CC BY
0
АНАЛИТИЧЕСКИЕОБЗОРЫ
Умифеновир в Китае: обзор научных и клинических данных
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова», 105064, г. Москва, Российская Федерация Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 111123, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197376, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
5 Институт респираторной медицины Гуанчжоу, г. Гуанчжоу, Китайская Народная Республика
Резюме
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) из года в год показывают высокую сезонную активность среди населения любого возраста, особенно в развивающихся странах. Клинические рекомендации по лечению ОРВИ включают несколько классов лекарственных средств и в первую очередь предусматривают применение этиотропных препаратов. Одним из них является умифеновир, который нашел широкое применение в клинической практике в России и других странах СНГ. В Китае умифеновир зарегистрирован с 2006 г. на основании проведенных в стране доклинических и клинических исследований.
Цель обзора - систематизация, анализ и обобщение данных доклинических и клинических исследований, проведенных на территории КНР, и опыта клинического применения противовирусных препаратов умифеновира на основе публикаций на китайском языке.
Материал и методы. Проведен поиск научных публикаций с 2004 г. (глубина поиска 20 лет), размещенных в реферативной базе данных China National Knowledge Infrastructure (CNKI) и опубликованных на китайском языке. Было отобрано 82 публикации с 2004 по 2020 г. В обзор включены данные доклинических исследований препаратов умифеновира: in vitro на модели вирусов гриппа, хантавирусов, аденовируса, коронавирусов; in vivo на модели гриппа, вирусного миокардита, индуцированного вирусами Коксаки. Представлены результаты исследований фармакокинетики умифеновира на животных и фармакодина-мики при интраназальном введении. Рассмотрены результаты клинических исследований с участием детей и взрослых - фармакокинетика, метаболизм, эффективность и безопасность умифеновира.
Результаты и обсуждение. Умифеновир в КНР прошел путь от полноценной разработки, начиная от технологии синтеза, до рандомизированных клинических исследований (РКИ), а результаты этих исследований до пандемии COVID-19 опубликованы в основном на китайском языке. В КНР проводили собственные разработки по улучшению технологии синтеза умифеновира, в том числе для получения метаболитов действующего вещества и новых лекарственных форм. При этом основной коммерчески доступной формой на рынке КНР остаются капсулы умифеновира в дозировке 100 мг, которые показаны для лечения гриппа A и B. Доклинические исследования in vitro и in vivo подтвердили активность в отношении вируса гриппа и ряда других вирусов, например вируса Коксаки, коронавирусов. Фармакокинетические исследования показали быстрое всасывание и достижение высоких концентраций в крови при довольно большой
Ленева И.А.1, Пшеничная Н.Ю.2, Лиознов Д.А.3' 4, Янг Ц.5
1
2
Ключевые слова:
противовирусная терапия; грипп; острые
респираторные
вирусные
инфекции;
коронавирус;
аденовирус;
вирус Коксаки;
умифеновир;
Арбидол®
скорости биотрансформации и выведения. Эффективность в отношении гриппа подтверждена двойными слепыми РКИ с участием более 500 пациентов, а также рядом проспективных и наблюдательных программ. Во всех исследованиях показан благоприятный профиль безопасности с редкими проходящими нежелательными явлениями в виде аллергических реакций или симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Заключение. Умифеновир является одним из самых изученных российских лекарственных препаратов, а эпидемиологическая обстановка с ежегодными вспышками гриппа и пандемия COVID-19 показывают востребованность препаратов на основе умифеновира в России и странах азиатского региона.
Финансирование. Работа не имела финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Поиск и перевод статей - Янг Ц.; обзор доклинических исследований в КНР - Ленева И.А.; обзор клинических исследований в КНР -Пшеничная Н.Ю., Лиознов Д.А.
Для цитирования: Ленева И.А., Пшеничная Н.Ю., Лиознов Д.А., Янг Ц. Умифеновир в Китае: обзор научных и клинических данных // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 70-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-70-82 Статья поступила в редакцию 01.03.2024. Принята в печать 29.03.2024.
Umifenovir in China: a review of scientific and clinical data
Leneva I.A.1, Pshenichcnaya N.Yu.2, Lioznov D.A.3 4, Yang Z.5
1 I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, 105064, Moscow, Russian Federation
2 Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, 111123, Moscow, Russian Federation
3 Smorodintsev Research Institute of Influenza, Ministry of Health of the Russian Federation, 197376, Saint Petersburg, Russian Federation
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation, 197022, Saint Petersburg, Russian Federation
5 State Key Laboratory of Respiratory Disease, National Clinical Research Center for Respiratory Disease, First Affiliated Hospital of Guagnzhou Medical University, Guangzhou, China
Abstract
Influenza and acute respiratory viral infections (ARVI) show high seasonal activity among the population of any age, especially in developing countries. Clinical guidelines for the treatment of ARVI include several classes of drugs and, first of all, recommend the use of etiotropic drugs. One of them is umifenovir, which has found widespread use in clinical practice in Russia and other CIS countries. Umifenovir has been registered in China since 2006 based on preclinical and clinical studies conducted in the country.
The aim was to systematize, analyze and summarize preclinical data, clinical trial data and clinical experience with the antiviral drugs umifenovir conducted in China and published in Chinese.
Material and methods. A search was conducted for scientific publications for the period since 2004 (search depth 20 years), located in the China National Knowledge Infrastructure (CNKI) abstract database. The search included analysis of materials published in Chinese only. 82 publications were selected from 2004 to 2020.
Results and discussion. The review includes data from preclinical in vitro studies - influenza, hantaviruses, adenovirus, coronaviruses; in vivo - models of influenza, viral myocarditis induced by Coxsackie viruses, studies of pharmacokinetics in animals, as well as pharmacodynamics with intranasal administration. The results of clinical studies involving children and adults are considered - the pharmacokinetics, metabolism, effectiveness and safety of umifenovir.
Umifenovir in China has gone through its own full-fledged development, from synthesis technology to full-fledged RCTs, and the results of these studies were published mainly in Chinese before the coronavirus pandemic. China has carried out its own developments to improve the technology for the synthesis of umifenovir, including to obtain other salts of the active substance and new dosage forms. At the same time, the main commercially available form on the Chinese market remains umifenovir capsules at a dosage of 100 mg, which are indicated for the treatment of influenza A and B. Preclinical studies in vitro and in vivo have confirmed activity against both influenza and a number of other viruses, for example, Coxsackie virus or coronaviruses. Pharmacokinetic studies have shown rapid absorption and the achievement of high concentrations in the
Keywords:
antiviral therapy;
influenza;
ARVI;
coronavirus; Coxsackie virus; umifenovir; Arbidol®
blood with a fairly high rate of biotransformation and excretion. Efficacy against influenza has been confirmed by doubleblind RCTs involving more than 500 patients, a number of prospective and observational programs. All studies showed a favorable safety profile with rare transient adverse events such as allergic reactions or gastrointestinal symptoms.
Conclusion. Umifenovir is one of the most studied Russian drugs, and the epidemiological situation with annual outbreaks of influenza and the COVID-19 pandemic show the demand for umifenovir-based drugs in Russia and the countries of the Asian region.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Literary search and translation of articles - Yang Z.; review of preclinical studies in China - Leneva I.A.; review of clinical studies in China - Pshenichcnaya N.Yu., Lioznov D.A.
For citation: Leneva I.A., Pshenichnaya N.Yu., Lioznov D.A., Yang Z. Umifenovir in China: a review of scientific and clinical data. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 70-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-3-70-82 (in Russian) Received 01.03.2024. Accepted 29.03.2024.
Умифеновир (этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилин-дол-3-карбоновой кислоты, номер CAS 131707-23-8) -международное непатентованное наименование соединения, входящего в состав ряда противовирусных препаратов, показанных для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), применяется в России и странах СНГ, а также в КНР и на Ближнем Востоке.
Молекула умифеновира была разработана во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (позже переименован в ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ») с 1965 по 1978 г. под названием Арбидол®. В 1974 г. был получен патент [1], описывающий способ получения и противовирусное действие в отношении респираторных вирусов. В 1988 г. умифеновир разрешен к применению для лечения гриппа А и В у взрослых, а в 1995 г. - у детей.
В 2006 г. умифеновир был одобрен для медицинского применения Управлением по лекарственным средствам и продуктам питания КНР. В 2010 г. включен в рекомендации по лечению гриппа H1N1. До начала 2020 г. в разных провинциях КНР 6 компаний производили умифеновир в виде капсул по 100 мг, к настоящему времени возросло как количество производителей, так и разнообразие лекарственных форм. В КНР умифеновир - рецептурный препарат и, согласно инструкции, показан для лечения гриппа А и В.
