CC BY
27
УДК 616.9-002:612.017.1
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
УЧАСТИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНОВОГО СЕМЕЙСТВА 1 В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ. 4. РОЛЬ !ЫР11 (И-33)
Резюме. В обзоре представлена характеристика цитокина (^-33), его механизма действия и
значения в развитии воспалительной реакции.
Ключевые слова: воспаление, цитокин ТЬ-№11 (ТЬ-33), инфекционный процесс.
Введение
Цитокин IL-1F11 (IL-33) — один из последних (2005 г.) идентифицированных представителей IL-1 цитокинового семейства [10]. Первоначально он был открыт как продукт гена DVS27, который активируется в эндотелиоцитах сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, и как ядерный фактор венул с высоким эндотелием (nuclear factor from high endothelial venules — NF-HEV). Молекула IL-1F11 (IL-33) состоит из 270 аминокислотных остатков, которые формируют два домена: N-терминальный гомеодомен, который содержит хроматинсвязывающий helix-turn-helix (HTH) мотив, и C-терминальный цитокиновый IL-1-подобный домен [5, 11].
Синтез, процессинг и высвобождение IL-1F11 (IL-33)
Первично IL-1F11 (IL-33) экспрессируется как протеин с молекулярной массой 30 kDa в различных клетках и тканях [5].
Продуценты IL-1F11 (IL-33)
Экспрессия IL-1F11 (IL-33) отмечена в эпителио-цитах, эндотелиоцитах, макрофагах, DC, тучных клетках, адипоцитах, но наиболее активная экспрессия характерна для клеток ткани легкого и кожных покровов (эпителиоцитов слизистой оболочки бронхов, фибробластов кожи, гладкомышечных клеток), эндотелиоцитов [3, 10]. Остается невыясненным вопрос, какие типы клеток являются основным источником 18 kD формы IL-1F11 (IL-33) в
процессе развития воспаления. По мнению Chia-Lin Hsu и соавт. [3], на роль определяющих продуцентов IL-1F11 (IL-33) могут претендовать тучные клетки дермальной локализации при состояниях, в основе которых лежит IgE-опосредованная реакция.
Процессинг IL-1F11 (IL-33)
Большая часть вновь синтезируемых молекул IL-1F11 (IL-33) транслоцируется в ядро клетки, где они проявляют свою активность в полномерном виде. Считают, что в цитоплазме клетки активация протеина IL-1F11 (IL-33) выполняется ка-спазой-1 или кальпаином. Каспаза-1 расщепляет молекулу IL-1F11 (IL-33) на уровне Asp178 или Ser111 C-терминального домена, что приводит к появлению активной секретируемой во внеклеточное пространство 18 kD формы цитокина [2, 10]. Однако, по мнению Grace E.J. Murphy и соавт. [19], полномерная форма IL-1F11 (IL-33) в естественных условиях не является непосредственным субстратом каспа-зы-1 и не требует протеолиза для активации. Более того, расщепление каспазой-1 приводит к инактивации молекулы IL-1F11 (IL-33) [27, 29].
Высвобождение IL-1F11 (IL-33)
Цитокин IL-1F11 (IL-33) высвобождается из клеток преимущественно в момент их некротической гибели, проявляя свойства DAMP [21]. Во
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
время апоптотической гибели его молекула расщепляется на неактивные формы внутри клеток [26]. Полномерная форма ^-Ш11 (^-33), высвобожденная из клеток во время воспаления, может быть протеолитическому расщеплению эластазой нейтрофилов и катепсином G с образованием более активных форм [9]. Расщепленные формы ^-Ш11 (^-33) с более высокой биологической активностью являются подлинными цитокинами, которые связываются с цепью рецептора ^-Ш11
(^-33), в то время как полномерные молекулы IL-Ш11 (^-33) функционируют ^-Ж4-независимым способом. Следует отметить, что протеаза-4 тучных клеток обусловливает деградацию (^-33) в
экстрацелюллярном матриксе и таким образом способствует подавлению активности воспалительного процесса [14].
Рецепторы И-1Р11 (11.-33)
Рецептор ^-Ш11 (^-33) (IL-33R) является гете-родимером и состоит из двух цепей — ^1/
ST2, Fit-1 или DER4) и IL-1R аксессуарного протеина (IL-1RAcP) IL-1R3, который входит в состав
рецепторов (^-1а), IL-1F1 (IL-1P), IL-1F6,
IL-1F8 и [20]. Цитокин 1F11/IL33 являет-
ся лигандом цепи IL-1R4, которая первоначально была описана как рецептор 1Ъ2-лимфоцитов и тучных клеток. Цепь экпрессирована на поверхности мембран та2-лимфоцитов, базофилов, тучных клеток, NK [4, 6].
