CC BY
211
А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, Г.Р. СЕРГЕЕВА, Е.В. ЛЕШЕНКОВА
кафедра пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
ТЯЖЕЛАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
В статье обсуждаются распространенность, критерии диагностики и дифференциального диагноза, механизмы развития, современные подходы к лечению тяжелой бронхиальной астмы, имеющей высокое медико-социальное значение. Более чем у половины пациентов диагностируется аллергическая астма, которая является показанием для назначения омализумаба (Ксолара) -моноклональных антител к 1дЕ. Результаты международных исследований и опыт применения препарата в реальной клинической практике с 2003 г. свидетельствуют об его эффективности и безопасности. Авторами рассматриваются направления совершенствования лечения тяжелой астмы.
| Ключевые слова: тяжелая астма, диагностика, лечение
Бронхиальная астма (БА) относится к числу широко распространенных заболеваний, имеющих высокое медико-социальное значение. Тяжелая трудноконтро-лируемая астма, существенно снижающая качество жизни, встречается в мире в среднем у 5-10% больных. В странах Восточной Европы она наблюдается у 20-30% пациентов [1]. Как правило, такие больные часто обращаются за медицинской помощью и госпитализируются. Они входят в группу повышенного риска развития летального исхода. Стоимость их лечения составляет не менее 50% общих затрат на терапию астмы.
Согласно рекомендации ВОЗ (2010) выделяют нелеченую тяжелую астму, трудноконтролируемую БА и астму, резистентную к лечению [2].
Экспертами Европейского респираторного (ERS) и Американского торакального (ATS) обществ в 2014 г. были предложены следующие критерии тяжелой БА у пациентов в возрасте 6 лет и старше [3].
1. Заболевание, для достижения контроля которого требуется лечение, соответствующее 4-5 ступеням терапии по GINA (применение высоких доз ингаляционных кортикосте-роидов в сочетании со вторым препаратом базисной терапии) в течение года, или прием системных глюкокортикосте-роидов (>50% времени в году). В некоторых случаях заболевание остается неконтролируемым, несмотря на применение этой терапии.
2. Контролируемая астма, течение которой ухудшается при попытке снизить высокую дозу ингаляционных или системных глюкокортикоидов (или биологических препаратов).
Критерии неконтролируемой астмы:
1. Недостаточный контроль симптомов: опросники ACQ > 1,5, АСТ < 20.
2. Частые тяжелые обострения: 2 и более курсов системных глюкокортикостероидов (ГКС) более 3 дней каждый за предшествующий год.
3. По меньшей мере одна госпитализация, лечение в отделении интенсивной терапии, применение респираторной поддержки в течение предыдущего года.
4. Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) < 80% должного после приема бронходилататоров.
Современные представления о тяжелой астме появились во многом благодаря международным исследованиям, выполненным в США и ряде стран Западной Европы (ENFUMOSA, TENOR, SARP I, II, III и др.). В них была показана гетерогенность этого заболевания. Оказалось, что среди пациентов преобладают женщины с избыточной массой тела, у которых часто наблюдается малообратимая обструкция и больший процент нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей. У больных чаще встречается гиперчувствительность к аспирину и сопутствующие заболевания (синусит, гастроэзо-фагеальный рефлюкс, пневмонии и др.), грибковая сенсибилизация (в частности, грибы рода Aspergillus).
При анализе индуцированной мокроты, жидкости брон-хоальвеолярного лаважа и биоптатов слизистой оболочки бронхов установлено, что при тяжелом течении болезни у пациентов нередко наблюдается смешанный тип воспаления (эозинофильный и нейтрофильный) [3, 4]. Механизмы, лежащие в основе разных типов воспаления, изучены недостаточно. Предполагается, что преимущественно эозинофильное воспаление связано с активацией ТЬ2-лимфоцитов и увеличенной продукцией ими интерлейкинов-5 и 13. Нейтро-фильное воспаление ассоциировано с Th1- и Th 17-лимфо-цитами. Оно может быть следствием использования ингаляционных и системных ГКС. При невыраженном воспалении предполагается ведущая роль гладких мышц, фибробластов и нейронов дыхательных путей в развитии и прогрессирова-нии заболевания.
■ В многочисленных исследованиях доказана
центральная роль IgE при атопической астме, аллергическом рините и атопическом дерматите. На основании этих результатов был создан омализумаб - препарат, связывающий IgE
Ремоделирование дыхательных путей (утолщение базаль-ной мембраны, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц, бокаловидных клеток, образование новых сосудов) может приводить к гиперинфляции, малообратимым изменениям вентиляционной функции легких и появлению дефектов вентиляции. Оно визуализируется при проведении томогра-
фии легких высокого разрешения и магнитно-резонансной томографии.