В 2003 г. клиническая больница Медицинского университета Гуанчжоу под руководством академика Китайской академии наук Чжун Наньшань подала заявку на получение национального патента на применение умифеновира для лечения атипичной пневмонии, вызванной коронавирусом SARS-CoV, и ближневосточного респираторного синдрома (MERS).
В 2019 и 2020 гг. умифеновир нашел широкое применение для лечения COVID-19 во время пандемии коро-навируса, особенно на ранних стадиях эпидемии в КНР, когда в декабре 2019 г. распространение коронавирусной инфекции совпало с началом сезона гриппа. До 25% пациентов с COVID-19 в КНР [2-4], включая детей [5], получали умифеновир в комбинации с другими противовирус-
ными препаратами, симптоматической или традиционной медициной. На основании клинических и доклинических данных 18 февраля 2020 г. Государственным комитетом по делам здравоохранения КНР по делам здравоохранения была утверждена 6-я редакция Программы диагностики и лечения пневмонии, вызываемой коронавирусом нового типа 2019-nCoV (переименован в SARS-CoV-2) [6]. В частности, в данный документ были внесены рекомендации по лечению инфекции коронавирусом нового типа, с использованием лекарственных препаратов, содержащих умифеновир.
Цель обзора - систематизация, анализ и обобщение доклинических данных, результатов клинических исследований и опыта применения противовирусных препаратов умифеновира в клинической практике, проведенных на территории КНР и опубликованных на китайском языке.
Материал и методы
Стратегия отбора научных публикаций - проведен поиск публикаций до 2020 г. (глубина 20 лет), размещенных в реферативной базе данных China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Поиск включал анализ материалов, опубликованных только на китайском языке и из-за этого недоступных для русско- и англоговорящих специалистов. Было отобрано 82 публикации с 2004 по 2020 г., включающие результаты доклинических исследований на клеточных культурах и животных моделях, результаты клинических исследований фармакокинетики, эффективности и безопасности, данные наблюдательных и ретроспективных исследований, а также статьи с данными технологий синтеза и анализа умифеновира. Проанализированы патенты в библиотеке патентной литературы Китая, отобрано 156 патентов.
Результаты и обсуждение
В обзор включен анализ патентного ландшафта в части разработки препаратов на основе умифеновира, данные доклинических исследований in vitro - по оценке влияния на возбудителей гриппа, хантавирусы, аденовирусы, коро-
навирусы; in vivo - модели гриппа, вирусного миокардита, индуцированного вирусами Коксаки, и некоторых других (фармакокинетика и интраназальное введение). Далее рассмотрены данные клинических исследований: фармакокинетика, метаболизм, подбор дозы, исследования эффективности и безопасности умифеновира.
Систематизированные данные по технологии синтеза и лекарственным формам
Технологии синтеза умифеновира. Вывод противовирусного препарата на основе умифеновира на китайский фармацевтический рынок включал разработку собственной технологии синтеза, ее последующее усовершенствование, разработку различных лекарственных форм, что можно определить по патентному ландшафту. При разработке лекарственных средств на основе умифеновира в первую очередь стояла задача подбора оптимальных условий синтеза действующего вещества. Ключевыми моментами стали достижение высокого выхода конечного продукта, получение действующего вещества высокой чистоты, простота и скорость проведения синтетических реакций, снижение стоимости производства, а также применение безопасных реагентов и растворителей.
В подавляющем большинстве публикаций и патентов подробно описаны методы синтеза, целевым продуктом которого является гидрохлорид умифеновира [7-10]. Дополнительно рассматривали оптимизацию синтеза других солей действующего вещества - мезилата умифе-новира, производного метансульфоновой кислоты [11], которая также активно используется для разработки различных лекарственных препаратов с противовирусным действием [12]. При изменении исходных соединений, числа стадий и реагентов разработчикам удалось добиться высокого общего выхода продуктов синтеза, который составлял до 39,7% [9], а также высокой чистоты гидрохлорида умифеновира (от 99,5 до 99,9%). Большое внимание уделялось исключению высокотоксичных растворителей, в частности четыреххлористого углерода и тиофенола, из процесса синтеза, что дало значительные преимущества при переносе разработанного процесса синтеза в промышленное производство.
При разработке технологии синтеза умифеновира много внимания уделяли агрегатному состоянию вещества. В частности, с целью повышения эффективности лекарственного препарата был разработан метод получения твердой кристаллической формы типа Е гидрохлорида умифеновира [13]. Кристаллическая форма данного типа обеспечивала оптимальные абсорбционные характеристики умифеновира, повысила биодоступность, улучшила стабильность молекулы и увеличила период полувыведения. Исследователями было показано, что кристаллическая форма гидрохлорида умифеновира типа Е проходит через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и уже через 2 мин обнаруживается в крови, а концентрация действующего вещества поддерживается в крови на высоком уровне в течение 12 ч после перорального приема.
Лекарственные формы. При разработке новых лекарственных форм противовирусного препарата, содержащего
умифеновир в качестве действующего вещества, необходимо было решить ряд проблем, связанных с физико-химическими особенностями молекулы: относительно низкой растворимостью и биодоступностью, коротким периодом полувыведения действующего вещества.
В связи с этим были созданы жидкие лекарственные формы для перорального и парентерального введения. Для перорального приема была разработана микроэмульсионная форма гидрохлорида умифеновира с использованием полиоксиэтиленового эфира-40 касторового масла в качестве поверхностно-активного вещества и этанола, которая характеризовалась высокой биодоступностью [14]. Получение лекарственной формы для внутривенного введения стало возможно за счет введения солюбилизи-рующего агента, регулятора pH, регулятора осмотического давления и водорастворимого наполнителя в состав лекарственного препарата [15]. Полученный лекарственный препарат для парентерального введения характеризовался хорошей стабильностью, низкой токсичностью, лучшей биодоступностью, а также сохранял все клинические эффекты действующего вещества. Важным преимуществом разработанного состава является возможность получения не только стабильной инъекционной формы, но и стерильного инъекционного порошка для внутривенного введения, что упрощает его стерилизацию, замораживание, хранение и транспортировку.
Другим подходом при разработке стабильной формы умифеновира было получение его клатратов с циклодекс-трином и производными [16]. Данный подход позволил улучшить растворимость и стабильность лекарственного препарата в воде, что дает возможность впоследствии использовать его в качестве действующего вещества для производства препаратов для энтерального или парентерального введения.
В связи с коротким периодом полувыведения умифе-новира и необходимостью частого приема лекарственного препарата (3-4 раза в сутки) обсуждали вопрос разработки лекарственных форм с замедленным высвобождением для снижения кратности приема и поддержания стабильной терапевтической концентрации действующего вещества в крови. В исследованиях in vitro были подтверждены кинетические характеристики многослойных таблеток [17], гранул [18], гидрофильных гелевых таблеток [19], характеризующиеся эффектом замедленного высвобождения. В исследованиях на кроликах [17] после внутрижелу-дочного введения многослойных таблеток концентрация умифеновира достигала пика уже через 20 мин, а затем высокая концентрация действующего вещества поддерживалась на протяжении более чем 12 ч. Относительная биодоступность в эксперименте in vivo составила около 189,3%.
Таким образом, в КНР были разработаны разнообразные технологические подходы для производства лекарственных форм противовирусных препаратов на основе умифено-вира, однако большинство этих работ были экспериментальными и ограничены только исследованиями in vitro. Сейчас коммерчески доступной лекарственной формой умифеновира в Китае являются капсулы 100 мг.
Доклинические исследования
Спектр противовирусной активности in vitro. Исследования противовирусной активности, проведенные в КНР, подтверждают ранее полученные данные российских и международных исследований о широком спектре противовирусной активности умифеновира in vitro [20]. Противовирусная активность показана в отношении вирусов гриппа, респираторно-синцитиального вируса (РСВ), ханта-вирусов, вирусов Коксаки В3/В4, аденовирусов типа 7 [20] и коронавирусов (SARS, MERS, SARS-CoV-2) [21].
Грипп (Orthomyxoviridae). Противовирусная активность гидрохлорида умифеновира in vitro в отношении вируса гриппа А(Н^1) проведена на культуре клеток MDCK в сравнении с осельтамивиром и рибавирином [22, 23]. Умифеновир проявлял ингибирующий эффект на ранних, средних и поздних стадиях проникновения вируса гриппа А (H1N1), который был значительно выше, чем в контрольной группе с рибавирином (р<0,05) [24], показано что противовирусная активность имеет положительный дозозависимый эффект [22]. Полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) для тестов гемагглютинации, оценки цитопатического эффекта, полимеразной цепной реакции в реальном времени составила 5,5±0,9; 3,4±0,8; 1,5±0,2 мкмоль/л соответственно.
