаются подходы ранней диагностики и быстрого выбора тактики лечения для улучшения прогноза [7].
В 2011 г. произошел прорыв в лечении аГУС: на рынок вышел экулизумаб — препарат из группы моноклональных антител, блокирующий С5 компонент комплемента и тем самым выключающий формирование мембрано-атакующе-го комплекса. Экулизумаб эффективно подавляет избыточную активацию альтернативного пути и одобрен FDA в качестве терапии первой линии всех вариантов аГУС [8, 9].
Однако, основываясь на литературных данных и нашем опыте, можно отметить, что на исключение других вариантов ТМА уходит не менее трех дней, кроме того, все ориентировочные прикроватные шкалы в акушерстве дают высокую долю погрешности, тогда как промедление с началом терапии недопустимо. Возможно, поэтому во многих странах именно плазмообмен (ПО) используется в качестве неспецифической терапевтической стратегии первого ряда для лечения всех вариантов ТМА в дебюте.
Рекомендациями Американского общества по афере-зу (ASFA) от 2019 г. ПО рекомендован как для Б-ГУС, так и для других вариантов ТМА в акушерской практике, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС), а также HELLP-синдром после родоразрешения [10, 11].
Мы представляем наш успешный опыт лечения именно Б-ГУС, манифестировавшего после родоразрешения, путем быстрого начала процедур ПО.
Клинический случай
Пациентка А., 32 года, с неотягощенной наследственностью. Из анамнеза известно, что до беременности наблюдалась эндокринологом по поводу узлового эутирео-идного зоба. В течение 6 мес получала комбинированные оральные контрацептивы с содержанием этинилэстради-ола (20 мкг) и гестодена (75 мкг).
Первая беременность, в 2010 г., завершилась самостоятельными родами в срок, родилась здоровая доношенная девочка весом 3510 г, 52 см. Вторая беременность, в 2013 г.: многоплодная, саморедукция одного эмбриона. При втором скрининге выявлен повышенный риск незаращения нервной трубки у плода, выполнен амниоцентез и на 20-й неделе проведено прерывание беременности по медицинским показаниям.
В 2017 г. наступила третья самопроизвольная беременность. Первый скрининг выполнен без плацентарного фактора роста (PLGF). Беременность протекала без особенностей, показатели уровня артериального давления (АД) — в пределах референсных значений, ни разу не зарегистрирована протеинурия.
Пациентка поступила в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 23.09.17 в 05:30 в первом периоде своевременных родов, на сроке 38—39 нед. При поступлении выполнены общие анализы крови и мочи, обращено внимание на снижение уровня тромбоцитов до 95 000/мкл при нормальном уровне гемоглобина (123 г/л). В 19:03 родился живой доношенный мальчик весом 3090 г, 51 см. В связи с отсутствием признаков отделения последа, ча-
стичным плотным прикреплением плаценты с дополнительной долькой и начавшимся кровотечением выполнены ручное отделение плаценты, выделение последа и баллонная тампонада матки. Пациентка получала утеротониче-скую и инфузионную терапию. Общая кровопотеря составила 800 мл. Гемодинамические показатели, дыхание, диурез оставались в пределах референсных значений.
Через 6 ч после родоразрешения, в 01:10, у пациентки появились жалобы на общую слабость, «туман перед глазами», преходящую диплопию, озноб. При осмотре: лихорадка до 40°С, олигурия (120 мл мочи за 6 ч), АД — 137/100 мм рт.ст. В общем анализе крови обращали на себя внимание анемия — Нв 84 г/л, тромбоцитопения — 93 000/мкл, лейкоцитоз — 16,5-109/л (абсолютный нейтрофилез — 90%, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Произведена инфузия парацетамола 500 мг, температура снизилась до 37,8°С. Несмотря на объемную инфузию, сохранялось снижение диуреза: 100 мл в течение последующих 4 ч. Пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
По состоянию на 08:00 24.09.17 — прогрессирование анемии до 56 г/л, тромбоцитопении до 7000/мкл, ней-трофильный лейкоцитоз — 29,53-109/л (нейтрофилы — 93,6%, лимфоциты — 3,3%, моноциты — 2,9%, базофилы — 0,2%). В биохимическом анализе крови выявлено повышение уровней печеночных ферментов до 6—10 норм: аланинаминотрансферазы (АлАТ) — до 221,3 Ед/л, аспар-татаминотрансферазы (АсАТ) — до 382,6 Ед/л. Выявлены признаки острого почечного повреждения: креатинин — 161,4 мкмоль/л, мочевина — 9,5 мкм/л и изолированная протеинурия — 1,3 г/л. Общий белок снизился до 37,3 г/л, альбумин — до 18,3 г/л. Уровень СРБ достиг 85,9 мг/л, выявлено незначительное повышение уровня общего билирубина — 26,7 мкмоль/л, впервые определен уровень лак-татдегидрогеназы (ЛДГ) — 3082,8 Ед/л. При исследовании гемостаза выявлена гипофибриногенемия до 0,9 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время — 64 с, уровень протромбина по Квику — 57,1%, уровень D-диме-ра — 39 000 мкг/мл, уровень антитромбина — III 61,5%.