Учитывая гетерогенность патогенеза и факторов риска развития тяжелой астмы, одной из основных проблем остается вопрос дифференциальной диагностики. Случаи неправильной постановки диагноза тяжелой астмы составляют от 12 до 30% (табл. 1).
Дифференциальную диагностику часто осложняет наличие сопутствующей патологии, изменяющей типичную клиническую картину БА. Одним из факторов, снижающих эффективность терапии, является низкая приверженность пациентов к лечению и ошибки использования ингаляторов.
По данным международных исследований, от 50 до 90% пациентов с тяжелой астмой имеют повышенную чувствительность к ингаляционным аллергенам (клещам домашней пыли, аллергенам кошки, собаки, грибов рода Alternaria и Aspergillus, пыльце трав и др.), обусловленную иммуноглобулином IgE [5-8].
В нашем эпидемиологическом исследовании по изучению распространенности БА в Санкт-Петербурге в 20002001 гг. пациенты с тяжелой формой заболевания составили 6,4%. Среди них преобладали женщины (80%), средний возраст пациентов составил 63 года (от 40 до 68 лет). Активно курили 10% больных, индекс курящего человека составил 45 пачек/лет. Подавляющая часть пациентов (85%) в течение длительного времени получала системные ГКС. Частота аллергической тяжелой БА (с доказанной сенсибилизацией к распространенным ингаляционным аллергенам) составила 60%. В спектре сенсибилизации преобладала бытовая: аллергия к клещам домашней пыли выявлена у 58% пациентов с тяжелой БА [9].
В настоящее время нами длительно (от 3 до 10 лет) наблюдаются 77 пациентов с тяжелой БА. Среди них преобладают женщины (73%), средний возраст составляет 55 лет (от 22 до 82 лет), индекс массы тела (ИМТ) - 27,7, при этом избыточный вес (25 < ИМТ < 30) и ожирение (ИМТ > 30) имеется у 32 и 31% больных соответственно. Обострения 2 и более раза в год переносят 35% пациентов. Стойкая утрата трудоспособности в связи с БА признана у 51% больных. Воздействие профессиональных вредностей в анамнезе отмечают 26% пациентов. Анамнез курения имеется у 61% больных, при этом в настоящее время активно курят 26%. Средний ИКЧ у больных тяжелой БА с анамнезом курения составляет 31 пачку/год. Сочетание тяжелой астмы с ХОБЛ отмечается в 39% случаев. Периодически злоупотребляют алкоголем 16% пациентов этой группы. Аллергическая астма отмечается у 68% больных. Аллергия к клещам домашней пыли выявлена у 53% пациентов, к аллергенам животных -31%, к пыльце - 16%.
Все пациенты с тяжелой астмой получают ИГКС (1 249 ± 58 мкг/сут по беклометазону дипропионату) и еще один или более контролирующий препарат: р2-адреномиметики длительного действия (ДДБА), антилейкотриеновые препараты или омализумаб. Системные ГКС постоянно применяют 10% больных. Тем не менее, несмотря на проводимую терапию, у 52% больных сохраняется повышенным (>12 ppb) уровень
Таблица 1. Дифференциальный диагноз при тяжелой астме [3]
Пациенты
Дети
Заболевания, с которыми проводится дифференциальный диагноз_
Функциональные расстройства дыхания/ дисфункция голосовых связок Бронхиолит
Гастроэзофагеальный рефлюкс, аспирация Пороки развития легких Муковисцидоз
Первичные иммунодефициты
Первичная цилиарная недостаточность
Обструкция верхних дыхательных путей
Инородное тело бронхов
Трахеобронхомаляция
Карциноид и другие опухоли легких
Лимфоаденопатия средостения
Врожденные пороки сердца
Системные заболевания соединительной ткани
Взрослые Функциональные расстройства дыхания/ дисфункция голосовых связок Хроническая обструктивная болезнь легких Гипервентиляция с паническими атаками Облитерирующий бронхиолит Хроническая сердечная недостаточность Побочные эффекты лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ и др.) Бронхоэктазы/муковисцидоз Экзогенный аллергический альвеолит Гиперэозинофильные синдромы Тромбоэмболия легочной артерии Герпетический трахеобронхит Повреждения трахеи/опухоли (стриктуры трахеи, карциноид, амилоид и др.) Аллергический бронхолегочный аспергиллез Приобретенная трахеобронхомаляция Синдром Чарга - Стросса
оксида азота выдыхаемого воздуха, составляющий 46 ± 8,2 ррЬ (95%-ный ДИ 30-63 ррЬ), что, вероятно, отражает активность эозинофильного воспаления в дыхательных путях.