Хантавирусы (Bunyaviridae). Исследование проводили на штамме Hantavirus 76-118 в культуре клеток Vero E6. Умифеновир в концентрации 5 мг/л вносили до инфицирования за 24 ч (-24) и 12 ч (-12), во время инфицирования (0) и через 2 ч после инфицирования (+2), тем самым предполагая, что внесение препарата во все временные периоды может снизить инфицирование клеток. Отмечено дозозави-симое снижение уровня мРНК хантавируса 76-118, обработанного умифеновиром в концентрации 5 мг/л [25].
Аденовирус 7-го типа (Adenoviridae). Умифеновир проявлял противовирусную активность по отношению к аденовирусу 7-го типа, 50-процентная цитотоксическая концентрация (CC50) и EC50 составили 85,37 и 15,39 мг/л соответственно. Индекс селективности (SI= CC50/EC50) -5,55 [26].
Коронавирусы. Исследования активности умифеновира in vitro в отношении коронавируса MERS-CoV показали его способность ингибировать репликацию MERS. При моделировании схемы, включающей внесение вещества до и после заражения клеток, показано, что репликация вируса MERS-CoV при добавлении 45,12 мкМ умифеновира полностью ингибировалась в обоих случаях [27].
Исследования противовирусной активности in vitro в отношении нового коронавируса SARS-CoV-2 показали, что по сравнению с контрольной группой умифеновир может ингибировать репликацию до 6ü раз в концентрации 10-30 м^ и значительно снижать патологическое воздействие вируса на клетки. На клетках Vero E6 показано, что умифеновир ингибирует репликацию SARS-CoV-2 на 21,73% при 3 мкМ и на 98,93% - при 30 мкМ. В том же исследовании осельтамивир, занамивир и барицитиниб (ингибитор JAK1/2) не показали ингибирующей активности в отношении SARS-CoV-2 в концентрациях 3 или 3,2 мкМ [28]. Оценка противовирусной активности на культуре клеток Vero E6, у которой отсутствует экспрессия генов
интерферона, предполагает, что противовирусный эффект умифеновира не индуцируется эндогенным интерфероном, а связан с прямым противовирусным действием [25].
Эффективность на животных моделях вирусных инфекций
Эффективность умифеновира изучали на таких животных моделях вирусных инфекций, как грипп, герпес, вирусы Коксаки В3/В4 и MERS-CoV, а также на ряде других, результаты исследований опубликованы в англоязычной литературе [21, 29, 30].
Модель гриппа. Противовирусную активность гидрохлорида умифеновира изучали на модели гриппозной пневмонии у мышей, вызванной вирусом гриппа А [24]. Экспериментальной группе вводили препарат в течение 7 дней после заражения, оценивали титр, массу легких и степень их поражения. Умифеновир улучшал состояние легких животных, увеличивая весовой индекс от 0,97 в группе вирусного контроля до 1,12 в группе терапии (p<0,01), титр вируса снижался от 2,98 lgTCID50 в контроле до 1,41 lgTCID50 в экспериментальных группах (p<0,01).
Модель вирусного миокардита. Для воссоздания модели вирусного миокардита использовали вирус Коксаки B3, которым заражали самцов мышей линии Balb/c [31, 32]. Сравнивали 3 концентрации умифеновира: 100, 50 и 25 мкг/кг. Умифеновир оказывал ингибирующее действие на репликацию вируса Коксаки В3 во всех группах, разница титра вируса в гомогенате сердца зараженных животных между вирусной и контрольной группами была больше 1 lgTCID50. На фоне терапии умифеновиром увеличивались уровни интерферона у, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирую-щего фактора GM-CSF и интерлейкина 10, активизировалась пролиферация лимфоцитов, усиливалась активность натуральных киллеров, а также снижалось содержание активных форм кислорода, восстанавливалась активность супероксиддисмутазы [31, 32].
Другие доклинические исследования. Фармакокинетика умифеновира гидрохлорида исследована на крысах линии Wistar [33, 34]. Животные получали умифеновир в концентрациях 9, 18 и 54 мг/кг однократно. Препарат обнаруживали через 5 мин после приема. Для каждой дозы рассчитаны фармакокинетические параметры, соответственно: t = 0,35; 0,28 и 0,18 ч; C = 644,1; 1002 и 4711 мкг/л;
max''' 'max '
t,A = 3,2; 3,6 и 3,3 ч; AUC0-t = 1127, 1956 и 6790 мкгхч/л; AUC = 1250, 2224 и 7558 мкгхч/л. Была выявлена
0-ад ' '
линейная зависимость параметров AUC и Cmax в диапазоне от 9 до 54 мг/кг [33]. При введении 54 мг/кг умифеновира определяли профиль распределения в образцах фекалий, мочи, плазмы крови и тканях крыс. Высокие концентрации достигаются в тканях легких, печени и селезенки. Совокупное количество умифеновира в фекалиях составляло 2018+578 нг в течение 72 ч после приема и 2858+1744 нг в моче. Выведение умифеновира с желчью было незначительным, но постоянным, с совокупным количеством 3044+1336 нг в течение 24 ч после введения. При этом большая часть препарата экскретируется в виде метаболитов [34].
Проведены 2 исследования [32, 35] для изучения индукции интерферона при интраназальном введении умифеновира самцам мышей. В первом опыте контрольный (солевой) и экспериментальный (умифеновира гидрохлорида 0,1%) растворы закапывали в нос животным в течение 6, 10, 14, 18 дней. У каждого животного собирали назальный секрет, где определяли концентрацию интерферона. Все животные демонстрировали хорошую приспосабливае-мость к воздействию препарата без проявления каких-либо побочных реакций (меньшая активность, усталость, меньшее потребление пищи, плохое качество шерсти). Умифеновир стимулировал выработку интерферона в слизистой оболочке дыхательных путей мышей при интраназальном введении. Уровни интерферонов в экспериментальной группе были статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Время достижения пиковой концентрации интерферонов достигалось на 10-14-й день.
Клинические исследования
Клинические исследования фармакокинетики (ФК). В России и КНР умифеновир производится в двух лекарственных формах - таблетки и капсулы. Исследования ФК-параметров на животных показывают, что препарат оказывает системное действие и после перорального приема быстро абсорбируется и распределяется по тканям и органам [36, 37].
Первоначальные исследования ФК у людей, проведенные в России, показали, что максимальные концентрации (Стах) препарата достигаются в течение 1 и 1,5 ч (^ах) после применения 50 и 100 мг соответственно, период полувыведения (Ш) лежит между 17 и 21 ч. Около 40% препарата выводится из организма в неизмененном виде через фекалии [36]. Основным звеном в биотрансформации умифеновира является метаболизм в печени. Вещество быстро распределяется в органах и тканях, максимально накапливаясь в печени (3,1% от общего количества), гипофизе, почках, лимфатических узлах, щитовидной железе, надпочечниках, костном мозге, легких, плазме, тимусе и селезенке (менее 1% в каждом случае) [36].
Результаты исследований в Китае свидетельствуют о гораздо более коротких ^ах и ^ в плазме у здоровых добровольцев [38-40] (табл. 1). Подчеркивается, что для умифеновира нехарактерна значимая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров [38, 41]. После многократного перорального приема умифеновир демонстрирует небольшое накопление: значение Стах увеличивалось, достигая пика на уровне 2,16 мкг/мл при приеме дозы 800 мг [42].
В работе □ Zhong-Liang и соавт. [39] был проведен анализ возможных различий фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев обоего пола из представителей народа хань (основной этнической группы Китая) и тибетцев, проживающих в Тибетской автономной области КНР. Результаты демонстрировали, что этнический фактор и пол значимо не оказывали влияния на различия по параметрам всасывания, распределения, метаболизма и выведения умифеновира, А11С и основные параметры ФК между представителями народа хань и тибетцев [40].
Метаболизм. Показано, что после перорального приема умифеновир биотрансформируется с образованием 33 различных метаболитов: 32, 24 и 16 обнаруживаются в моче, кале и плазме крови соответственно. Б-окисление, М-деметилирование и глюкуронирование являются основными путями биотрансформации умифеновира. Препарат преимущественно выделяется через мочу в виде конъ-югатов II фазы: на глюкоронид и глюкуронилсульфанил приходятся 3,6% экскреции, 2,7% идет на сульфатные конъ-югаты. 32,4% препарата выделяется в неизменном виде через кал. На рисунке представлены основные направления метаболизма молекулы умифеновира в организме.
