CC BY
134Улучшение прогноза больных с сердечно-сосудистой патологией на фоне повышенного уровня С-реактивного белка: новые данные об эффектах аторвастатина и розувастатина
Л.Б. Круглый, Ю.А. Карпов
Обсуждается роль статинов в лечении атеросклероза и обусловленных им сердечно-сосудистых осложнений. Рассмотрены плейотропные эффекты статинов, в частности их доказанное влияние на снижение уровня С-реактивного белка, что, в свою очередь, коррелирует со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений. Сравнивается влияние аторвастатина и розувастатина на прогноз больных с повышенным уровнем С-реактивного белка. Обсуждаются данные об ассоциации между уровнем С-реактивного белка и нарушениями мозгового кровообращения, обусловленными патологическими механизмами, сходными с коронарным атеросклерозом. Кратко рассмотрены данные недавно проведенных исследований интенсивной терапии статинами у пациентов с чрескожными вмешательствами по поводу острых нарушений мозгового кровообращения.
Ключевые слова: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, статины, ишемическая болезнь сердца, С-реактивный белок.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и ин-валидизации населения в большинстве стран мира. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире почти каждая 3-я смерть вызвана заболеваниями сердечно-сосудистой системы, фундамент для которых создает атеросклероз. Резкому снижению частоты развития атеросклероза способствуют разработанные во многих странах специальные программы его профилактики и лечения, составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных средств.
Развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений зависят преимущественно от уровня общего холестерина (ОХС) сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм ли-пидов. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ОХС крови. В то же время получено множество данных о том,
Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Лев Борисович Круглый - аспирант. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
что эффект статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. Было установлено, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается улучшением клинического течения ишемиче-ской болезни сердца (ИБС), уменьшением частоты повторных инфарктов миокарда (ИМ), фатальных и нефатальных, снижением общей и коронарной смертности [1].
При снижении уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 50% и более удается остановить рост атероскле-ротических бляшек и даже в некоторых случаях добиться их регрессирования. Действующие американские и европейские рекомендации (в том числе последние рекомендации Европейского общества кардиологов, увидевшие свет в 2016 г.) предусматривают терапию статинами у больных высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), с необходимостью снижения уровня ЛПНП не менее чем на 50% (американские рекомендации), или для достижения уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л (европейские рекомендации) [2, 3].
У больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) рекомендуется интенсивная терапия статинами для снижения уровня ЛПНП на 30-50% (<2,6 ммоль/л) и при умеренном риске - до 30% (<3,0 ммоль/л). Для определения риска ССО в рамках первичной профилактики используется ряд клинических шкал; в европейских рекомендациях расчет риска производится на основании шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation - систематическая оценка коронарного риска), по которой определяется риск
с
Повышение абсолютного риска ИБС
ИБС/высокий ХС ИБС/средний и высокий ХС
ИБС/низкий и средний ХС ИМ/низкий и средний ХС ИМ/низкий и средний ХС ИБС или СД/низкий и средний ХС ИБС/низкий и средний ХС СД и 1 другой ФР/низкий и средний ХС ИБС или ФР/средний ХС
Без ИМ/высокий ХС
Некоторые пациенты с ИБС/средний ХС >3 ФР/низкий и средний ХС Без ИБС/средний ХС Без ИБС/низкий и средний ХС Без ИБС/низкий ХС, повышенный СРБ
Рис. 1. Клинические исследования статинов и спектр коронарного риска. СД - сахарный диабет; СРБ - С-реактивный белок; ФР - фактор риска; ХС - холестерин.
сердечно-сосудистой смерти в последующие 10 лет. Таким образом, большое число больных, которые обращаются к кардиологу, нуждаются в интенсивной терапии статинами.
Риск ССО у больных с повышенным уровнем С-реактивного белка
Необходимость применения гиполипидемических препаратов, основными из которых в настоящее время являются ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы, или статины, подтверждена в многочисленных исследованиях, проведенных в последние 25 лет, таких как 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events), HPS (Heart Protection Study), и многих других [4-6] (табл. 1). Было отмечено выраженное положительное влияние статинов на конечные точки у пациентов с имеющимися ССЗ (вторичная
профилактика) и у пациентов с высоким риском развития ССЗ, у которых еще не выявлялось клинически значимого поражения сердечно-сосудистой системы (первичная профилактика) (рис. 1). На достижение клинического эффекта влияла степень снижения показателей липидного профиля, в том числе холестерина (ХС) ЛПНП (рис. 2). В настоящее время продолжается интенсивное изучение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их дополнительных свойств - так называемых плейотропных эффектов.