Внутриклеточное действие И-1Р11 (И-33)
Внутриядерно расположенный (^-33)
функционирует как транскрипционный репрессор [18], который связывается с кислым карманом ди-мерного гистона H2A-H2B на поверхности нукле-осом, оказывая ингибирующее действие на транскрипцию генов.
Внеклеточное действие И-1Р11 (И-33)
Экстрацеллюлярно расположенные молекулы IL-1F11 (IL-33) оказывают свое действие, активируя специфический рецептор IL-33R [22, 25]. ^-Ш11 (^-33) индуцирует развитие воспалительного ответа по 1Ъ2-типу. Введение очищенного ^-Ш11 (IL-33) приводит к усиленной продукции
Клетки-мишени Эффекты IL-1F11 (IL-33)
Тучные клетки Секреция IL-1a, IL-6, IL-13, TNF и MCP-1 без дегрануля-ции клеток
Базофилы Продукция TI-12-асоциированных цитокинов, индукция экспрессии CD11b, активация миграции
00117+ Стимулирует дифференциацию в эозинофилы
Эозинофилы Продукция супероксида, IL-8 IL-13, CCL17 и TGF-ß, усиление IL-3-, IL-5- или GM-CSF-зависимой продукции IL-8, активация экспрессии CD11b
Натуральные киллеры Продукция IL-4, IL-12
Дендритные клетки Продукция IL-5, IL-13, IL-6, TNF, CCL17, активация экспрессии CD86, CD40, CD80
Макрофаги
1. Классически активируемые макрофаги (САМф, макрофаги I типа М1) Потенцирование экспрессии MD2, TLR4, солютабного CD14 и MyD88 при индукции LPS
2. Альтернативно активируемые макрофаги (ДАМф, макрофаги II типа М2)
2.1. М2а (11_-4- или 11_-13-стимулируемые макрофаги) Поляризация клеток в присутствии IL-13
2.2. М2Ь (И-1р- или LPS-стимулируемые макрофаги)
2.3. М2с (1_-10-, ТСР-р- или глюкокортикоид-стимулируе-мые макрофаги)
Th2-клетки Продукция IL-5, IL-13
В-1-клетки Продукция IL-5, IL-13 и IgM
0034+-клетки Продукция IL-5, IL-13
Микроглия и астроциты Продукция IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-13, TNF, CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10 и синтез IFN-y, зависимый от NO, индукция пролиферации
Эпителиальные клетки Продукция IL-6, IL-8, IL-17F, CCL2, NO, VCAM1, ICAM-1 и E-селектина
Эндотелиальные клетки Продукция IL-6, IL-8 и CCL2
Фибробласты Продукция CCL11
Таблица 1. Цитоспецифическое действие 18 kD формы IL-1F11 (IL-33)
Таблица 2. Роль ^-^11 (^-33)-ассоциированного возбуждения в саногенезе заболеваний, вызванных различными инфекционными агентами [5]
Заболевания Возбудители
Заболевания, при которых отмечается позитивное влияние IL-1F11 33) на процессы, определяющие выздоровление
Заболевания, вызванные бактериями Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis (IL-33(IL-33)R2 путь)
Заболевания, вызванные вирусами
Заболевания, вызванные простейшими Toxoplasma gondii
Глистные инвазии Trichinella spiralis, Schistosoma mansoni
Заболевания, при которых отмечается негативное влияние IL-1F11 33) на процессы, определяющие выздоровление
Заболевания, вызванные вирусами Респираторно-синцитиальный вирус (усиливает обструкцию бронхиального дерева)
Заболевания, вызванные простейшими Leishmania major (экспрессия IL-1R4 сопровождается тяжестью заболевания)
1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 1Ъ2-клетками и ингибированию продукции №N-7 Т^-клетками. Также данный ци-токин действует на ТИ2-клетки как хемоаттрактант [1, 8]. Действие 1Ь-Ш11 (1Ь-33) на другие клетки представлено в табл. 1 [5, 7, 17, 24].