Исследования показали, что CYP3A4 (ЕС 1.14.14.56) является основным ферментом, участвующим в метаболизме умифеновира, с незначительным вкладом других ферментов системы Р450 [рт2Е1 (ЕС 1.14.13.П7), CYP1A2 (ЕС 1.14.14.73), CYP2D6 (ЕС 1.14.14.1), CYP2C9 (ЕС 1.14.14.51) и CYP3A5 (ЕС 1.14.14.1)] и флавинмонооксидазы ^М03 (ЕС 1.14.13.148)] печени [44]. Помимо этого, препарат является сильным ингибитором UDP-глюкуронозилтрансферазы-lT9
Таблица 1. Клинические исследования фармакокинетических параметров умифеновира в лекарственной форме капсулы, 100 мг, на здоровых добровольцах, при пероральном однократном приеме натощак в дозе 200 мг. Метод определения концентрации умифеновира в плазме крови - высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ-детектированием
Наблюдаемая когорта Регистрируемые параметры Ссылка
С тах 1 ч тах АиСо-1 АиСо.„ 11/2- 4
Мужчины (п=20) 418±241 мкг/л 1,3±1,2 2633±1071 мкг*ч/л - ^2а = 1,9±2,3 И^р = 14±5 [38]
Мужчины (п=20) 408±167 мкг/л 1,1±0,6 2641±1024 мкг*ч/л 2751±1198 мкг*ч/л 11,8±5,0 [40]
п=20 (10 - хань, 10 - тибетцы); 10 мужчин, 10 женщин 783,83±164,29 нг/мл 1,31±0,62 6372,2±1139,4 нг*ч/мл 6831,3±1341,2 нг*ч/мл 10,39±2,84 [39]
752,2±137,53 нг/мл 1,66±0,64 6488,5±1293,7 нг*ч/мл 7018,4±1621,8 нг*ч/мл 10,71±4,35
Примечание. Стах - максимальная концентрация в плазме; tmax (ч) - время достижения максимальной концентрации в плазме; АиС01 - площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений; АиС0 т - площадь под кривой в интервале времени от 0 до ю; 11/2 - время, за которое концентрация вещества в плазме уменьшается вдвое.
^-деметилирование
ди-^-деметилирование \|
О-глюкуронид конъюгация Br О-сульфат конъюгация М-деметилирование
\
5-окисление
-Гидроксилирование !
О-глюкуронид конъюгация О-сульфат конъюгация
Направления трансформации молекулы умифеновира в организме человека [43]
и -2В7 [1^ИА9 (ЕС 2.4.1.17), UGT2B7 (ЕС 2.4.1.17)] [45]. Данные аспекты должны учитываться при совместном назначении умифеновира с другими лекарственными препаратами-ингибиторами или индукторами CYP3A4 (ЕС 1.14.14.56), субстратами UGT1A9 (ЕС 2.4.1.17) либо UGT2B7 (ЕС 2.4.1.17).
Следует отметить, что в китайских исследованиях в основном использовались более высокие дозировки умифеновира и более современное аналитическое оборудование. И российские, и китайские исследователи отмечали благоприятный профиль безопасности умифеновира в фармакокинетических исследованиях [36, 38-40].
В Китае идет активная разработка воспроизведенных препаратов умифеновира, о чем свидетельствуют опубликованные результаты исследований биоэквивалентности. Так, в открытых источниках встречаются данные по срав-
нительному анализу умифеновира в капсулах и таблетках с разными дозировками, которые показывают эквивалентность данных двух форм.
Контролируемые клинические исследования эффективности и безопасности
Согласно инструкции по медицинскому применению препаратов умифеновира в Китае, показанием к его назначению является «лечение инфекций верхних дыхательных путей, вызванных вирусами гриппа А и В». Данное показание основано на проведенных плацебо-контролируемых двойных маскированных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) умифеновира у пациентов с гриппом. Позже были проведены сравнительные РКИ с рибавирином, который широко применялся для терапии гриппа в Китае, и ряд проспективных и наблюдательных исследований. Обобщенная информация о проведенных клинических исследованиях (КИ) представлена в табл. 2.
Первым исследованием эффективности и безопасности было одноцентровое двойное маскированное РКИ, проведенное в больнице «Се Хе» Пекина [53]. В исследование включены 232 пациента с гриппом, проведена рандомизация, сформированы экспериментальная (п=113, умифе-новир, 200 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней) и контрольная группы (п=109, плацебо по аналогичной схеме). Медиана продолжительности заболевания составила 72 и 96 ч соответственно ^<0,05). В другом многоцентровом двойном маскированном РКИ участвовали 213 пациентов с диагнозом «грипп», разделенные на 2 группы: 108 человек
Таблица 2. Клинические исследования эффективности и безопасности умифеновира при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, проведенные в Китае с 2000 г.
Год Название исследования Дизайн Группы, терапия и число пациентов Первичные и вторичные конечные точки Оценка эффективности Оценка безопасности, нежелательные исследования (НЯ) Ссылка
2004 Эффективность Двойное Включены 232 па- Продолжитель- Медианное время Выявленные [17]
и безопасность маскирован- циента в возрасте ность заболева- продолжительно- НЯ: диспепсия,
при гриппе ное плацебо 18-65 лет с симпто- ния; сти заболевания головокруже-
контролируе- мами гриппа на про- оценка тяжести составило 72,0 ч ние, повыше-
мое РКИ тяжении не менее симптомов паци- в группе умифе- ние уровня
36 ч (1 >37,8 °С). ентами новира и 96,0 ч почечных
210 пациентов закон- в контрольной трансаминаз.
чили исследование. группе. Частота побоч-
1-я группа: 102 паци- Оценка степени ных явлений
ента, принимавших облегчения не различалась
умифеновир 200 мг симптомати- между группами
3 раза в сутки в тече - ки в группе терапии и пла-
ние 5 дней. умифеновира цебо
2-я группа: 108 па- была выше,
циентов, получавших чем в группе
плацебо плацебо
Продолжение табл. 2
Год Название исследования Дизайн Группы, терапия и число пациентов Первичные и вторичные конечные точки Оценка эффективности Оценка безопасности, нежелательные исследования (НЯ) Ссылка
2005 Эффективность Двойное ма- 66 пациентов с грип- Длительность Общая клиниче- НЯ: жажда [46]
и безопасность скированное, пом: 33 из них полу- симптомов: ская эффектив- и сонливость.
при ОРВИ параллель- чали умифеновир (та- ■ лихорадка; ность терапии Различий между
ное, контро- блетки 200 мг 3 раза ■ кашель; умифеновиром группами не вы-
лируемое в сутки) 5 дней; другие ■ головная боль; против рибави- явлено
РКИ 33 человека получали ■ заложенность рином была:
рибавирин (таблетки носа; на 4-й день -
150 мг 3 раза в сутки) ■ насморк; 27,3 против
7 дней ■ боль в горле 27,0% (р>0,05).;
на последний
день терапии -
97 и 100%
(р>0,05)
2006 Эффективность Многоцентро- 213 пациентов, забо- Длительность Общая клиниче- Частота побоч- [47]
и безопасность вое, двойное левших гриппом: симптомов: ская эффектив- ных реакций
при гриппе маскиро- ■ 108 получали уми- ■ лихорадка; ность умифено- в группе умифе-
ванное, па- феновир (таблетки ■ кашель; вира составила новира состави-
раллельное, 200 мг 3 раза ■ головная боль; 91,67 против ла 7,62 против
контролируе- в сутки) 6 дней; ■ заложенность 84,47% в группе 5,71% в группе
мое РКИ ■ 105 пациентов по- носа; рибавирина рибавирина
лучали рибавирин ■ насморк; (p>0,05) (p>0,05)
(таблетки 200 мг ■ боль в горле
3 раза в сутки)
6 дней
2010 Эффективность Проспектив- 124 пациента с токси- Исчезновение Клиническое Не отмечено [48]
в комплексной ное исследо- ческой эритемой : сыпи и снижение выздоровле-
терапии токси- вание ■ 64 человека в экс- температуры тела ние на 5-е
ческой эритемы периментальной сутки в группе
группе, получали умифеновира:
умифеновир (кап- 90,63 против
сулы 200 мг 3 раза 50,0% в группе
в сутки) 5 дней; рибавирина
■ 60 пациентов
группы контроля по-
лучали в/в раствор
рибавирина
10 мг/кг в сутки
в течение 5 дней.