АД сохранялось стабильным в пределах 140—150/90— 100 мм рт.ст., пациентка получала гипотензивную терапию препаратами центрального действия (метилдопа 500 мг 4 раза в сутки), проводился непрерывный мониторинг ге-модинамических показателей, диуреза. Во время контроля сатурации зафиксировано снижение сатурации до 85%, которая нормализовалась после оксигенотерапии. Регулярно проводился контроль лабораторных показателей. В связи со сниженным объемом диуреза произведена стимуляция ла-зиксом 40 мг — без эффекта. На фоне дальнейшего нарастания уровня креатинина до 173,6 мкмоль/л и сниженного темпа диуреза с признаками угрожающего отека легких и мозга начата заместительная почечная терапия — средне-поточная гемодиафильтрация. Проводилась коррекция ги-поальбуминемии 20% раствором альбумина. В связи с наличием у пациентки лихорадки, высокого нейтрофильного лейкоцитоза, нарастанием острофазовых белков после вну-триматочных манипуляций в родах начата антимикробная терапия антибиотиками III поколения цефалоспоринового ряда (цефтриаксон 2 г/сут). Учитывая развитие микроан-гиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопе-нии в сочетании с признаками поражения почек и печени у пациентки, перенесшей осложненные роды, не вызывало сомнения развитие тромботической микроангиопатии. Нозологический диагноз оставался неясным. С учетом бурного развития ТМА после родов со снижением тромбоцитов
до 9000 в мкл и при уровне креатинина ниже 200 мкмоль/л, согласно критериям Сорро и шкале Р:ЬА8М1С, выставлен первый предварительный диагноз: тромботическая тромбо-цитопеническая пурпура. Взяты образцы крови для исследования активности ADAMTS-13 и антифосфолипидные антитела, и сразу же после этого, до получения результатов, начат ПО, в первый день замещено 3200 мл. Проводилась также антикоагуляция — нефракционированный гепарин 2500 ЕД каждые 12 ч.
На вторые сутки (25.09.17) при контроле лабораторных показателей выяснено, что тромбоцитопения достигла 4000/мкл, сохранялся цитолиз (АлАТ — 380,1 Ед/л, АсАТ — 455,8 Ед/л). Производилась коррекция тяжелой анемии (уровень Нв — 56 г/л) двумя дозами эритроцитарной взвеси. На фоне проводимой терапии уменьшились слабость и спутанность сознания, восстановился почасовой диурез, снизилась азотемия до 120 мкмоль/л, а затем до 100 мкмоль/л, появилась тенденция к увеличению уровня тромбоцитов. При исследовании крови выявлено 19% шизоцитов и повышение уровня глюкозы натощак до 9,6—10,3 ммоль/л.
В связи с сохраняющимися жалобами на туман перед глазами пациентка осмотрена окулистом. При офтальмоскопии выявлены признаки выраженной ишемии обоих глаз: диски зрительных нервов бледно-розовые, артерии резко сужены, вены умеренно расширены, макулярный рефлекс ослаблен, множественные артериоло-венулярные окклюзии с легкой транссудацией в макулярную зону обоих глаз. По данным периметрии обнаружены множественные
в/с
д/e
в - А ■
■ ?<1К
■ fr^flS*
Рис. Исследование глазного дна пациентки А.
а, г — оптическая когерентная томография: участки отслойки нейроэпите-лия, соответствующие выявленным изменениям в поле зрения (скотомам по периметрии); б — офтальмоскопия: признаки выраженной ишемии обоих глаз (диски зрительных нервов бледно-розовые, артерии резко сужены, вены умеренно расширены, макулярный рефлекс ослаблен, множественные артериоло-венулярные окклюзии); в, д — периметрия: множественные дефекты поля зрения обоих глаз в виде абсолютных и относительных скотом, больше справа.