Таким образом, результаты международных исследований и наши собственные данные свидетельствуют о том, что аллергия, обусловленная ^Е, имеет существенной значение в развитии и прогрессировании тяжелой БА у значительной части пациентов.
^Е относится к одному из 5 классов антител, который был открыт в 1967 г. благодаря работам двух независимых групп исследователей из Швеции (¡оЬапэоп) и США (Т. и К. ЬЫгака).
Концентрация ^Е в крови у здоровых людей низкая, у больных его уровень повышается. Высокоаффинные рецепторы (БсеМ) для ^Е представлены на мембранах тучных клеток, базофилов, антиген-презентирующих и других клеток. При связывании ^Е с аллергенами происходит высвобождение медиаторов, вызывающих развитие аллергического воспаления дыхательных путей и кожи. В многочисленных исследованиях доказана центральная роль ^Е при атопиче-ской астме, аллергическом рините и атопическом дерматите.
Рисунок 1. Характеристика омализумаба (Ксолара)
Мышиный IgE-специфичный эпитоп
IgG1 kappa человеческий белок (>95% молекулы)
1 Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против ^ 1 Связывает циркулирующие ^ независимо от их специфичности 1 Не связывает фиксированные на тучных клетках и базофилах 1 Формирует небольшие, биологически инертные омализумаб-^-комплексы 1 Не активирует комплемент
Их результаты явились основанием для создания препарата, связывающего омализумаб.
Омализумаб (Ксолар) является моноклональным гуманизированным антителом, относящимся к классу (рис. 1). Менее 5% его молекулы составляет мышиный эпитоп, который связывает циркулирующие ^Б и образует с ними небольшие биологически инертные иммунные комплексы (рис. 2). Последние удаляются из крови клетками ретикулоэндотели-альной системы печени.
Установлено, что омализумаб обладает противовоспалительной активностью, уменьшая количество эозинофилов и тучных клеток в слизистой оболочке дыхательных путей у больных БА [10]. Препарат вводится подкожно 1 или 2 раза в месяц. Его доза рассчитывается по специальным таблицам исходя из уровня общего ^Б (от 30 до 1 500 МЕ/мл) и массы тела больного. Показанием для его назначения является средней тяжести и тяжелая аллергическая астма у пациентов 6 лет и старше, которая плохо контролируется назначением ИГКС и комбинированных препаратов (5-я ступень лечения по С1М) [11].
Международные двойные слепые плацебо-контролируе-мые клинические исследования Ксолара проводились в разных странах мира, включая Россию. В них было показано, что омализумаб достоверно уменьшает выраженность симптомов и частоту обострений БА, сокращает число госпитализаций, обращений за неотложной помощью и потребность в ИГКС, а также улучшает качество жизни пациентов и показатели функции внешнего дыхания [12, 13]. В исследованиях, выполненных в условиях реальной клинической практики, установлено, что в процессе лечения Ксоларом у больных тяжелой астмой сокращается потребность в пероральных глюкокортикоидах. Фармакоэкономический анализ, проведенный в зарубежных странах и в России, показал, что при лечении омализамубом сокращаются прямые и непрямые расходы на лечение тяжелой астмы [14, 15].
Оценка эффективности лечения осуществляется, по крайней мере, через 12-16 нед. При положительных результатах терапию продолжают, при отсутствии эффекта препарат отменяют. В исследовании, выполненном в условиях реальной практики, показано, что эффект препарата, отмеченный через 4 мес., усиливается к 6 мес. его последующего применения [16].
Клинические исследования и опыт последующего пострегистрационного применения (с 2003 г.) свидетельствуют о хорошей переносимости Ксолара. Не выявлено связи между применением препарата, с одной стороны, развитием иммунокомплексных болезней и онкологических заболеваний - с другой. При использовании Ксолара описано развитие анафилаксии (1-2 случая на 1 000 пациентов через 2-24 ч после инъекции), механизмы развития которой изучены недостаточно. В связи с этим пациентов, получающих лечение, нужно информировать о риске анафилаксии и ее первых симптомах. Больные должны иметь адреналин и находиться под наблюдением в течение 2 ч после инъекции препарата. Не следует вводить Ксолар при развитии обострений астмы [17].
В последние годы осуществляется поиск дополнительных методов лечения тяжелой астмы. К их числу относятся биологические препараты, являющиеся антагонистами ключевых цитокинов: антиИЛ-5 (шероНгишаЬ, ЬепгаНгишаЬ, гегН-гишаЬ), антиИЛ-13 (кЬпЫгишаЬ, ШрПишаЬ). Установлено, что они могут быть эффективны при тяжелой эозинофиль-ной астме с высокой активностью ТЬ2-клеток [18-20]. В настоящее время проводятся клинические исследования биологических препаратов, необходимые для их регистрации и последующего применения.