Было установлено, что прием статинов у больных сахарным диабетом (СД) с имеющимся ССЗ обеспечивает увеличение выживаемости. Так, в исследовании 4S снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП способствовало улучшению прогно-
Таблица 1. Результаты некоторых исследований эффективности статинов в первичной профилактике ИБС
Исследование Количество больных, абс. Препарат Длительность наблюдения, годы Уровень ХС ЛПНП, ммоль/л Снижение риска
исходный достигнутый показатель снижение, %
WOSCOPS 6595 Правастатин 5,0 4,96 4,11 Общая смертность Коронарная смертность Фатальный и нефатальный ИМ 22 33 31
AFCAPS/TexCAPS 6605 Ловастатин 5,2 3,88 2,97 Первый "крупный" коронарный инцидент Фатальный и нефатальный ИМ Потребность в реваскуляризации 34 3 СО О —J
ASCOT-LLA 10 305 Аторвастатин 3,3 3,40 1,00 Все сердечно-сосудистые события Смерть от ИБС и нефатального ИМ Частота коронарных событий и реваскуляризации Фатальный и нефатальный инсульт 29 36 21 27
MEGA Study 7832 Правастатин 5,3 4,05 3,31 Фатальный и нефатальный ИМ Потребность в реваскуляризации Общая смертность Коронарная смертность Фатальный и нефатальный инсульт 80867 44221
за у больных СД, страдающих ИБС, более значимо, чем у пациентов без СД [4]. В связи с широкой распространенностью СД и определяемым им высоким риском ССО (в частности, риск ИБС или инсульта при СД 2-го типа повышается в 2-3 раза [7, 8]) протективный эффект статинов при этой патологии имеет высокую ценность. В качестве гипотезы, объясняющей увеличение выживаемости больных СД, наряду с гиполипидемическим эффектом предлагался механизм снижения уровня маркеров воспаления, в частности С-реактивного белка (СРБ), характерный для статинов [9]. Результаты дальнейших исследований подтвердили высокую значимость повышения уровня СРБ в развитии ССО у больных СД [10-12].
С-реактивный белок является одним из хорошо изученных маркеров острой фазы, для определения его концентрации разработаны высокочувствительные методы. Экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие об активном самостоятельном участии СРБ на различных этапах как острого, так и хронического воспалительного процесса, известны уже длительное время. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о существенной зависимости между уровнем СРБ и риском ССО у больных с документированной ИБС. Так, P.M. Ridker et al. доказали, что повышенный уровень СРБ ассоциирован с 4-кратным увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенных уровней СРБ и ЛПНП - с 6-кратным его увеличением [13]. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ значительно ускоряется прохождение моноцитов в эндотелий сосудов и под него, а следовательно, возникает самопотенцирующийся патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния статинов на показатели СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, при дозе препарата 20 мг/сут наблюдалось умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ - на 16%, тогда как при дозе 40 мг/сут отмечено снижение уровня СРБ на 32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина - 10 и 40 мг/сут оказалось, что только максимальная доза препарата приводила к существенному снижению уровня СРБ.
В дальнейшем изучению влияния статинов на актив ность СРБ было посвящено несколько плацебо-контролируемых исследований (AFCAPS/TexCAPS, REVERSAL, PROVE-IT TIMI-22 и др.). В целом отмечено снижение активности СРБ у больных, получавших стати-ны, в сравнении с плацебо. Степень снижения уровня СРБ колебалась от 13 до 50%, среднее абсолютное снижение составило 1 мг/дл, медиана снижения по всем опубликованным исследованиям - 0,5 мг/дл. При этом снижение
Рис. 2. Уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий, пропорциональное снижению уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л, при лечении статинами. АКШ - аортокоронарное шунтирование; ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
уровня СРБ коррелировало с уменьшением количества сердечно-сосудистых событий.