Fig. Eye fundus examination.
a, d — optical coherence tomography: areas of neuroepithelial detachment corresponding to visual field disorders (scotoma); b — ophthalmoscopy: signs of severe ischemia in both eyes (optic discs are pale pink, arteries are narrowed, veins are moderately dilated, macular reflex is weakened, multiple arterio-venular occlusions); c, e — perimetry: multiple bilateral visual field defects (more severe on the right).
дефекты поля зрения обоих глаз в виде абсолютных и относительных скотом, больше справа. При оптической когерентной томографии выявлены участки отслойки нейро-эпителия, соответствующие изменениям в поле зрения — скотомам по данным периметрии (см. рисунок). В качестве неспецифической противоотечной терапии начаты инъекции дексаметазона по 0,5 мл парабульбарно в оба глаза, на фоне чего отмечена незначительная положительная динамика и клинически, и объективно (прилегание отслойки нейроэпителия сетчатки). Сохранялось повышение уровня АД максимально до 160/100 мм рт.ст.
Впервые выполнена эхокардиография (ЭхоКГ): признаки незначительного расширения полостей сердца (КДО — 107 мл, референсные значения — до 103 мл) со снижением ФВ до 48%, выпот в перикарде до 0,5 см. Исследован уровень тропонина-1, который составил 1,05 нг/мл (референсные значения — менее 0,02 нг/мл).
К третьим суткам (27.09.17) объем ПО составил 9200 мл. Впервые появилась отчетливая положительная динамика: уровень ЛДГ снизился до 1200Е д/л, нормализовались уровни АлАТ, АсАТ, СРБ, уровень креатинина составил 89 мкмоль/л, суточная протеинурия — 0,5 г, тромбоциты достигли 40 000/мкл, уровень Нв — 80 г/л, уровень шисто-цитоза снизился до 2%, нормализовались показатели коа-гулограммы. Ежедневно мониторировались уровни СРБ — 65 мг/л и 19 мг/л соответственно, нейтрофильный лейкоцитоз снизился до 11-109/л.
К концу третьих суток получен результат активности ADAMTS-13, он составил 48%, что позволило исключить ТТП. Получены также результаты определения уровня антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт — 0,92 (норма), в пределах нормы антитела к В2 гликопротеину (IgG — 3,5 Ед/мл, 1яМ — 2,1 Ед/мл; референсные значения — менее 5 Ед/мл) и кардиолипи-ну (IgG — 3,2 ед/мл, 1яМ — 2,6 ед/мл; референсные значения — менее 7 Ед/мл), что исключило катастрофический антифосфолипидный синдром. В связи с перечисленным диагностическая концепция сузилась до атипичного гемо-литико-уремического синдрома, ассоциированного с беременностью. Обсуждалась терапия комплемент-блокиру-ющим препаратом экулизумаб, от которого было решено воздержаться в связи с четкой положительной клинико-ла-бораторной динамикой на фоне процедур ПО.
К пятым суткам объем ПО составил 14 820 мл, отмечена полная нормализация гематологических показателей (уровень ЛДГ снизился до 518 Ед/л, количество тромбоцитов — 156 000/мкл). Проведена контрольная ЭхоКГ: фракция выброса увеличилась до 60%.
На фоне парабульбарных инъекций дексаметазона отмечена положительная динамика: улучшилось зрение вблизи, регрессировала расплывчатость зрения, уменьшились
жалобы на туман перед глазами. Через 3 нед выполнена контрольная ЭхоКГ: глобальная сократимость ЛЖ в норме, диастолическая функция левого желудочка не нарушена, ФВ — 68%. При динамическом наблюдении в анализах крови не отмечалось гипергликемии, повышения уровней печеночных трансаминаз и креатинина, протеинурия отсутствовала. Пациентка переведена из ОРИТ в послеродовое отделение, выписана в удовлетворительном состоянии на 17-е сутки. Всего проведено 5 процедур ПО на аппарате COBE Spectra (Terumo BCT, Inc., США). Следует отметить, что при проведении ПО для замещения использовалась только лейкоредуцированная донорская свежезамороженная плазма (СЗП), что позволило значительно снизить риск осложнений трансфузионной терапии, в том числе повреждения легких, связанного с трансфузией. Режимы ПО составляли 30 мл на 1 кг массы тела с эквивалентным объемом замещения СЗП с учетом состояния сердечно-легочной деятельности и ежедневным контролем количества тромбоцитов и уровня ЛДГ (как маркера прекращения гемолитической анемии). Объемы ПО представлены в таблице.