■ Пациенты обеих
групп получали
антигистаминные
препараты и глюко-
кортикоиды
Продолжение табл. 2
Оценка
Первичные безопасности,
Год Название Дизайн Группы, терапия Оценка Ссылка
и вторичные эффективности нежелательные
исследования и число пациентов
конечные точки исследования
(НЯ)
2013 Эффективность Проспектив - Включены 72 больных Облегчение Общая эффек- Частота НЯ [49]
и безопасность ное исследо- гриппом ребенка: и разрешение тивность в груп- в группе
при гриппе вание ■ 36 из них получали симптомов пе умифеновира умифеновира
у детей гранулы умифе- гриппа составила 92 составила 11%,
новира 50 мг против 83% в контрольной
3 раза в сутки ( от 2 в группе рибави- группе - 22%
до 6 лет) или 100 мг рина (р<0,05) (р<0,05). НЯ
3 раза в сутки ( от 6 со стороны ЖКТ
до 12 лет). Курс -
5 дней;
■ 36 детей полу-
чали рибавирин
10-15 мг/кг 1 раз
в сутки. Курс -
5 дней.
Все дети получали жа-
ропонижающие пре-
параты (ибупрофен)
при необходимости
2017 Наблюдатель- Ретроспек- Включено 96 пациен- Общая эффектив- Общая эф- Частота НЯ [50]
ная программа тивное иссле- тов с ОРВИ: ность ; фективность в группе
применения дование ■ 48 пациентов симптомы ОРВИ в группе уми- умифеновира
умифеновира в группе умифе- (жар, головная феновира была была ниже, чем
при ОРВИ новира (таблетки) боль, кашель, выше: 93,75 в контрольной
200 мг 3 раза мышечная боль, против 79,17% группе: 6,25%
в сутки; заложенность (р<0,05). против 20,83%
■ 48 пациентов носа , боль Продолжитель- (р<0,05). НЯ
в контрольной в горле) ность основных со стороны ЖКТ
группе, получавших Г> 1А Л Я ПТГ1 Л Л ("1 Р
рибавирин (таблет- и И1VII11 и IV! и с5
ки) 50 мг 3 раза в обеих группах
в сутки. не различалась
Курс терапии - 5 дней
2017 Открытое Проспектив - 50 пациентов с кли- Длительность Клиническая Частота НЯ [51]
исследование ное исследо- ническим гриппом, симптомов: эффективность составила 6%.
по изучению вание из них у 30% - лабо- ■ лихорадка; умифеновира НЯ со стороны
эффективности раторно подтвержден- ■ кашель; составила 88 ЖКТ
и безопасности ный. ■ головная боль; и 98% на 3-й
таблеток уми- Все пациенты получа- ■ заложенность и 7-й день соот-
феновира при ли умифеновир (таб- носа; ветственно.
лечении гриппа летки 200 мг 3 раза ■ насморк; На 3-й день
в сутки) - 5 дней ■ боль в горле терапии у боль-
шинства пациен-
тов отмечалось
значительное
разрешение
симптоматики.
Время купирова-
ния лихорадки -
23,6 ч
Окончание табл. 2
Название исследования
2018 Оценка эффективности умифеновира в лечении обострения ХОБЛ, вызванной гриппом
Группы, терапия и число пациентов
Проспектив- 84 пациента с обо-ное рандоми- стрением ХОБЛ после зированное гриппа: исследование ■ 42 пациента получали стандартный комплекс фармакотерапии, включавшей доксофилин, стероиды, бета-бло-каторы и антибиотики + умифеновир; ■ 42 пациента получали только стандартную терапию. Продолжительность терапии 5 сут
Первичные и вторичные
конечные точки
Уровень воспаления (11_-8, Иб-О1РР); уровень оксиге-нации крови; оценка функциональной активности легких
Оценка эффективности
Оценка безопасности,
нежелательные Ссылка
исследования
Общая оценка Слабые НЯ [52]
эффективности в группе умифе-терапии в группе новира только с включением со стороны ЖКТ умифеновира -76,19 против 59,52%. Снижение воспаления, уровень окси-генации крови и функциональная активность легких были достоверно лучше в группе умифеновира (p<0,05)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
получали умифеновир (200 мг 3 раза в сутки в течение
5 дней), а 105 пациентов получали рибавирин в течение
6 дней. Эффективность и безопасность терапии в обеих группах была эквивалентной [47].
В дополнение к проведенным РКИ ряд проспективных сравнительных исследований и наблюдательных программ подтвердил клиническую эффективность препаратов умифеновира у пациентов с ОРВИ, которая проявлялась в ускорении разрешения основных симптомов, а также в более быстром клиническом выздоровлении в целом. Эффективность терапии была не ниже таковой в группах сравнения, включавших в качестве этиотропной терапии в основном рибавирин.
Отдельные КИ показали эффективность умифеновира при гриппе на фоне обострения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ). Дополнение противовирусного компонента к стандартной терапии ХОБЛ может значительно снизить развитие осложнений гриппа, в частности уменьшить воспалительные реакции и нормализовать функции легких [52]. В данное КИ были включены 84 пациента.
Заключение
Умифеновир в КНР прошел путь собственной полноценной разработки, начиная от технологии синтеза до проведения полноценных РКИ, а результаты этих исследований до пандемии коронавируса публиковались в основном на китайском языке, что и явилось предметом настоящего обзора. В Китае выполнены собст-
венные разработки по улучшению технологии синтеза умифеновира, в том числе для получения других солей действующего вещества. В результате было найдено его оптимальное агрегатное состояние, а именно твердая кристаллическая форма типа Е гидрохлорида умифеновира, затем разработчики приступили к поиску подходящей лекарственной формы. В исследованиях были разработаны и изучены многослойные таблетки, гранулы, гидрофильные гелевые таблетки и инъекционные формы. При этом основной коммерчески доступной формой на рынке КНР остаются капсулы умифеновира в дозировке 100 мг, которые показаны для лечения гриппа A и B. Доклинические исследования in vitro и in vivo подтвердили активность в отношении как вируса гриппа, так и ряда других вирусов, например Коксаки или коро-навирусы.
Фармакокинетические исследования показали быстрое всасывание и достижение высоких концентраций в крови при довольно большой скорости биотрансформации и выведения, что также, по-видимому, вносит свой вклад в благоприятный профиль безопасности. В КНР активно разрабатываются новые воспроизведенные препараты (генерики) умифеновира, о чем свидетельствует целый ряд исследований биоэквивалентности. Эффективность в отношении вируса гриппа подтверждена двойными маскированными РКИ с участием более 500 пациентов и рядом проспективных и наблюдательных программ. В других исследованиях изучали применение умифеновира у пациентов с токсической эритемой и ХОБЛ, где умифеновир снимал
основные симптомы простуды, а также снижал воспаление, улучшал оксигенацию и функциональную активность легких. Во всех исследованиях показан благоприятный профиль безопасности с редкими проходящими нежелательными явлениями в виде аллергических реакций или симптомами со стороны ЖКТ.
Все эти данные подтверждают, что умифеновир является одним из самых изученных российских лекарственных препаратов, а эпидемическая обстановка с сезонными подъемами заболеваемости гриппом и локальные эпидемии COVID-19 показывают востребованность препаратов на основе умифеновира.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ленева Ирина Анатольевна (Irina A. Leneva) - доктор биологических наук, заведующий лабораторией экспериментальной вирусологии ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7755-2714
Пшеничная Наталья Юрьевна (Natalia Yu. Pshenichcnaya) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2570-71lX
Лиознов Дмитрий Анатольевич (Dmitry A. Lioznov) - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3643-7354
Янг Цзифэн (Zifeng Yang) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель декана отделения клинической вирусологии Института респираторного здоровья Гуанчжоу, Медицинский университет Гуанчжоу, Гуанчжоу, Китайская Народная Республика
E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Гринев А.Н., Трофимов Ф.А., Цышкова Н.Г. Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтио-метил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получения. Патент № SU1685933A1. ВНИИПИ ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР, 1991.