Использование статинов для снижения ССР у больных без признаков ССЗ, имевших повышенный уровень СРБ, изучалось в известном исследовании JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование, целью которого было установить, приведет ли лечение с использованием розувастатина у лиц среднего и пожилого возраста (у мужчин старше 50 лет и у женщин старше 60 лет), которых можно считать практически здоровыми, с невысоким (ниже общепринятых нормальных показателей) уровнем ХС ЛПНП - <130 мг/дл (3,4 ммоль/л), но с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (вч-СРБ >2 мг/л), к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий. Исследование проводилось в 26 странах мира (1315 центров) и включало 17 802 больных, которые были рандомизированы в группы розувастатина 20 мг/сут и плацебо в соотношении 1 : 1 (по 8901 участнику в каждой группе). Конечные точки исследования: нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарная реваскуляризация или смерть от сердечно-сосудистых причин. Исходные уровни липидов плазмы крови и вч-СРБ достоверно не различались в обеих группах (розувастатина и плацебо): ХС ЛПНП 108 мг/дл (2,8 ммоль/л), ХС липопротеидов высокой плотности 49 мг/дл (1,3 ммоль/л), триглицериды 118 мг/дл (1,3 ммоль/л), вч-СРБ 4,2 и 4,3 мг/л соответственно. Начатое в феврале 2003 г. исследование планировали завершить в сентябре 2009 г., однако независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемо-
с
Таблица 2. Результаты исследования JUPITER по конечным точкам [14]
Конечная точка Розувастатин(n = 8901) Плацебо (n = 8901) Относительный риск Р
количество пациентов, абс. частота на 100 пациентов-лет количество пациентов, абс. частота на 100 пациентов-лет
Первичная конечная точка 142 0,77 251 1,36 0,56 <0,00001
Нефатальный ИМ 22 0,12 62 0,33 0,35 <0,00001
Любой ИМ 31 0,17 68 0,37 0,46 0,0002
Нефатальный инсульт 30 0,16 58 0,31 0,52 0,003
Любой инсульт 33 0,18 64 0,34 0,52 0,002
Реваскуляризация миокарда 71 0,38 131 0,71 0,54 <0,0001
Госпитализация с диагнозом "нестабильная стенокардия" 16 0,09 27 0,14 0,59 0,09
Реваскуляризация миокарда или госпитализация с диагнозом "нестабильная стенокардия" 76 0,41 143 0,77 0,53 <0,00001
ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин 83 0,45 157 0,85 0,53 <0,00001
Смерть от любой причины 190 0,96 235 1,19 0,81 0,03
сти в сравнении с плацебо. Поэтому, руководствуясь полученными данными, 29 марта 2008 г. комитет рекомендовал прекратить исследование.
Уже на 12-й неделе наблюдения в группе розувастати-на было отмечено снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 50%, вч-СРБ - на 37%, триглицеридов - на 17% (р < 0,001). Эти показатели сохранялись до конца исследования, которое продолжалось в среднем 1,9 года.
При оценке конечных точек к завершению периода наблюдения в группе розувастатина было отмечено 142 серьезных сердечно-сосудистых события, а в группе плацебо -251 (табл. 2). Было выявлено снижение частоты комбини-
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 Срок наблюдения, годы
- Розувастатин (142/8901)
- Плацебо (251/8901)
Рис. 3. Снижение частоты комбинированной конечной точки в группе розувастатина в сравнении с группой плацебо по результатам исследования JUPITER (отношение рисков 0,56; 95% доверительный интервал 0,46-0,69; p < 0,00001) [14]. Пятилетнее NNT (number needed to treat -число больных, которых необходимо лечить) составило 25.
рованной первичной конечной точки на 44% (р < 0,00001) (рис. 3), а также ИМ, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин - на 47% (р < 0,00001), реваскуляризации или госпитализации с диагнозом "нестабильная стенокардия" - на 47% (р < 0,00001) и смерти от любых причин - на 20% в группе розувастатина (р = 0,02). При этом снижение риска в группе розувастатина было практически одинаковым у мужчин (42%) и у женщин (46%); существенных различий не наблюдалось также в возрастных и этнических подгруппах. Кроме того, результат не зависел от наличия или отсутствия общепринятых факторов ССР.
Число побочных эффектов было сопоставимо в группах розувастатина и плацебо (1352 и 1377 соответственно; р = 0,60). За период исследования было отмечено 19 случаев миопатий (10 - в группе розувастатина и 9 - в группе плацебо). Не выявлено существенных различий между группами в отношении частоты новых случаев онкопатологии, заболеваний крови, желудочно-кишечного тракта, печеночной и почечной патологии. Как и в других крупных исследованиях по изучению статинов, в исследовании JUPITER отмечено более частое возникновение случаев СД (270 в группе розувастатина по сравнению с 216 в группе плацебо; р = 0,01), которое фиксировалось как незначительное повышение уровня гликированного гемоглобина (в среднем 5,9 и 5,8% соответственно; р = 0,001); при этом уровни глюкозы крови, глюкозурии существенно не различались у пациентов обеих групп. В то же время количество геморрагических инсультов было меньшим у лиц, принимавших розувастатин (6 vs 9 в группе плацебо; р = 0,44). Следует также отметить, что количество побочных эффектов не зависело от продолжительности участия в исследовании.