Через 6 нед после родов (на 42-й день) пациентка повторно госпитализирована в связи с кровянистыми выделениями из половых путей. При ультразвуковом исследовании выявлен плацентарный полип, выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и удалением плацентарного полипа. Далее состояние пациентки оставалось стабильным.
Обсуждение
Представленное нами клиническое наблюдение описывает успешное лечение лавинообразного течения Б-ГУС методом ПО с полным восстановлением и гематологических показателей, и функции почек, печени, сердца, а также центральной нервной системы. В России уже 7 лет имеется возможность антикомплементарной терапии экулизума-бом, однако в данном случае нам удалось обойтись без него, хотя мы проявляли готовность к инициации терапии после исключения других вариантов ТМА. Несмотря на свою стоимость, экулизумаб стал поистине революционным препаратом в лечении аГУС, но начало терапии требует быстрой дифференциации Б-ГУС от дефицита металлопротеиназы ADAMTS-13: без ПО ТМА при ТТП может быстро привести к летальному исходу. Назначая экулизумаб, надо быть уверенным, что причиной TMA является именно избыточная активация комплемента, а не дефицит ADAMTS-13. Прежде всего, ПО позволяет патогенетически обоснованно лечить вероятную ТТП, восполняя дефицитный ADAMTS-13. ASFA рекомендует использовать ПО при ТТП в качестве терапии первой линии (категория I, уровень доказательности 1А). Терапия первой линии показана и при всех случаях аГУС,
Таблица. Объемы плазмозамещения при терапевтическом плазмообмене у пациентки А. с тромботической микроангиопатией Table. Plasma exchange volume in a patient with TMA
Номер процедуры Дата Объем удаленной плазмы, мл Объем свежезамороженной плазмы, мл Объем обработанной крови, мл
1 24.09.17 2421 2980 4010
2 25.09.17 3022 3100 4590
3 26.09.17 3033 3080 4089
4 27.09.17 3050 3060 4697
5 28.09.17 2509 2600 3625
Примечание. Общий объем удаленной плазмы — 14 035 мл. Объем свежезамороженной плазмы — 14 820 мл.
которые вызваны антителами к фактору Н (2С); при аГУС, обусловленном практически всеми остальными причинами, рекомендована терапия второй линии (2С).
ТМА в акушерстве развивается фульминантно, провести дифференциальную диагностику в первые дни заболевания не представляется возможным, поэтому может быть упущено драгоценное время, тогда как раннее начало процедур ПО позволяет улучшить состояние больной в ожидании лабораторного анализа и уточнения нозологического диагноза.
Плазмотерапия при ТМА может выполняться в виде инфузий СЗП или ПО. Но ПО является преимущественным методом плазмотерапии.
Во-первых, ПО позволяет вводить достаточно большое количество СЗП (обычно от 30 до 60 мл на 1 кг массы тела за сеанс) и восполнять дефицитные факторы регуляции комплемента без риска объемной перегрузки, усугубления гипертонии и сердечной недостаточности, а также с минимальным риском гиперпротеинемии. Гиперпротеи-немия может усиливать гемореологические и почечные нарушения при инфузиях СЗП (чаще всего не удается ввести более 10—20 мл на 1 кг массы тела на одну инфузию). Ви-рус-инактивированная и лейкоредуцированная СЗП содержит нормальное количество комплементарных факторов H, I, B и компонента C3 [12, 13]. Следует отметить, что СЗП не содержит MCP и THBD, два трансмембранных белка, не циркулирующих в крови. Именно поэтому наличие мутации гена MCP в ASFA указано как противопоказание к ПО (категория IV, уровень доказательности 1С), однако эти пациенты имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с мутацией фактора H или даже в отсутствие мутаций. Отнесение этой категории больных к классу IV объяснено еще и тем, что ремиссия достигается примерно у 90% как без проведения ПО, так и с ПО.
К сожалению, пациентка А. не выполнила дорогостоящее генетическое исследование комплемента впоследствии, поэтому связать ее плазмочувствительность с той или иной мутацией не представляется возможным.