2. Chen X., Zhu B., Hong W., Zeng J., He X., Chen J. et al. Associations of clinical characteristics and treatment regimens with the duration of viral RNA shedding in patients with COVID-19 // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 98. P. 252-260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.091
3. Hu L., Chen S., Fu Y., Gao Z., Long H., Ren H.W. et al. Risk factors associated with clinical outcomes in 323 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) hospitalized patients in Wuhan, China // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71, N 16. P. 2089-2098. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa539
4. Lu R., Wang J., Li M., Wang Y., Dong J., Cai W. SARS-CoV-2 detection using digital PCR for COVID-19 diagnosis, treatment monitoring and criteria for discharge. Cold Spring Harbor Laboratory, 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03. 24.20042689
5. Shen K.L., Yang Y.H., Jiang R.M., Wang T.Y., Zhao D.C., Jiang Y. et al. Updated diagnosis, treatment and prevention of COVID-19 in children: experts' consensus statement (condensed version of the second edition) // World J. Pediatr. 2020. Vol. 16, N 3. P. 232-239. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00362-4
6. Уведомление о выпуске плана диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии. Медицинское письмо Национального управления здравоохранения (2020) № 145. 18 февраля 2020 г. URL: https://www.gov.cn/zhengce/ zhengceku/2020-02/19/content_5480948.htm
7. Chen S., Gao W. An improved synthesis method of arbidol hydrochloride // J. Qingyuan Polytechnic. 2015. N 4. P. 76-78. DOI: https://doi.org/ CNKI:SUN:QYZJ.0.2015-04-019
8. Song Y., Zhao Y., Gong P. Synthesis of arbidol hydrochloride // Chin. J. Mod. Appl. Pharm. 2005. Vol. S3. P. 845-846. DOI: https://doi.org/10.13748/j.cnki. issn1007-7693.2005.s3.083
9. Wang H., Zhang W., Guo C. The research on arbidol synthesis process optimization // Chin. J. Med. Chem. 2018. N 4. P. 310-313. DOI: https://doi. org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2018.04.009
10. Zhang D., Zhang L., Zhang Z. et al. Improved synthesis of the intermediate for arbidol hydrochloride // Fine Chem. Intermed. 2011. N 2. P. 45-47. DOI: https:// doi.org/10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2011.02.012
11. Tao L., Jackie C. Method for synthesizing Arbidol mesylate (CN Patent No. CN102260205A). China National Intellectual Property Administration, 2011.
12. Fan Y., Wu H., Shi Z. Medicinal composition of methanesulfonic acid arbidol oral solid preparation (CN Patent No. CN102357093B). China National Intellectual Property Administration, 2011.
13. Du G., Lu Y., Yang T. Arbidol hydrochloride crystalline substance E type and preparation method are applied with in medicine and health product (CN Patent No. CN102786461B). China National Intellectual Property Administration, 2011.
14. Chen H., Yao E., Qiu G., Liang S., Li Z., Hu Xianmi. Preparation of arbidol microemulsion and its quality evaluation // Chin. J. Hosp. Pharm. 2006. N 4. P. 397-400. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:ZGYZ.0.2006-04-015
15. Shi X., Xu H. Abiduoer and its salts prepns. for vena administration, and its preparing method (CN Patent No. CN1792362A). China National Intellectual Property Administration, 2005.
16. Zhen-Tao L., Hong-Wu Z., Zhan-Qi N., Li-Yun L., Dong-Min S., Su-Rui C. et al. An arbidol clathrate and its preparation process and the use thereof (WO Patent No. WO2004089338A1). WIPO (PCT), 2004.
17. Zhang Chu-Qin, Liu Zhi-Yi, Zhang Fu-Ming, Sun Fei. Preparation of arbidol hydrochloride multi-layers controlled-released and evaluation of its release rate in vivo and in vitro // J. Jilin Univ. Med. Ed. 2009. Vol. 35, N 4. P. 758-761. URL: http://xuebao.jlu.edu.cn/yxb/EN/abstract/abstract2590.shtml
18. Dai Y., Li S., Yu L., Yin D., Yao H. Preparation of arbidol hydrochloride sustained-release pellets and evaluation on the release behavior // Chin. J. Pharm. (Online Ed.). 2006. Vol. 6. P. 239-245. DOI: https://doi.org/10.14146/j.cnki. cjp.2006.06.014
19. Xu L., Liu H., Wang Q., Li S. Preparation and drug release in vitro of arbidol hydrochloride gel sustained release tablets // Chin. J. Pharm. 2008. N 3. P. 8490. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:PZGY.0.2008-03-005
20. Blaising J., Polyak S.J., Pécheur E.I. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update // Antiviral Res. 2014. Vol. 107. P. 84-94. DOI: https://doi.org/10.1016/]. antiviral.2014.04.006
21. Leneva I., Kartashova N., Poromov A., Gracheva A., Korchevaya E., Glubokova E. et al. Antiviral activity of umifenovir in vitro against a broad spectrum of coronaviruses, including the novel SARS-CoV-2 virus // Viruses. 2021. Vol. 13, N 8. P. 1665. DOI: https://doi.org/10.3390/v13081665
22. Liu Q., He F., Liu Y., Zhao L., Dai J., Xiao H. et al. Inhibitory effect of arbidol hydrochloride capsule on influenza virus A H1N1 in vitro // Chin. Pharm. J. 2011. N 2. P. 108-112. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:ZGYX.0.2011-02-010
23. Zhang X.Q., Dai J.P., Cai B.Q. The in-vitro effects of arbidol hydrochloride against 2009 new influenza virus A (H1N1) // Acta Acad. Med. Sin. 2012. Vol. 34, N 2. P. 126-129. DOI: https://doi.org/10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.005
24. Jin Yu Qin, Sun Fei, Zhang Shuqin, Liu Zhiyi, Liu Jianwei, Yan Qi. Pharmacodynamic study of Arbidol hydrochloride against influenza virus infection // Chin. Pharmacol. Bull. 2004. Vol. 20, N 10. P. 1150-1152. DOI: https://doi.org/10.3321/j. issn:1001-1978.2004.10.017
25. Deng H.Y., Yng Z.Q., Shi L.Q, Luo F., Liu Y.J. In vitro antiviral activity of arbidol hydrochloride upon hantavirus // Chin. Pharm. J. 2009. Vol. 44, N 3. P. 183-186.
26. Shi L., Yang Z., He J., Liu Y., Xiao H. Antiviral effect of arbidol hydrochloride on adenovirus type 7 in vitro // Med. J. Wuhan Univ. 2006. Vol. 27. P. 66-68.
27. Guan W., Du Q.-L., Jiang H.-M. et al. Comparison of inhibitory effects of arbidol and Lianhuaqingwen capsules on middle east respiratory syndrome coronavirus in vitro and in vivo // Guangdong Med. J. 2018. Vol. 39, N 23. P. 3454-3458. DOI: https://doi.org/10.13820/j.cnki.gdyx.20181221.014
28. Wu C., Liu Y., Yang Y. et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods // Acta Pharm. Sin. B. 2020. Vol. 10, N 5. P. 766-788. DOI: https://doi.org/10.13820/10.1016/j. apsb.2020.02.008
29. Du Q., Gu Z., Leneva I., Jiang H., Li R., Deng L., Yang Z. The antiviral activity of arbidol hydrochloride against herpes simplex virus type II (HSV-2) in a mouse model of vaginitis // Int. Immunopharmacol. 2019. Vol. 68. P. 58-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.09.043
30. Ленева ИА., Фалынскова И.К, Леонова Е.И., Федякина И.Т., Махмудова Н.Р., Осипова Е.А. и др. Эффективность умифеновира (Арбидола) на модели экспериментальной сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии мышей // Антибиотики и химиотерапия. 2014. Т. 59, № 9-10. C. 17-24.
31. Zhang S., Liu Z., Zhang F., Sun F. Arbidol hydrochloride: its anti-Coxsackie B3 and immunological regulation // Chin. J. Control Endemic Dis. 2010. N 5. P. 331333. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:DYBF.0.2010-05-006
32. Zhang S., Liu Z., Zhang F., Sun F. A specific and effective medicine for viral Myocarditis // Chin. J. Control Endemic Dis. 2009. N 2. P. 100-101, 153. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:DYBF.0.2009-02-007
33. Liu X., Pei K., Chen X.-H., Bi K.-S. Distribution and excretion of arbidol hydrochloride in rats // Chin. J. New Drugs. 2013. Vol. 22. P. 829-833.
34. Liu X., Zhou Q.-G., Li H., Cai B.-C., Chen X.-H., Bi K.-S. Pharmacokinetics of arbidol hydrochloride in rats // Chin. Pharmacol. Bull. 2012. Vol. 28. P. 1747-1750. DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.1001-1978.2012.12.026
35. Wang H., Fan F., Li J., Qi S. Study on the timeliness of interferon induced by respiratory tract medication of Poly I: C and Arbidol // Hainan Med. J. 2013. N 21. P. 3133-3135. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:HAIN.0.2013-21-005
36. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, immunostimulant, interferon inducer // Drug Future. 1992. Vol. 17. P. 1079-1081.
37. Liu X., Zhou Q.G., Li H., Cai B.C., Chen X.H., Bi K.S. Pharmacokinetics of arbidol hydrochloride in rats // Chin. Pharmacol. Bull. 2012. Vol. 28, N 12. P. 17471750.
38. Sun Y.G., Zhang S.H., Qiu Z.H., He L., Ma J. Pharmacokinetics of arbidol capsule in Chinese healthy volunteers // Chin. J. New Drugs Clin. Remedies. 2008. Vol. 27, N 3. P. 161-164.
39. Li Z.L., Wang X.B., Xi R.G., Zhang Z.R. Study on pharmacokinetics of arbidol capsules in Chinese Han and Tibetan healthy volunteers // Pharm. J. Chin. Peoples Liberation Army. 2012. Vol. 28, N 3. P. 211-217.