1Ь-Ш11 (1Ь-33) оказывает определенное влияние на процессы воспаления, репарации. Так, под влиянием 1Ь-Ш11 (1Ь-33) происходит возбуждение 1ЬС2 (естественных лимфоидных клеток типа 2), что приводит к возникновению эозинофилии, индукции фиброза, ремоделированию дыхательных путей, развитию иммунной толерантности, протекции гепатоцитов от эффектов ишемии/реперфузии. 1Ь-Ш11 (1Ь-33) индуцирует секрецию базофилами 1Ь-4, который способствует экспрессии ингиби-торного FcYRIIB на эффекторных макрофагах. Под влиянием IL-1F11 (1Ь-33) усиливается продукция тучными клетками ^-5 и ^-1р и IL-6, которые участвуют в регуляции синтеза аутоантител и диффе-ренцировки ТИ17-клеток [14].
Значение 1ЫМ1 (И-33)
при инфекционных заболеваниях
Keisuke ОЬок1 и соавт. [5], проанализировав участие ^-Ш11 (^-33) в развитии некоторых инфекционных заболеваний (табл. 2), не исключают, что данный цитокин играет далеко не второстепенную роль при множестве других болезней, вызванных бактериальными, вирусными, паразитарными и глистными агентами.
Систематическое введение мышам экзогенного IL-1F11 (^-33) сопровождается развитием эози-нофилии, спленомегалии, гипертрофии слизистых оболочек пищеварительного, респираторного трактов и снижением активности атеросклеротическо-го процесса [8]. ^-Ш11 (^-33) играет ключевую роль в развитии хронических ТИ2-ассоциированных воспалительных заболеваний, в том числе аллергических конъюнктивита, ринита, атопическо-го дерматита [5, 27], бронхиальной астмы [15, 16, 23, 27]. ^-Ш11 (^-33) участвует в патогенезе
Thj-ассоциированных процессов (аутоиммунных артритов) [12, 19] и способствует развитию фиброза печени [13]. Также идентифицированы достоверные флуктуации уровней концентрации IL-1F11 (IL-33) в сыворотке крови и активности экспрессии IL-1R4 на целевых клетках при сахарном диабете I типа, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, остром инфаркте миокарда, гипертрофической кардиомиопатии, болезни Альцгеймера [5].
Заключение
Цитокин IL-1F11 (IL-33) является представителем интерлейкинового семейства 1, который в основном экспрессируется в эпителиальных клетках и локализуется в ядре клетки. Высвобождение IL-1F11 (IL-33) из клеток происходит при их некротической гибели. Цитокин IL-1F11 (IL-33), взаимодействуя с рецепторами IL-33R, который представляет собой гетеродимер, состоящий из IL-1RL1 (ST2) и IL-1RAcP, преимущественно активирует T^-лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозино-филы. Цитокин IL-1F11 (IL-33) играет протектив-ную роль при многих инфекционных заболеваниях. Чрезмерная продукция IL-1F11 (IL-33) обусловливает развитие аллергических заболеваний.
Список литературы
1. Barksby H.E., Lea S.R.., Preshaw P.M., Taylor J.J. The expandingfamily ofinterleukin-1 cytokines and their role in destructive inflammatory disorders// Clin. Exp. Immunol. — 2007. — Vol. 149, № 2. — P. 217-225. — doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03441.x.
2. Cayrol C, Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2009. — Vol. 106, № 22. — P. 9021-9026. — doi: 10.1073/ pnas.0812690106.
3. Hsu C.L., Neilsen C.V., Bryce P.J. IL-33 Is IToduced by Mast Cells and Regulates IgE-Dependent Inflammation // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 8. — P. e11944. — doi: 10.1371/journal. pone.0011944.
4. IL-33 amplifies both T(h)1-and T(h)2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive T(h)2 cells, iNKT and NK Cells / M.D. Smithgall, M.R. Comeau, B.R.P. Yoon, D. Kaufman, R. Armitage, D. E. Smith // Int. Immunol. — 2008. — Vol. 20, № 8. — P. 1019-1030. — doi: 10.1093/intimm/dxn060.
5. IL-33 and IL-33 Receptors in Host Defense and Diseases / K. Oboki, T. Ohno, N. Kajiwara, H. Saito, S. Nakae // Al-lergol. Int. - 2010. - Vol. 59, № 2. - P. 1-18. - doi: 10.2332/ allergolint.10-RAI-0186.