Во-вторых, ПО также позволяет удалить дефектные белки-регуляторы комплемента, когда, например, мутация приводит к циркуляции белка с нарушенными свойствами. Большинство мутаций комплементарных регуляторов (CFH, CFI, CFB и C3), о которых сообщалось в случаях аГУС, связаны именно с продукцией дефектного белка, удаление которого и происходит при ПО. В-третьих, при ПО удаляются и другие триггеры для активации комплемента, эндотелиальной дисфункции и гиперагрегации тромбоцитов (например, цитокины), а также «отходы продуктов» комплементарного шторма. Кроме того, ПО способствует прекращению тромбообразования в сосудах микроциркуля-торного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров фактора Виллебран-да, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза.
Эффект плазмотерапии ретроспективно оценить крайне трудно из-за редкости болезни и сложности в стандартизации параметров ПО (например, как правильно выявить корреляцию со временем начала лечения и установления диагноза аГУС, восполнением плазмой или альбумином, кратностью процедур, объемом восполнения СЗП, частотой и продолжительностью?). С появлением С5-ингибитора не осталось перспектив на проведение рандомизированных контролируемых испытаний эффективности плазмо-терапии при аГУС.
Чувствительность к плазме обычно оценивается нарастанием количества тромбоцитов и прекращением гемолиза (нормализацией ЛДГ и уровня гаптоглобина). Плаз-мотерапия может не спасти почечную функцию, несмотря на достижение гематологической ремиссии, особенно если начало лечения отсрочено и/или ТМА запустило необратимое поражение канальцев. Следовательно, ответ на плазмотерапию может быть полным (гематологическая и почечная ремиссия) или частичным (только гематологическая ремиссия).
В нашем наблюдении в клинической картине в дебюте болезни, действительно, на первый план выходило поражение почек, однако оно не достигало того уровня, при котором, согласно критериям Сорро, можно было бы сразу заподозрить Б-ГУС. Более того, когда на 2-е сутки уровень тромбоцитов снизился до 4000/мкл, мы предположили наличие ТТП, поэтому столь раннее ургентное начало ПО оправданно со всех сторон [14]. Даже после инициации ПО нозологический диагноз оставался неясным в течение нескольких дней. До начала ПО мы взяли образцы крови для исследования активности металлопротеиназы ADAMTS-13 [15]. У нашей пациентки результат получен, когда появились первые признаки положительной и гематологической, и «почечной» динамики, активность фермента металлопротеиназы ADAMTS-13 составила 48%, что позволило сузить диагностический поиск. Несмотря на «спокойный» акушерский и тромботический анамнез, мы также исследовали все клинически значимые антифосфолипид-ные антитела. Отрицательный результат во всех трех классах (волчаночный антикоагулянт, антитела к В2 гликопротеину и кардиолипину — IgG и 1яМ) позволил нам отвергнуть диагноз КАФС. Возможный НЕТТР-синдром опровергли манифестация катастрофы уже после родоразрешения и длительность ее более 48—72 ч до полного восстановления.
Таким образом, методом исключения установлен диагноз: Б-ГУС, в клинической картине которого помимо тяжелых гематологических проявлений (тромбоцитопения — 4000/мкл, гемоглобин — 56 г/л) присутствовали признаки поражения почек, печени, головного мозга и органа зрения, а также сердца и, вероятно, легких (эпизод спонтанного снижения сатурации до 85%). В течение 5 дней проводился высокоинтенсивный ПО, замещено около 15 л плазмы. Помимо ПО проведена антигипертензивная, ан-тикоагулянтная и антибактериальная терапия, выполнено переливание компонентов крови по показаниям.
По данным литературы, ярко выраженное повреждение почек отмечалось у всех пациенток с Б-ГУС, при этом более 50% женщин в последующем требовался диализ, а более 25% нуждались в трансплантации почки. Экулизумаб предотвращал именно неблагоприятные почечные исходы [1]. В нашем случае выраженность острого почечного повреждения была не столь агрессивна, креатинин максимально повышался до 173,6 мкмоль/л с расчетной скоростью клу-бочковой фильтрации 33 мл/мин/1,73м2. Именно умеренная выраженность почечной дисфункции с быстрой положительной динамикой и позволила нам воздержаться от использования С5-ингибитора экулизумаба [16].