Одним из вариантов тяжелой астмы является нейтро-фильный фенотип, резистентный к лечению ИГКС и ДДБА. Одним из вариантов его лечения является использование
Рисунок 2. Омализумаб блокирует связывание 1дЕ с тучными клетками
IgE-молекула
Омализумаб
Омализумаб
макролидов, обладающих антибактериальной и противовоспалительной активностью. Показано, что азитромицин (в дозе 250 мкг 5 дней, затем 3 раза в неделю в течение 26 нед.) снижает частоту обострений тяжелой неозинофильной астмы [21].
В нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что тиотропия бромид (Спирива Респимат в дозе 5 мкг/сут) при назначении в течение 48 нед. в дополнение к ИГКС и ДДБА снижает частоту обострений тяжелой бронхиальной астмы и улучшает показатели функции внешнего дыхания [22].
Одним из новых методов лечения тяжелой астмы, который используется главным образом в Северной Америке, является бронхиальная термопластика (БТ). Метод заключается в локальном воздействии на дыхательные пути во время бронхоскопии радиоволн, генерируемых с помощью специального прибора. Лечение состоит из 3 процедур. Пред-
полагается, что такое воздействие приводит к уменьшению массы гипертрофированных гладких мышц. В процессе 5-летнего наблюдения было установлено, что использование БТ приводит к постепенному улучшению качества жизни больных, снижению частоты их обращений за неотложной помощью и госпитализаций [23, 24]. В России данный метод не используется.
Таким образом, тяжелая БА имеет высокое медико-социальное значение. Моноклональные анти^-антитела (омали-зумаб, Ксолар) показаны больным атопической астмой средней тяжести и тяжелого течения в возрасте 6 лет и старше при отсутствии достижения контроля при назначении ИГКС. Совершенствование лечения тяжелой трудноконтролируе-мой БА осуществляется в зависимости от фенотипа болезни (эозинофильная, нейтрофильная) и предусматривает использование биологических препаратов, холинолитиков длительного действия и макролидов.
ЛИТЕРАТУРА
7.
8.
9.
Rabe KF, Adachi M, Lai CKW et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global Asthma Insights and Reality surveys. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114: 40-47.
Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: Document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126: 926-38.
Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur RespirJ, 2014, 43: 343-373.
Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy, 2014, 69: 217-227.
European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phe-notype of chronic severe asthma. Eur Respir J, 2003, 22: 470-477.
Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, Borish L, Chipps B, Hayden ML, Weiss S, Zheng B, Johnson C, Wenzel S. Design and baseline characteristics of The Epidemiology and Natural history of asthma: Outcomes and treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004, 92: 32-39.
Moore W, Bleecker ER, Curran-Everett D et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007,119: 405-13.
Jarjour NN, Erzurum SC, Eugene R. Bleecker ER et al. Severe Asthma Lessons Learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2012, 185, 356-362.
Федосеев ГБ., Емельянов А.В., Сергеева Г.Р. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга. Терапевтический архив, 2003, 75 ( 1): 23-26.
10. Djukanovich R, Wison S, Kraft M et al. Effect of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. AmJ Respir Crit Care Med, 2004, 170: 583-593.
11. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2014, www.ginasthma.org.
12. Bousquet J, Cabrer P, Berkman N et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005, 60: 302-308.
13. Humber M, Beasley R, Ayres J et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005, 60: 309-316.
14. Sullivan S.D., Turk F. An evaluation of the cost-effectiveness of omalizumab for the treatment of severe allergic asthma. Allergy, 2008, 63: 670-684.
15. Колбин А.С. Фармакоэкономическая экспертиза целесообразности применения омализамаба у больных с персистирующей атопичской бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения. Фармакоэкономические исследования. 2 - Вронхопульмонология, 2013: 53-66.
16. Korn S, Thielen A, Seyfried S et al. Omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma in real life setting in Germany. Respir Med 2009, 103: 1725-1731.
17. Cox L, Platts-Mills TAE, Finegold I et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol.
18. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA. Lebrikizumab in treatment of adults with asthma. N Engl J Med, 2011, 365: 1088-1098.
19. Wenzel S, Ford L, MD, Pearlman D et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. NEngJMed, 2013, 368(26): 2455-2466.
20. Pavord ID, Korn S, Bleeker ER et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012, 380 (9842): 651-659.
21. Brusselle GG, VanderStichele C, Jordens P et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013, 68: 322-329.
22. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy N Engl J Med 2012, 367(13): 1198-1207.
23. Wechsler ME1, Laviolette M, Rubin AS et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132(6): 1295-1302.
24. Torrego A, Solar I, Minoz AM et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2014, Mar 3, 3: CD009910.