6. IL-33 exacerbates antigen-induced arthritis by activating mast cells / D. Xu, H.R. Jiang, P. Kewin, Y. Li, R. Mu, A.R. Fraser, N. Pitman, M. Kurowska-Stolarska, A.N.J. McKenzie, I.B. Mc-Innes, F.Y. Liew// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10913-10918. - doi: 10.1073/pnas.0801898105.
7. IL-33 Exacerbates Eosinophil-Mediated Airway Inflammation / B. Stolarski, M. Kurowska-Stolarska, P. Kewin, D. Xu, F.Y. Liew // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185, № 6. - P. 34723480. - doi: 10.4049/jimmunol.1000730.
8. IL-33 is a chemoattractant for human Th2 cells / M. Komai-Koma, D. Xu, Y. Li, A.N. McKenzie, I.B. McInnes, F.Y. Liew // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, № 10. - P. 2779-2786. - doi: 10.1002/eji.200737547.
9. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastaseandcathepsin G/E. Lefrangais, S. Roga, V. Gautier, A. Gon-zalez-de-Peredo, B. Monsarrat, J.P. Girard, C. Cayrol// Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2012. - Vol. 109, № 5. - P. 1673-1678. - doi: 10.1073/pnas.1115884109. doi: 10.1073/pnas.1115884109.
10. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines / J. Schmitz, A. Owyang, E. Oldham, Y. Song, E. Murphy, T.K. McClanahan, G. Zurawski, M. Moshrefi, J. Qin, X. Li, D.M. Gorman, J.F. Bazan, R.A. Kastelein // Immunity. - 2005. -Vol. 23, № 5. - P. 479-490. - doi:10.1016/j.immuni.2005.09.015.
11. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo / V. Carriere, L. Roussel, N. Ortega, D.A. Lacorre, L. Americh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 1. - P. 282-287. - doi: 10.1073/ pnas.0606854104.
12. Increased levels of interleukin 33 in sera and synovial fluid from patients with active rheumatoid arthritis / Y. Matsuyama, H. Okazaki, H. Tamemoto, H. Kimura, Y. Kamata, K. Nagatani, T. Nagashima, M. Hayakawa, M. Iwamoto, T. Yoshio, S. Tominaga, S. Minota // J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 37, № 1. - P. 18-25. -doi: 10.3899/jrheum.090492.
13. Interleukin-33 overexpression is associated with liver fibro-sis in mice and humans / P. Marvie, M. Lisbonne, A. L 'helgoualc 'h, M. Rauch, B. Turlin, L. Preisser, K. Bourd-Boittin, N. Théret,
H. Gascan, C. Piquet-Pellorce, M. Samson // J. Cell. Mol. -2010. - Vol. 14, № 6B. - P. 1726-1739. - doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00801.x.
14. Interleukin-33: a mediator of inflammation targeting hematopoietic stem and progenitor cells and their progenies / H. Le, W. Kim, J. Kim, H.R.. Cho, B. Kwon //Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. -P. 104. - doi: 10.3389/fimmu.2013.00104.
15. Investigations into the role of ST2 in acute asthma in chil-dren/M. Ali, G. Zhang, W.R. Thomas, C.J. McLean, J.A. Bizzintino,
I.A. Laing, A.C. Martin, J. Goldblatt, P.N. LeSouef C.M. Hayden// Tissue Antigens. - 2009. - Vol. 73, № 3. - P. 206-212. - doi: 10.1111/j.1399-0039.2008.01185.x.
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДЗ «Днпропетровсыка медична академя ММстерства
охорони здоров'я Украни»
2Нацюналыний медичний унверситет ¡м. О.О. Богомольцы, м. Ки1в
3Донецыкий нацоналыний медичний унверситет ¡м. М. Горького
УЧАСТЬ ¡НТЕРЛЕЙЮНОВОГО аМЕЙСТВА 1 У РОЗВИТКУ ЗАПАЛЬНОТ РЕАКЦИ ПРИ ¡НФЕКЦМНОМУ ПРОЦЕСк 4. РОЛЬ IL-1F11 (IL-33)
Резюме. В оглядi наведена характеристика цитокшу IL-1F11 (IL-33), його мехашзму ди та значення в розвитку запально1 реакци.
Kro40Bi слова: запалення, цитокш IL-1F11 (IL-33), ш-фекцшний процес.