Интересно и описанное нами поражение органа зрения в виде тяжелой ишемической ретинопатии. При аГУС глазные проявления в целом встречаются довольно редко. Сообщалось всего о нескольких случаях ретинопатии Пурчера (или Пурчеро-подобной ретинопатии) [17, 18]. В сообщениях о возможной микроэмболической природе потери зрения с развитием ишемической ретинопа-
тии и обширными экссудативными очагами вокруг диска зрительного нерва описывается активация системы комплемента с формированием лейкоцитарных агреган-тов, которые приводят к закупорке мелких перипапил-лярных артериол с одновременным повышением венозного давления и травматизацией сосудистой стенки [19]. Особенности кровообращения глаза с наличием большого количества сосудистых анастомозов обусловливают относительно благоприятный исход данного состояния, чего мы и достигли в случае нашей пациентки [20, 21]. Наше наблюдение также позволяет предположить, что офтальмологическое обследование, атравматичное и простое в своем исполнении, может быть рекомендовано всем пациентам с ТМА. Кроме того, в литературе имеются описания лечения ТМА с Пурчеро-подобной ретинопатией именно методом ПО, независимо от ее природы [22]. Именно поэтому быстрая инициация ПО и позволила добиться впечатляющих результатов в виде полного восстановления функции почек и зрения. В испанских рекомендациях 2018 г. указано, что все пациенты с ТМА нуждаются в инициации ПО в течение первых 4—8 часов. Во всех случаях вторичной ТМА ПО используется в качестве вспомогательной терапии. Рядом исследователей доказана эффективность ПО при HELLP-синдроме (III класс ASFA, 2С при старте после родов, IV класс при старте до родов). Очевидно, такая тактика позволяет прервать в целом ряде случаев развитие Б-ГУС и других жизнеугрожающих ТМА, триггером которых может стать HELLP-синдром. Требуются дальнейшие многоцентровые исследования, доказывающие эффективность раннего начала применения экстракорпоральных методов гемокоррекции при HELLP-синдроме, что будет способствовать улучшению клинических исходов. Данные правила проведения терапевтического ПО при всех видах ТМА регламентированы ASFA. Подходы разрабатывались для ТТП, однако при лечении других ТМА ASFA рекомендует придерживаться этих же правил. Следует отметить, что исчезновение шизоцитов не является критерием для прекращения ПО, потому что их наличие или отсутствие не коррелирует с достижением ремиссии. В нашем клиническом наблюдении мы провели 5 процедур ПО и прекратили его в дальнейшем, однако данные литературы говорят о том, что резкое прекращение ПО может привести к ранним рецидивам болезни по сравнению с постепенным «отлучением» от ПО по достижении стойкой гематологической ремиссии. Во всех наших последующих клинических случаях у пациенток с ТМА
мы продолжали ПО по достижении гематологической ремиссии в течение последующих 2—3 дней с меньшим объемом эксфузии и плазмозамещения.
Анализ течения и исхода данного клинического наблюдения свидетельствует о трудностях дифференциальной диагностики вида ТМА. Молниеносное развитие тяжелой клинической картины заболевания в раннем послеродовом периоде с формированием полиорганной недостаточности явилось показанием к переводу пациентки в ОРИТ, ургентному применению гемодиализных методов лечения, ПО, экспертным консультациям трансфузиолога, терапевта, офтальмолога, нефролога и других специалистов мульти-дисциплинарной команды. Комплекс мероприятий позволил получить благоприятный исход у родильницы с ТМА. Согласно российским и международным протоколам, при развитии ТМА, если она еще не дифференцирована, первой линией терапии является ПО в объеме 30—40 мл на 1 кг массы тела, который считается патогенетической терапией при ТТП, подготовительной при аГУС и дополнительной при HELLP-синдроме, сепсисе. В случае неэффективности данной терапии следует своевременно решить вопрос о назначении экулизумаба [23—27].
Заключение
Представлено клиническое наблюдение, на примере которого продемонстрированы особенности клинических проявлений атипичного гемолитико-уремического синдрома, ассоциированного с беременностью. Показана возможность благоприятного исхода этого тяжелого осложнения при условии своевременной инициации плазмообмена, который является методом первой линии при возникновении симптомов любого из вариантов тромботической микроангиопатии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кирсанова Т.В.
Сбор и обработка материала — Балакирева А.И., Ро-
гачевский О.В.
Статистическая обработка — Гурбанова С.Р., Завьялова И.В.
Написание текста — Кирсанова Т.В., Балакирева А.И.,
Федорова Т.А., Виноградова М.А.