Таким образом, в исследовании JUPITER у лиц с повышенным уровнем вч-СРБ розувастатин на 47% снижал
частоту возникновения случаев ИМ, инсульта, внезапной кардиальной смерти и на 20% - общую смертность. В группе розувастатина у 5606 участников была достигнута концентрация ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, у 2110 пациентов этот уровень не был достигнут. У 3411 участников уровень СРБ составлял <2 мг/л, у 4305 - >2 мг/л. Розувастатин снизил уровень ХС ЛПНП в среднем на 50% (р < 0,0001) и уровень СРБ - на 37% (р < 0,0001). Однако корреляция между достигнутыми значениями ХС ЛПНП и СРБ индивидуально у участников оказалась слабой (r = 0,10). У пациентов, у которых не был достигнут уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, не отмечалось снижения частоты сосудистых событий (отношение рисков (ОР) 0,89; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,63-1,25; р = 0,49) в сравнении с группой плацебо. Напротив, у больных с уровнем ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л выявлено 55% снижение частоты достижения первичной конечной точки (ОР 0,45; 95% ДИ 0,34-0,60; р < 0,0001). У пациентов группы розувастатина с уровнем СРБ >2 мг/л наблюдалось 31% снижение риска (ОР 0,69; 95% ДИ 0,53-0,91; р = 0,007), с уровнем <2 мг/л - 62% снижение риска (ОР 0,38; 95% ДИ 0,26-0,56; р < 0,0001) в сравнении с группой плацебо. У пациентов с концентрациями ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л и СРБ >2 мг/л (n = 2921) ОР сердечно-сосудистых событий составило 0,53 (95% ДИ 0,38-0,74); при концентрациях ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л и СРБ <2 мг/л (n = 726) ОР снизилось до 0,42 (95% ДИ 0,18-0,94). У лиц, получавших статины и не достигших ни одного или достигших только одного из целевых уровней (ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л или СРБ <2 мг/л), ОР первичной конечной точки составило 0,64 (95% ДИ 0,49-0,84). У участников, у которых были достигнуты оба целевых уровня (n = 2685), ОР сосудистых событий было достоверно ниже - 0,35 (95% ДИ 0,23-0,54; р = 0,033). Еще большее снижение риска (на 79%) выявлено у пациентов группы розувастатина, у которых были достигнуты уровни ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л и СРБ <1 мг/л (n = 944) (ОР 0,21; 95% ДИ 0,09-0,52). В дополнительных анализах достигнутые низкие значения СРБ были предикторами более благоприятного прогноза независимо от "отрезных точек" липидов, в том числе от отношения аполипопротеина В к аполипопротеину А [14].
Использовать вч-СРБ как один из основных предикторов ССЗ было предложено в 2003 г. Американской ассоциацией кардиологов. В ряде исследований - CARE, PR^E, AFCAPS/TexCAPS, PROVE-IT TIMI-22, A to Z - была продемонстрирована эффективность статинов у пациентов с наличием признаков воспаления. Уровень вч-СРБ служил основным критерием включения в исследование JUPITER. Результаты исследования подтвердили целесообразность определения уровня СРБ для оценки риска ССО у пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП и отсутствием других общепринятых факторов риска. Так, у больных с исходно повышенным уровнем вч-СРБ, но некурящих, без избыточной массы тела (индекс массы тела <25 г/м2) и мета-
болического синдрома, с уровнем ХС ЛПНП <100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и имеющих риск по Фремингемской шкале <10%, относительный риск по конечным точкам в группе розувастатина был схож с таковым у лиц с высоким риском. По мнению некоторых авторов, исследование не дало ответа на вопрос, насколько сравним уровень вч-СРБ с другими факторами риска ИБС и будут ли получены аналогичные результаты у лиц с уровнем вч-СРБ <2,0 мг/л.