16. Kakkar R., Lee R.T. The IL-33/ST2pathway: therapeutic target and novel biomarker // Nat. Rev. Drug Discov. — 2008. — Vol. 7, № 10. — P. 827-840. — doi: 10.1038/nrd2660.
17. Lloyd C.M. IL-33 family members and asthma — bridging innate and adaptive immune responses // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22,№6. — P. 800-806. — doi: 10.1016/j.coi.2010.10.006.
18. Moussion C, Ortega N., Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo: a novel 'alarmin'?// PLoS One. — 2008. — Vol. 3, № 10. — P. e3331. — doi: 10.1371/journal.pone.0003331.
19. Murphy G.E.J., Xu D., Liew F.Y., McInnes I.B. Role of inter-leukin 33 in human immunopathology // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — Vol. 69, Suppl. 1. — P. i43-47. — doi: 10.1136/ard.2009.120113.
20. O'Neill L.A. The interleukin-1 receptor Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress // Immunol. Rev. — 2008. — Vol. 226. — P. 10-18. — doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00701.x.
21. Oboki K., Nakae S., Matsumoto K., Saito H. IL-33 and Airway Inflammation // Allergy Asthma Immunol. Res. — 2011. — Vol. 3, № 2. — P. 81-88. — doi: 10.4168/aair.2011.3.2.81.
22. Regulation of expression of the novel IL-1 receptor family members in the mouse brain/R. Andre, D. Lerouet, I. Kimber, E. Pin-teaux, N. J. Rothwell// J. Neurochem. — 2005. — Vol. 95, № 2. — P. 324-330. — doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03364.x.
23. Role ofIL-33in bronchial asthma/N. Mato, M. Bando, H. Ya-masawa, T. Hosono, Y. Mizushina, M. Sata, G. Ohki, Y. Sugiyama // Nihon Kokyuki GakkaiZasshi. — 2010. — Vol. 48, № 6. — P. 419-425.
24. Role of interleukin-33 in innate-type immune cells in allergy/ S. Nakae, H. Morita, T. Ohno, K. Arae, K. Matsumoto, H. Saito // Allergol. Int. — 2013. — Vol. 62, № 1. — P. 13-20. — doi: 10.2332/ allergolint.13-RAI-0538.
25. Roussel L., Erard M., Cayrol C., Girard J.P. Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket // EMBO Rep. — 2008. — Vol. 9, № 10. — P. 1006-1012. — doi: 10.1038/embor.2008.145.
26. Suppression ofinterleukin-33 bioactivity through proteolysis by apoptotic caspases/A.U. Luthi, S.P. Cullen, E.A. McNeela, P.J. Duriez,, I S. Afonina, C. Sheridan, G. Brumatti, R.C. Taylor, K. Kersse, P. Vandenabeele, E.C. Lavelle, S.J. Martin //Immunity. — 2009. — Vol. 31, № 1. — P. 84-98. — doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.007.
27. The dual function cytokine IL-33 interacts with the transcription factor NF-kB to dampen NF-^B-stimulated gene transcription / S. Ali, A. Mohs, M. Thomas, J. Klare, R. Ross, M.L. Schmitz,, M.U. Martin // J. Immunol. — 2011. — Vol. 187, № 4. — P. 16091616. — doi: 10.4049/jimmunol.1003080.
28. The role of interleukin-33 in chronic allergic conjunctivitis / A. Matsuda, Y. Okayama, N. Terai, N. Yokoi, N. Ebihara, H. Tanio-ka, S. Kawasaki, T. Inatomi, N. Katoh, E. Ueda, J. Hamuro, A. Murakami, S. Kinoshita // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2009. — Vol. 50, № 10. — P. 4646-4652. — doi: 10.1167/iovs.08-3365.
29. Zhao W., Hu Z. The enigmatic processing and secretion of interleukin-33// Cell. Mol. Immunol. — 2010. — Vol. 7, № 4. — P. 260-262. — doi: 10.1038/cmi.2010.3.
Получено 17.04.14 ■
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
THE PARTICIPATION OF INTERLEUKIN FAMILY 1 IN THE DEVELOPMENT OF THE INFLAMMATORY RESPONSE IN INFECTIOUS PROCESS. 4. ROLE OF IL-1F11 (IL-33)
Summary. The review presents the characteristics of cytokine IL-1F11 (IL-33), its mechanisms of action and value in the development of inflammatory response.
Key words: inflammation, cytokine IL-1F11 (IL-33), infectious process.