Редактирование — Федорова Т.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, Delmas Y, Wong EKS, Bresin E, Provot F, Brocklebank V, Mele C, Remuzzi G, Loirat C, Fremeaux-Bacchi V, Fakhou-ri F. Hemolytic uremic syndrome in pregnancy and postpartum. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 2017;12(8):1237-1247. https://doi.org/10.2215/CJN.00280117
2. Gupta M, Govindappagari S, Burwick RM. Pregnancy-Associated Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Systematic Review. Obstetrics and Gynecology. 2020;135(1):46-58.
https://doi.org/10.1097/A0G.0000000000003554
3. Birkhoelzer S, Belcher A, Peet H. Diagnostic dilemma: Severe thrombotic microangiopathy in pregnancy. Journal oof the Intensive Care Society. 2017; 18(4):348-351.
https://doi.org/10.1177/1751143717715969
4. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, Cheung B, Machin SJ. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. British Journal of Haematology. 2012;158(3):323-335. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09167.x
5. Appel GB. Thrombotic microangiopathies: Similar presentations, different therapies. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2017;84(2):114-130. https://doi.org/10.3949/ccjm.84gr.17001
6. Elayoubi J, Donthireddy K, Nemakayala DR. Microangiopathies in pregnancy. BMJ Case Reports. 2018;bcr-2017-221648. https://doi.org/10.1136/bcr-2017-221648
7. Liu Y, Ma X, Zheng J, Liu X, Yan T. Pregnancy outcomes in patients with acute kidney injury during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy and Childbirth. 2017;17(1):235. https://doi.org/10.1186/s12884-017-1402-9
8. Huerta A, Arjona E, Portoles J, Lopez-Sanchez P, Rabasco C, Espinosa M, Cavero T, Blasco M, Cao M, Manrique J, Cabello-Chavez V, Suner M, Heras M, Fulladosa X, Belmar L, Sempere A, Peralta C, Castillo L, Ar-nau A, Praga M, Rodriguez de Cordoba S. A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney International. 2018;93(2):450-459.
https://doi.org/10.1016Xj.kint.2017.06.022
9. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, Bingham C, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Eitner F, Feldkamp T, Fouque D, Furman RR, Gaber O, Herthelius M, Hourmant M, Karp-
man D, Lebranchu Y, Mariat C, Menne J, Moulin B, Nürnberger J, Oga-wa M, Remuzzi G, Richard T, Sberro-Soussan R, Severino B, Sheerin NS, Trivelli A, Zimmerhackl LB, Goodship T, Loirat C. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. The New England Journal oof Medicine. 2013;368(23):2169-2181. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1208981
10. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, Balogun RA, Klingel R, Meyer E, Pham HP, Schneiderman J, Witt V, Wu Y, Zantek ND, Dunbar NM, Schwartz GEJ. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice — Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. Journal of Clinical Apheresis. 2019;34(3):171-354. https://doi.org/10.1002/jca.21705
11. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N, Balogun RA, Connelly-Smith L, Del-aney M, Dunbar NM, Witt V, Wu Y, Shaz BH. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing committee of the American society for apheresis: The seventh special issue. Journal of Clinical Apheresis. 2016;31(3):149-162. https://doi.org/10.1002/jca.21470
12. Eddy AA, Geary DF, Balfe JW, Clark WF, Baumal R. Prolongation of acute renal failure in two patients with hemolytic-uremic syndrome due to excessive plasma infusion therapy. Pediatric Nephrology (Berlin, Germany). 1989;3(4):420-423. https://doi.org/10.1007/bf00850219
13. Filler G, Radhakrishnan S, Strain L, Hill A, Knoll G, Goodship TH. Challenges in the management of infantile factor H associated hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology (Berlin, Germany). 2004;19(8):908-911. https://doi.org/10.1007/s00467-004-1526-9
14. Laurence J, Haller H, Mannucci PM, Nangaku M, Praga M, Rodriguez de Cordoba S. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): essential aspects of an accurate diagnosis. Clinical Advances in Hematology and Oncology: H&O. 2016;14(11):2-15.