REFERENCES
1. Grinev A.N., Trofimov FA., Tsyshkova N.G. Hydrochloride of 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5-oxy-6-bromindole, possessing antiviral action, and method for its preparation. Patent No. SU1685933A1. VNIIPI GK for Inventions and Discoveries under the USSR State Committee for Science and Technology, 1991. (in Russian)
2. Chen X., Zhu B., Hong W., Zeng J., He X., Chen J., et al. Associations of clinical characteristics and treatment regimens with the duration of viral RNA shedding in patients with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020; 98: 252-60. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ijid.2020.06.091
3. Hu L., Chen S., Fu Y., Gao Z., Long H., Ren H.W., et al. Risk factors associated with clinical outcomes in 323 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) hospitalized patients in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71 (16): 2089-98. DOI: https:// doi.org/10.1093/cid/ciaa539
4. Lu R., Wang J., Li M., Wang Y., Dong J., Cai W. SARS-CoV-2 detection using digital PCR for COVID-19 diagnosis, treatment monitoring and criteria for discharge. Cold Spring Harbor Laboratory, 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.2 4.20042689
5. Shen K.L., Yang Y.H., Jiang R.M., Wang T.Y., Zhao D.C., Jiang Y., et al. Updated diagnosis, treatment and prevention of COVID-19 in children: experts' consensus statement (condensed version of the second edition). World . Pediatr. 2020; 16 (3): 232-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00362-4
6. Notice on the Release of the Diagnosis and Treatment Plan for Novel Coronavirus Pneumonia. Medical Letter of the National Health Administration (2020) No. 145. February 18, 2020.
7. Chen S., Gao W. An improved synthesis method of arbidol hydrochloride. J Qingyuan Polytechnic. 2015; (4): 76-8. DOI: https://doi.org/ CNKI:SUN:QYZJ.0.2015-04-019
8. Song Y., Zhao Y., Gong P. Synthesis of arbidol hydrochloride. Chi. J Mod Appl Pharm. 2005; S3: 845-6. DOI: https://doi.org/10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2005.s3.083
40. Li X., Zhang Z., Feng W. Determination of arbidol in human plasma by HPLC and Its pharmacokinetics // J. Shenyang Pharm. Univ. 2009. N 12. P. 997-1000. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:SYYD.0.2009-12-017
41. Zhang S., Ding A., Zou X. Yan suan a bi duo er de yao li ji lin chuang ying yong ping jia // China Med. Herald. 2010. N 6. P. 9-11. DOI: https://doi.org/ CNKI:SUN:YYCY. 0.2010-06-008
42. Sun Y., He X., Qiu F., Zhu X., Zhao M., Li-Ling J. et al. Pharmacokinetics of single and multiple oral doses of arbidol in healthy Chinese volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 51. N 5. P. 423-432. DOI: https://doi.org/10.5414/ CP201843
43. Pan L., Zhong D. Metabolism and pharmacokinetics of drugs applied for the treatment of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) // Acta Pharm. Sin. 2020. Vol. 11. P. 2570-2579. DOI: https://doi.org/10.16438/j.0513-4870.2020-0696
44. Deng P., Zhong D., Yu K., Zhang Y., Wang T., Chen X. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the antiviral drug arbidol in humans // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. Vol. 57, N 4. P. 1743-1755. DOI: https://doi. org/10.1128/AAC.02282-12
45. Liu X., Huang T., Chen J.X., Zeng J., Fan X.R., Xu-Zhu et al. Arbidol exhibits strong inhibition towards UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A9 and 2B7 // Pharmazie. 2013. Vol. 68, N 12. P. 945-950.
46. Su X., Xie Z., Shi Y., Song Y. A randomized controlled clinical trial of arbidol in patients with acute viral upper respiratory infection // J. Clin. Intern. Med. 2005. N 10. P. 669-671. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:LCLZ.0.2005-10-009
47. Liu H., Qu W., Li S., Sun J., Miao L., Jia Y. et al. Multicenter randomized double blind parallel clinical trial of arbidol hydrochloride tablet in the treatment of naturally acquired influenza // Chin. J. Clin. Pharmacol. 2006. N 6. P. 403-405. DOI: https://doi.org/10.13699/j.cnki.1001-6821.2006.06.001
48. Zhang C., Zhang J. Clinical observation on the treatment of toxic erythema with Arbidol Hydrochloride Capsules // China Pract. Med. 2010. N 7. P. 153. DOI: https://doi.org/10.14163/j.cnki.11-5547/r.2010.07.215
49. Chen Z., Lu Z. A bi duo er ke li zhi liao er tong liu xing xing gan mao liao xiao guan cha // Mod. J. Integr. Tradit. Chin. West. Med. 2014. N 14. P. 1528-1529. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:XDJH.0.2014-14-019
50. Cao Zuo. Yan suan a bi duo er pian zai zhi liao ji xing hu xi dao bing du gan ran zhong de an quan xing yu you xiao xing guan cha // Chin. J. Mod. Drug Appl. 2018. N 17. P. 101-103. DOI: https://doi.org/10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2018.17.058
51. Du X.B., Liu S., Wen L.F. et al. Open clinical trial of arbidol tablet in the treatment of naturally acquired influenza // J. Cardiovasc. Pulm. Dis. 2017. Vol. 36, N 7. P. 518-520.
52. Cui Y., Han L. Therapeutic evaluation of hydrochloride arbidol for AECOPD induced by influenza // Pract. Pharmacy Clin. Remedies. 2019. N 3. P. 270-273. DOI: https://doi.org/10.14053/j.cnki.ppcr. 201903011
53. Wang M., Cai B., Li L., Lin J., Su N., Yu H. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical trial of arbidol in the treatment of influenza research // Acta Acad. Med. Sin. 2004. N 3. P. 289-293. DOI: https://doi.org/ CNKI:SUN:ZYKX.0.2004-03-016
9. Wang H., Zhang W., Guo C. The research on arbidol synthesis process optimization. Chin J Med Chem. 2018; (4): 310-3. DOI: https://doi.org/10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2018.04.009
10. Zhang D., Zhang L., Zhang Z. et al. Improved synthesis of the intermediate for arbidol hydrochloride. Fine Chem Intermed. 2011; (2): 45-7. DOI: https://doi. org/10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2011.02.012
11. Tao L., Jackie C. Method for synthesizing Arbidol mesylate (CN Patent No. CN102260205A). China National Intellectual Property Administration, 2011.
12. Fan Y., Wu H., Shi Z. Medicinal composition of methanesulfonic acid arbidol oral solid preparation (CN Patent No. CN102357093B). China National Intellectual Property Administration, 2011.
13. Du G., Lu Y., Yang T. Arbidol hydrochloride crystalline substance E type and preparation method are applied with in medicine and health product (CN Patent No. CN102786461B). China National Intellectual Property Administration, 2011.
14. Chen H., Yao E., Qiu G., Liang S., Li Z., Hu Xianmi. Preparation of arbidol microemulsion and its quality evaluation. Chin J Hosp Pharm. 2006; (4): 397400. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:ZGYZ.0.2006-04-015
15. Shi X., Xu H. Abiduoer and its salts prepns. for vena administration, and its preparing method (CN Patent No. CN1792362A). China National Intellectual Property Administration, 2005.
16. Zhen-Tao L., Hong-Wu Z., Zhan-Qi N., Li-Yun L., Dong-Min S., Su-Rui C., et al. An arbidol clathrate and its preparation process and the use thereof (WO Patent No. WO2004089338A1). WIPO (PCT), 2004.