Влияние аторвастатина и розувастатина на прогноз больных с повышенным уровнем СРБ
Принято считать, что статины наряду с гиполипиде-мическим обладают плейотропными эффектами и влияют на различные параметры, связанные с атеросклерозом. По данным, опубликованным в 2016 г., раннее введение низкой дозы аторвастатина у больных с ОКС с подъемом сегмента ST улучшает клинический исход посредством понижающего регулирования активации эндотелия и воспаления [15]. Также по данным одного из последних исследований - PRATO-ACS (Protective Effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy on Contrast-Induced Acute Kidney Injury and Myocardial Damage in ACS Patients), розувастатин оказывает благотворное влияние на течение контрастин-дуцированной нефропатии у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме [16]. Исследователи предполагают, что улучшение прогноза связано с противовоспалительным действием статинов, так как воспаление способствует развитию эндотелиальной дисфункции и поражению кровеносных сосудов почек [15].
В 5-летнем проспективном рандомизированном исследовании AFCAPS/TexCAPS, в которое было включено 5742 пациента без ИБС, ловастатин чаще предотвращал развитие ОКС при достижении нормальных значений не только показателей липидного профиля, но и СРБ у больных с изначально повышенным его уровнем [15].
С распространением ангиографической диагностики поражения коронарных артерий и эндоваскулярного лечения (чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий) начали появляться исследования по применению статинов у больных, перенесших коронарные вмешательства. В исследовании PROVE-IT TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) у пациентов с проявлениями ОКС на электрокардиограмме интенсивная липидоснижающая терапия достоверно уменьшала частоту главных сердечно-сосудистых событий в сравнении с традиционной терапией, что сопровождалось значимым снижением уровня СРБ [17]. К 30-м суткам наблюдения обе стратегии лечения способствовали снижению содержания ЛПНП и СРБ, однако в разной степени (r = 0,04 для традиционной терапии и r = 0,15 - для интенсивной). К этому сроку "двойная" цель была достигнута у 1018 больных (у 11% пациентов из 1-й группы и у 44% из
с
Таблица 3. Относительная эффективность правастатина 40 мг/сут и аторвастатина 80 мг/сут для достижения уровня ХС ЛПНП
<70 мг/дл и уровня СРБ <2 мг/л в исследовании PROVE-IT TIMI-22
Характеристика пациентов Распределение пациентов в группах правастатина/аторвастатина, % Количество пациентов, получавших правастатин 40 мг/сут, абс. (%) Количество пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут, абс. (%)
ХС ЛПНП >70 мг/дл и СРБ >2 мг/л 75,8/24,2 823 (43,9) 263 (14,0)
ХС ЛПНП >70 мг/дл и СРБ <2 мг/л 71,6/28,4 644 (34,4) 255 (13,6)
ХС ЛПНП <70 мг/дл и СРБ >2 мг/л 28,2/71,8 209 (11,2) 533 (28,5)
ХС ЛПНП <70 мг/дл и СРБ <2 мг/л 19,4/80,6 197 (10,5) 821 (43,9)
2-й группы). При последующем долговременном наблюдении оказалось, что в группе пациентов с интенсивным лечением частота повторных ИМ и коронарной смерти была достоверно ниже, чем у больных, получавших традиционную терапию (2,4 vs 3,7% в год; р = 0,007), или, иными словами, отмечено 35% снижение риска неблагоприятных событий. После внесения поправок на возраст, пол, курение, СД, артериальную гипертонию и индекс массы тела относительный риск повторных сердечно-сосудистых событий у больных, достигших "двойной" цели, оставался существенно более низким (0,71; р = 0,04, табл. 3, рис. 4).
Таким образом, показатель СРБ у больных ИБС снова привлек повышенное внимание. По данным Н. Sukegawa в! а1., опубликованным в этом году, для достижения необходимых уровней СРБ у больных ИБС, перенесших ЧКВ с
Срок наблюдения, годы
Рис. 4. Частота развития повторного ИМ или коронарной смерти в зависимости от достижения целевых уровней ХС ЛПНП и СРБ по данным исследования PROVE-IT TIMI-22 [17]. I - обе цели не достигнуты (ХС ЛПНП >70 мг/дл, СРБ >2 мг/л); II - обе цели достигнуты (ХС ЛПНП <70 мг/дл; СРБ <2 мг/л); III - достижение ХС ЛПНП <70 мг/дл; СРБ <1 мг/л.