15. Hou R, Tian W, Qiao R, Zhang J. Efficacy of albumin and compounded plasma for plasma exchange in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Journal of Clinical Apheresis. 2020;35(3):154-162. https://doi.org/10.1002/jca.21771
16. Elabd H, Elkholi M, Steinberg L, Acharya A. Eculizumab, a novel potential treatment for acute kidney injury associated with preeclampsia/HELLP syndrome. BMJ Case Reports. 2019;12(9):e228709. https://doi.org/10.1136/bcr-2018-228709
17. Ramos de Carvalho JE, Schlingemann RO, Oranje M, Schlingemann RO, Ora-nje M, Bemelman FJ, Schooneveld MJ. Reversal of threatening blindness after initiation of eculizumab in Purtscher-like retinopathy secondary to atypical he-molytic uremic syndrome. International Ophthalmology. 2018;38(1):399-407. https://doi.org/10.1007/s10792-017-0470-1
18. Formeck C, Swiatecka-Urban A. Extra-renal manifestations of atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology (Berlin, Germany). 2019; 34(8):1337-1348.
https://doi.org/10.1007/s00467-018-4039-7
19. Behrens-Baumann W, Scheurer G, Schroer H. Pathogenesis of purtscher's retinopathy. An experimental study. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 1992;230(3):275-280. https://doi.org/10.1007/bf00176306
20. Jeffrey O, Behnaz R, Naresh M. Sub-Tenon's triamcinolone for post-par-tum Purtscher's-like retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2008;2(1): 195-198. https://doi.org/10.2147/opth.s2080
21. Lin IH, Chen YJ, Chang PY, Hsiao PW, Weng TH, Chang YH. Bilateral proliferative retinopathy and ischemic optic neuropathy in a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome: A case report. Medicine (Baltimore). 2019;98(39):e17232.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017232
22. Bader-Meunier B, Monnet D, Barnerias C, Halphen I, Lambot-Juhan K, Chalumeau M, Costedoat-Chalumeau N, Ribeil JA, Bodemer C, Gherar-di R. Thrombotic microangiopathy and Purtscher-like retinopathy as a rare presentation ofjuvenile dermatomyositis. Pediatrics. 2012;129(3):821-824. https://doi.org/10.1542/peds.2011-0338
23. Go RS, Winters JL, Leung N, Murray DL, Willrich MA, Abraham RS, Amer H, Hogan WJ, Marshall AL, Sethi S, Tran CL, Chen D, Pruthi RK, Ashrani AA, Fervenza FC, Cramer CH 2nd, Rodriguez V, Wolanskyj AP, Thome SD, Hook CC; Mayo Clinic Complement Alternative Pathway-Thrombotic Microangiopathy Disease-Oriented Group. Thrombotic Mi-croangiopathy Care Pathway: A Consensus Statement for the Mayo Clinic Complement Alternative Pathway-Thrombotic Microangiopathy (CAP-TMA) Disease-Oriented Group. Mayo Clinic Proceedings. 2016; 91(9):1189-1211.
https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.05.015
24. Claes KJ, Massart A, Collard L, Weekers L, Goffin E, Pochet JM, Dahan K, Morelle J, Adams B, Broeders N, Stordeur P, Abramowicz D, Bosmans JL, Van Hoeck K, Janssens P, Pipeleers L, Peeters P, Van Laecke S, Levtchen-ko E, Sprangers B, van den Heuvel L, GodefToid N, Van de Walle J. Belgian Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Acta Clinica Belgica. 2018;73(1): 80-89.
https://doi.org/10.1080/17843286.2017.1345185
25. Федорова Т.А., Стрельникова Е.В., Рогачевский О.В., Пырегов А.В., Пучко Т.К., Виноградова М.А., Кирсанова Т.В. Роль и место плазмо-обмена в терапии синдрома тромботической микроангиопатии в акушерстве. Акушерство и гинекология. 2018;8:5-11.
Fedorova TA, Strelnikova EV, Rogachevsky OV, Pyregov AV, Puchko TK, Vinogradova MA, Kirsanova TV. The role and place of plasma exchange in the treatment of thrombotic microangiopathy syndrome in obstetrics. Aku-sherstvo iginekologiya. 2018;8:5-11. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.5-11
26. Gupta M, Feinberg BB, Burwick RM. Thrombotic microangiopathies of pregnancy: Differential diagnosis. Pregnancy Hypertension. 2018;12:29-34. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.02.007
27. Пырегов А.В., Калачин К.А. Акценты интенсивной терапии тяжелой преэклампсии/эклампсии и осложнений. Экстренная медицина. 2018;7(2):280-285.
Pyregov AV, Kalachin KA. Emphasis on intensive care for severe preeclamp-sia/eclampsia and complications. Ekstrennaya meditsina. 2018;7(2):280-285. (In Russ.).
Поступила 28.04.2020 Received 28.04.2020 Принята к печати 14.05.2020 Accepted 14.05.2020