17. Zhang Chu-Qin, Liu Zhi-Yi, Zhang Fu-Ming, Sun Fei. Preparation of arbidol hydrochloride multi-layers controlled-released and evaluation of its release rate in vivo and in vitro. J Jilin Univ Med Ed. 2009; 35 (4): 758-61. URL: http:// xuebao.jlu.edu.cn/yxb/EN/abstract/abstract2590.shtml
18. Dai Y., Li S., Yu L., Yin D., Yao H. Preparation of arbidol hydrochloride sustained-release pellets and evaluation on the release behavior. Chin J Pharm (Online Ed.). 2006; 6: 239-45. DOI: https://doi.org/10.14146/j.cnki.cjp.2006.06.014
19. Xu L., Liu H., Wang Q., Li S. Preparation and drug release in vitro of arbidol hydrochloride gel sustained release tablets. Chin J Pharm. 2008; (3): 84-90. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:PZGY.0.2008-03-005
20. Blaising J., Polyak S.J., Pécheur E.I. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update. Antiviral Res. 2014; 107: 84-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2014.04.006
21. Leneva I., Kartashova N., Poromov A., Gracheva A., Korchevaya E., Glubokova E., et al. Antiviral activity of umifenovir in vitro against a broad spectrum of coronaviruses, including the novel SARS-CoV-2 virus. Viruses. 2021; 13 (8): 1665. DOI: https://doi.org/10.3390/v13081665
22. Liu Q., He F., Liu Y., Zhao L., Dai J., Xiao H., et al. Inhibitory effect of arbidol hydrochloride capsule on influenza virus A H1N1 in vitro. Chin Pharm J. 2011; (2): 108-12. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:ZGYX.0.2011-02-010
23. Zhang X.Q., Dai J.P., Cai B.Q. The in-vitro effects of arbidol hydrochloride against 2009 new influenza virus A (H1N1). Acta Acad Med Sin. 2012; 34 (2): 126-9. DOI: https://doi.org/10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.005
24. Jin Yu Qin, Sun Fei, Zhang Shuqin, Liu Zhiyi, Liu Jianwei, Yan Qi. Pharmacodynamic study of Arbidol hydrochloride against influenza virus infection. Chin Pharmacol Bull. 2004; 20 (10): 1150-2. DOI: https://doi.org/10.3321/j.issn:1001-1978.2004.10.017
25. Deng H.Y., Yng Z.Q., Shi L.Q, Luo F., Liu Y.J. In vitro antiviral activity of arbidol hydrochloride upon hantavirus. Chin Pharm J. 2009; 44 (3): 183-6.
26. Shi L., Yang Z., He J., Liu Y., Xiao H. Antiviral effect of arbidol hydrochloride on adenovirus type 7 in vitro. Med J Wuhan Univ. 2006; 27: 66-8.
27. Guan W., Du Q.-L., Jiang H.-M., et al. Comparison of inhibitory effects of arbidol and Lianhuaqingwen capsules on middle east respiratory syndrome coronavirus in vitro and in vivo. Guangdong Med J. 2018; 39 (23): 3454-8. DOI: https://doi. org/10.13820/j.cnki.gdyx.20181221.014
28. Wu C., Liu Y., Yang Y., et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B. 2020; 10 (5): 766-88. DOI: https://doi.org/10.13820/10.1016/j.apsb.2020.02.008
29. Du Q., Gu Z., Leneva I., Jiang H., Li R., Deng L., Yang Z. The antiviral activity of arbidol hydrochloride against herpes simplex virus type II (HSV-2) in a mouse model of vaginitis. Int Immunopharmacol. 2019; 68: 58-67. DOI: https://doi. org/10.1016/j.intimp.2018.09.043
30. Leneva I.A., Falynskova I.N., Leonova E.I., Fedyakina I.T., Makhmudova N.R., Osipova E.A., et al. Umifenovir (Arbidol) efficacy in experimental mixed viral and bacterial pneumonia of mice. Antibiotiki i khimioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2014; 59 (9-10): 17-24. (in Russian)
31. Zhang S., Liu Z., Zhang F., Sun F. Arbidol hydrochloride: its anti-Coxsackie B3 and immunological regulation. Chin J Control Endemic Dis. 2010; (5): 331-3. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:DYBF.0.2010-05-006
32. Zhang S., Liu Z., Zhang F., Sun F. A specific and effective medicine for viral Myocarditis. Chin J Control Endemic Dis. 2009; (2): 100-1, 153. DOI: https:// doi.org/CNKI:SUN:DYBF.0.2009-02-007
33. Liu X., Pei K., Chen X.-H., Bi K.-S. Distribution and excretion of arbidol hydrochloride in rats. /Chin J New Drugs. 2013; 22: 829-33.
34. Liu X., Zhou Q.-G., Li H., Cai B.-C., Chen X.-H., Bi K.-S. Pharmacokinetics of arbidol hydrochloride in rats. Chin Pharmacol Bull. 2012; 28: 1747-50. DOI: https://doi. org/10.3969/j.issn.1001-1978.2012.12.026
35. Wang H., Fan F., Li J., Qi S. Study on the timeliness of interferon induced by respiratory tract medication of Poly I: C and Arbidol. Hainan Med J. 2013; (21): 3133-5. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:HAIN.0.2013-21-005
36. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, immunostimulant, interferon inducer. Drug Future. 1992; 17: 1079-81.
37. Liu X., Zhou Q.G., Li H., Cai B.C., Chen X.H., Bi K.S. Pharmacokinetics of arbidol hydrochloride in rats. Chin Pharmacol Bull. 2012; 28 (12): 1747-50.
38. Sun Y.G., Zhang S.H., Qiu Z.H., He L., Ma J. Pharmacokinetics of arbidol capsule in Chinese healthy volunteers. Chin J New Drugs Clin Remedies. 2008; 27 (3): 161-4.
39. Li Z.L., Wang X.B., Xi R.G., Zhang Z.R. Study on pharmacokinetics of arbidol capsules in Chinese Han and Tibetan healthy volunteers. Pharm J Chin Peoples Liberation Army. 2012; 28 (3): 211-7.
40. Li X., Zhang Z., Feng W. Determination of arbidol in human plasma by HPLC and Its pharmacokinetics. J Shenyang Pharm Univ. 2009; (12): 997-1000. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:SYYD.0.2009-12-017
41. Zhang S., Ding A., Zou X. Yan suan a bi duo er de yao li ji lin chuang ying yong ping jia. China Med Herald. 2010; (6): 9-11. DOI: https://doi.org/ CNKI:SUN:YYCY.0.2010-06-008
42. Sun Y., He X., Qiu F., Zhu X., Zhao M., Li-Ling J., et al. Pharmacokinetics of single and multiple oral doses of arbidol in healthy Chinese volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013; 51 (5): 423-32. DOI: https://doi.org/10.5414/ CP201843
43. Pan L., Zhong D. Metabolism and pharmacokinetics of drugs applied for the treatment of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Acta Pharm Sin. 2020; 11: 2570-9. DOI: https://doi.org/10.16438/j.0513-4870.2020-0696
44. Deng P., Zhong D., Yu K., Zhang Y., Wang T., Chen X. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the antiviral drug arbidol in humans. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57 (4): 1743-55. DOI: https://doi.org/10.1128/ AAC.02282-12
45. Liu X., Huang T., Chen J.X., Zeng J., Fan X.R., Xu-Zhu, et al. Arbidol exhibits strong inhibition towards UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A9 and 2B7. Pharmazie. 2013; 68 (12): 945-50.
46. Su X., Xie Z., Shi Y., Song Y. A randomized controlled clinical trial of arbidol in patients with acute viral upper respiratory infection. J Clin Intern Med. 2005; 10: 669-71. DOI: https://doi.org/CNKI:SUN:LCLZ.0.2005-10-009
47. Liu H., Qu W., Li S., Sun J., Miao L., Jia Y., et al. Multicenter randomized double blind parallel clinical trial of arbidol hydrochloride tablet in the treatment of naturally acquired influenza. Chin J Clin Pharmacol. 2006; (6): 403-5. DOI: https://doi.org/10.13699/j.cnki.1001-6821.2006.06.001
48. Zhang C., Zhang J. Clinical observation on the treatment of toxic erythema with Arbidol Hydrochloride Capsules. China Pract Med. 2010; (7): 153. DOI: https:// doi.org/10.14163/j.cnki.11-5547/r. 2010.07.215
49. Chen Z., Lu Z. A bi duo er ke li zhi liao er tong liu xing xing gan mao liao xiao guan cha. Mod J Integr Tradit Chin West Med. 2014; (14): 1528-9. DOI: https://doi. org/CNKI:SUN:XDJH.0.2014-14-019
50. Cao Zuo. Yan suan a bi duo er pian zai zhi liao ji xing hu xi dao bing du gan ran zhong de an quan xing yu you xiao xing guan cha. Chin J Mod Drug Appl. 2018; (17): 101-3. DOI: https://doi.org/10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2018.17.058
51. Du X.B., Liu S., Wen L.F., et al. Open clinical trial of arbidol tablet in the treatment of naturally acquired influenza. J Cardiovasc Pulm Dis. 2017; 36 (7): 518-20.
52. Cui Y., Han L. Therapeutic evaluation of hydrochloride arbidol for AECOPD induced by influenza. Pract Pharmacy Clin Remedies. 2019; (3): 270-3. DOI: https://doi. org/10.14053/j.cnki.ppcr.201903011
53. Wang M., Cai B., Li L., Lin J., Su N., Yu H., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center clinical trial of arbidol in the treatment of influenza research. Acta Acad Med Sin. 2004; (3): 289-293. DOI: https://doi. org/CNKI:SUN:ZYKX.0.2004-03-016