имплантацией стента, покрытого эверолимусом, в коронарные артерии, потребовалась интенсивная терапия ста-тинами. При назначении розувастатина в дозе 2,5 мг/сут отмечался недостаточный эффект в отношении снижения повышенного уровня СРБ, а применение 10 мг/сут розувастатина позволило достичь целей терапии [18].
В исследовании J.H. Gao et al. 117 женщин, перенесших ЧКВ по поводу ОКС без подъема сегмента ST, были разделены на две равные группы. В 1-й группе перед вмешательством была начата терапия розувастатином 20 мг/сут, затем для постоянного приема была рекомендована доза 10 мг/сут, во 2-й группе статины не назначались. В группе контроля отмечалось большее число перипроцедурных осложнений, включая случаи ИМ; через 3 и 6 мес наблюдения уровень СРБ был достоверно ниже в группе статинов [19].
В 2016 г. опубликованы результаты проспективного двойного слепого рандомизированного исследования STABLE (Statin and Atheroma Vulnerability Evaluation), посвященного изучению изменений размеров бляшек в коронарных артериях под воздействием статинов. В исследование было включено 312 пациентов, которым в связи с ИБС была проведена "виртуальная гистология" с помощью внутрисо-судистого коронарного ультразвука (ВСКУЗИ). Затем больные были разделены на две группы: 208 пациентов получали розувастатин 40 мг/сут, 104 - розувастатин 10 мг/сут. В течение 12 мес у больных контролировали уровни липидных показателей крови, СРБ и другие параметры, затем было проведено повторное ВСКУЗИ. Объем некротизированно-го ядра бляшки уменьшился у всех пациентов, в среднем с 21 до 18%, размеры фиброзной бляшки и содержание кальция оставались неизменными. Средний объем бляшки уменьшился с 203 до 188 мм3, степень стеноза сосуда - с 51,4 до 50,4% [20]. Различий между группами по регрессу бляшек не было. Интересно, что наибольшая корреляция снижения объема бляшки наблюдалась со снижением уровня СРБ - у больных с наиболее интенсивным снижением этого лабораторного показателя отмечались лучшие ангиографические результаты. Возможно, в условиях, когда у больного ИБС невозможно проведение ВСКУЗИ, СРБ может использоваться как маркер эффективности антиате-росклеротического лечения.
Подобный эффект выявлен не только в исследованиях с розувастатином, что, вероятнее всего, свидетельствует о класс-эффекте статинов. В исследование IBIS-4 (Integrated Biomarkers and Imaging Study-4), также завершенное в этом году, включались больные с ОКС с подъемом сегмента ST. Проводилось ВСКУЗИ неинфарктсвязанных артерий, после чего назначалась традиционная терапия аторвастати-ном 10 мг/сут или интенсивная терапия аторвастатином 40 мг/сут в течение 13 мес, затем ВСКУЗИ повторяли. Достоверное уменьшение объема бляшки (в среднем на 1%) обеспечивалось за счет уменьшения объема липид-ных включений (p = 0,04), фиброзной бляшки (p < 0,001) и некротизированного ядра (p = 0,006), содержание кальция также снижалось (p < 0,001). Как и в предыдущем исследовании, уменьшение объема бляшки имело сильную корреляционную связь с уровнем СРБ и его снижением в процессе лечения - в частности, снижение уровня ЛПНП было значительно меньшим [21].
Таким образом, многие цели антиатерогенного лечения (такие, как попытки уменьшить объем атеросклеротиче-ской бляшки в просвете коронарной артерии) достигаются не только за счет снижения уровня липидных показателей, но и за счет снижения уровня СРБ и, возможно, других показателей воспаления. Это косвенно подтверждается результатами недавно проведенного исследования по изучению эффектов эзетимиба на уровень лабораторных показателей и на прогноз [22]. Сравнивали терапию аторвастатином 40 мг/сут, терапию аторвастатином 40 мг/сут в сочетании с эзетимибом 10 мг/сут и монотерапию эзети-мибом. Несмотря на более выраженное снижение уровня ЛПНП на фоне комбинированной терапии (62 vs 74 мг/дл на фоне монотерапии аторвастатином) и достижение определенного успеха в снижении уровня ЛПНП при приеме эзетимиба, уровень СРБ достоверно снижался только при применении аторвастатина, и влияния на прогноз у терапии эзетимибом выявлено не было.
Повышенный уровень СРБ у больных с нарушениями мозгового кровообращения
Способность статинов снижать послеоперационную летальность после проведения аортокоронарного шунтирования была подтверждена как в ретроспективных исследованиях, в том числе на выборках из сотен тысяч пациентов, так и в проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях [23-25]. Данные метаанализов свидетельствуют о снижении риска смерти после определенных видов оперативного вмешательства на 38% при применении статинов (с 3,1 до 1,9%) [26], в том числе о снижении риска развития ишемического инсульта. Более того, прекращение применения статинов после случившегося ише-мического инсульта увеличивает риск смерти, по разным данным, от 2,7 до 4,5 раза [27, 28].
Применение статинов у пациентов с ЧКВ по поводу острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) было признано оправданным после появления результатов метаанализов, подтверждавших положительное влияние на дальнейший прогноз даже короткой интенсивной терапии статинами - перед процедурой и после нее. Согласно кокрановскому метаанализу от 2013 г, применение статинов уменьшало постоперационную летальность при определенных видах вмешательств с 13,7% в группе без применения статинов до 6,7% в группе пациентов, получавших высокие или низкие дозы различных препаратов из группы статинов, однако механизмы такого эффекта некоторое время были не ясны [29].
После получения убедительных данных относительно ассоциации между уровнем СРБ и развитием коронарного атеросклероза появились работы, в которых отмечались сходные патологические механизмы и у больных с ОНМК. В этом году опубликованы результаты длительного проспективного исследования, посвященного интенсивной терапии статинами после проведенной ЧКВ со стентиро-ванием брахиоцефальных артерий у больных с инсультом. Больные были рандомизированы в две группы: в одной назначали 80 мг/сут аторвастатина, в другой - 20 мг/сут аторвастатина. Первичной конечной точкой была комбинация острого тромбоза стента во время имплантации, отсроченного тромбоза стента в 1-й месяц после процедуры, повторного ОНМК, повторного ЧКВ на пораженном брахиоцефальном сосуде. Уже в 1-е сутки после операции на фоне интенсивной липидоснижающей терапии отмечалось достоверное снижение уровня СРБ, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1 - молекула клеточной адгезии-1), EMMPRIN/CD147 (soluble extracellular matrix metalloproteinase inducer - индуктор внеклеточных мат-риксных металлопротеиназ). При терапии меньшими дозами аторвастатина, напротив, отмечалось послеоперационное повышение всех трех показателей. В дальнейшем на фоне интенсивной терапии статинами первичная конечная точка достигалась достоверно более редко [19].
Заключение
Имевшиеся ранее данные, свидетельствующие о высокой эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС, в последние годы были значительно дополнены. В последнее время активно исследуются плейотропные эффекты статинов, в том числе эффекты, связанные со снижением у пациентов уровня СРБ, который демонстрирует предсказательную способность не только в отношении первичного развития ИБС, но и в отношении развития осложнений на фоне лечения, в том числе вну-трисосудистых вмешательств. Несмотря на то что действующие международные рекомендации по первичной и вторичной профилактике ССЗ ориентированы на снижение прежде всего липидных показателей крови, а не СРБ, большинство новейших исследований связывают применение
с
статинов с сопутствующим снижением уровня СРБ и связанным с этим явлением улучшением прогноза пациентов. Перед планирующимся эндоваскулярным лечением необходимо назначение статинов в высокой дозе для снижения уровня не только ОХС и ЛПНП, но и СРБ, что влечет за собой улучшение прогноза больных. После перенесенного ОНМК необходим прием статинов, так же как и при перенесенном ИМ, причем при внутрисосудистом лечении на брахиоцефальных артериях также необходимо назначение интенсивной терапии статинами.
Список литературы
1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al.; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. 2005. V. 366. № 9493. P. 1267-1278.
2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. V. 129. № 25. Suppl. 2. P. S1-45.
3. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. V. 23. № 11. P. NP1-NP96.
4. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. № 8934. P. 1383-1389.
5. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M. et al.; Cholesterol And Recurrent Events Trial Investigators. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease // Circulation. 2005. V. 112. № 17. P. 2627-2633.
6. Heart Protection Study Collaborative Group. Lipoprotein-asso-ciated phospholipase A2 activity and mass in relation to vascular disease and nonvascular mortality // J. Intern. Med. 2010. V. 268. № 4. P. 348-358.
7. Taskinen M.-R. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus // Diabetes. 1992. V. 41. Suppl. 2. P. 12-17.
8. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes // Atherosclerosis. 1994. V. 110. Suppl. P. S27-S33.
9. Turner R.C., Millns H., Neil H.A. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) // Brit. Med. J. 1998. V. 316. № 7134. P. 823-828.
10. Mitu F., Leon M., Cozma C.D., Jaba I. Correlations between C-re-active protein and metabolic syndrome or other associated diseases // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. lasi. 2009. V. 113. № 2. P. 371-375.
11. Dehghan A., Kardys I., de Maat M.P. et al. Genetic variation, C-re-active protein levels, and incidence of diabetes // Diabetes. 2007. V. 56. № 3. P. 872-878.
12. Onat A., Can G., Hergen? G. Serum C-reactive protein is an independent risk factor predicting cardiometabolic risk // Metabolism. 2008. V. 57. № 2. P. 207-214.
13. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. № 20. P. 1557-1565.
14. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al.; JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial // Lancet. 2009. V. 373. № 9670. P. 1175-1182.
15. Tousoulis D., Oikonomou E., Economou E.K. et al. inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches // Eur. Heart J. 2016. V. 37. № 22. P. 1723-1732.
16. Leoncini M., Toso A., Maioli M. et al. Early high-dose rosuvastatin and cardioprotection in the protective effect of rosuvastatin an-dantiplatelet therapy on contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in patients with acute coronary syndrome (PRATO-ACS) study // Am. Heart J. 2014. V. 168. № 5. P. 792-797.
17. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M. et al. Relative Efficacy of ator-vastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l. An analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V. 45. № 10. P. 1644-1648.
18. Sukegawa H., Maekawa Y, Yuasa S. et al. Intensive statin therapy stabilizes C-reactive protein, but not chemokine in stable coronary artery disease treated with an everolimus-eluting stent // Coron. Artery Dis. 2016. V. 27. № 5. P. 405-411.
19. Gao J.H., Gao X.P., Pan S.Y. Perioperative intensive statin therapy improves outcomes in patients with ischemic stroke undergoing middle cerebral artery stent implantation // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2016. V. 36. № 3. P. 356-360.
20. Park S.J., Kang S.J., Ahn J.M. et al. Effect of statin treatment on modifying plaque composition: a double-blind, randomized study // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. V. 67. № 15. P. 1772-1783.
21. Räber L., Taniwaki M., Zaugg S. et al.; IBIS 4 (Integrated Biomarkers and Imaging Study-4) Trial Investigators (NCT00962416). Effect of high-intensity statin therapy on atherosclerosis in non-infarct-relat-ed coronary arteries (IBIS-4): a serial intravascular ultrasonography study // Eur. Heart J. 2015. V. 36. № 8. P. 490-500.
22. Barbosa S.P., Lins L.C., Fonseca F.A. et al. Effects of ezetimibe on markers of synthesis and absorption of cholesterol in high-risk patients with elevated C-reactive protein // Life Sci. 2013. V. 92. № 14-16. P. 845-851.
23. Poldermans D., Bax J.J., Kertai M.D. et al. Statins are associated with a reduced incidence of perioperative mortality in patients undergoing major noncardiac vascular surgery // Circulation. 2003. V. 107. № 14. P. 1848-1851.
24. Lindenauer P.K., Pekow P., Wang K. et al. Lipid-lowering therapy and in-hospital mortality following major noncardiac surgery // JAMA. 2004. V. 291. № 17. P. 2092-2099.
25. Durazzo A.E., Machado F.S., Ikeoka D.T. et al. Reduction in cardiovascular events after vascular surgery with atorvastatin: a randomized trial // J. Vasc. Surg. 2004. V. 39. № 5. P. 967-975; discussion 975-976.
26. Hindler K., Shaw A.D., Samuels J. et al. Improved postoperative outcomes associated with preoperative statin therapy // Anesthe-siology. 2006. V. 105. № 6. P. 1260-1272; quiz 1289-1290.
27. Colivicchi F., Bassi A., Santini M., Caltagirone C. Discontinuation of statin therapy and clinical outcome after ischemic stroke // Stroke. 2007. V. 38. № 10. P. 2652-2657.
28. Blanco M., Nombela F., Castellanos M. et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study // Neurology. 2007. V. 69. № 9. P. 904-910.
29. Sanders R.D., Nicholson A., Lewis S.R. et al. Perioperative statin therapy for improving outcomes during and after noncardiac vascular surgery // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 7. CD009971.
