CC BY
0
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. 2023; 68(7)
https://doi.org/l0.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
ЦИТОЛОГИЯ
ЦИТОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2023
Славнова Е.Н.1, Водолеев А.С.1, Степанов С.О.1, Пестин И.С.2, Размахаев Г.С.1, Власов М.П.3
ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ)
'Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РФ, 125284,г. Москва, Россия; 2ГБУ «Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва» Департамент здравоохранения г. Москвы. 105077, г. Москва, Россия;
3МБОУ городского округа Королев Московской области «Лицей № 4», 141090, Московская область, Россия
Представлены клинические наблюдения цитологической диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Авторами описаны типичные цитологические, гистологические и иммуногистохимические признаки нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, позволившие диагностировать новообразования на дооперационном этапе и подтвердить гистологическим и иммуногистохимическим исследованием операционного материала.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы; цитологическое исследование; гистологическое
исследование; иммуногистохимия. Для цитирования: Славнова Е.Н., Водолеев А.С., Степанов С.О., Пестин И.С., Размахаев Г.С., Власов М.П. Цитологическая диагностика нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (клинические наблюдения). Клиническая лабораторная диагностика. 2023; 68 (7): 401-406. DOI: https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406. Для корреспонденции: Славнова Елена Николаевна, д-р мед. наук, цитолог, вед. науч. сотр. отделения онкоцитологии; е-mail: [email protected]
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 27.03.2023 Принята к печати 06.04.2023 Опубликовано 03.07.2023
Slavnova E.N.1, Vodoleev A.S.', Stepanov S.O.', Pestin I.S.2, Razmakhaev G.S.', Vlasov M.P.3 CYTOLOGICAL DIAGNOSIS OF PANCREAS NEUROENDOCRINE TUMORS (CLINICAL REPORTS) 'P.Hertsen's Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Public Health of Russian Federation 125284, Moscow, Russia;
2D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Moscow Department of Health. 105077, Moscow, Russia;
3MBOU of the urban district of Korolev, Moscow Region "Lyceum No. 4', 141090, Moscow Region, Korolev, Russia
Clinical observations of cytological diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors are presented. The authors describe typical cytological, histological and immunohistochemical signs of neuroendocrine tumors of the pancreas, which made it possible to diagnose neoplasms at the preoperative .stage and confirm them by histological and immunohistochemical examination of the surgical material.
Key words: neuroendocrine tumors of the pancreas; cytological examination; histological examination; immunohistochemistry.
For citation: Slavnova E.N., Vodoleev A.S., Stepanov S.O., Pestin I.S., Razmakhaev G.S., Vlasov M.P. Cytological diagnosis of pancreas neuroendocrine tumors (clinical reports). Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2023; 68 (7): 401-406 (in Russ.) DOI: https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406. For correspondence: Slavnova E.N., Doctor of Medical Sciences, lead researcher of the Department of Cytology; е-mail: [email protected]
Information about authors:
Slavnova E.N., https//orcid.org/0000-0003-2307-4355;
Vodoleev A.S., https//orcid.org/0000-0002-5151-7718;
Stepanov S.O., https://orcid.org/0000-0001-8804-2237;
Pestin I.S., https//orcid.org/0000-0001-5137-3315;
Razmakhaev G.S., https//orcid.org/0000-0002-3979-8940;
Vlasov M.P., https//orcid.org/0009-0009-1454-2939.
Acknowledgment. The study had no sponsor support. Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.
RUSSIAN CLINICAL LABORATORY DIAGNOSTICS. 2022; 68(7) https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
CYTOLOGY
Received 27.03.2023 Accepted 06.04.2023 Published 03.07.2023
Нейроэндокринные новообразования (НЭН) поджелудочной железы представляют собой разнообразную группу злокачественных новообразований с различным биологическим поведением, которые составляют 2-5% среди опухолей поджелудочной железы [1,2]. Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы экспрессируют синаптофизин и
обычно хромогранин А. Они включают злокачественные высокодифференцированные нейроэндокринные новообразования, называемые нейроэндокринными опухолями, и низкодифференцированные нейроэндо-кринные новообразования, называемые нейроэндо-кринными карциномами (см. таблицу) [3].
Классификация и критерии градации нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы, ВОЗ, 2020 г.
Терминология Степень дифференцировки Градация Количество митозов/2мм2 Ki-67 индекс
Нейроэндокринная опухоль G1 Высокодифференцированная Низкая <2 <3%
Нейроэндокринная опухоль G2 Высокодифференцированная Средняя 2-20 3-20%
Нейроэндокринная опухоль G3 Высокодифференцированная Высокая >20 >20%
Нейроэндокринная карцинома, мелкоклеточного типа Низкодифференцированная Высокая >20 >20%
Нейроэндокринная карцинома, крупноклеточного типа Низкодифференцированная Высокая >20 >20%
Смешанная нейроэндокринная ненейроэндокринное новообразование Высокодифференцированная или низкодифференцированная Вариабельная Вариабельное Вариабельный
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы подразделяют на функционирующие и нефунк-ционирующие новообразования.
Описание клинических наблюдений
Клиническое наблюдение № 1. Пациентка Р., 73 лет, обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на боли в животе, непереносимость глюкозы, умеренный диабет, желчнокаменную болезнь, стеато-рею, диарею, анемию, потерю веса и желудочную ги-похлоргидрию из-за снижения желудочной секреции. В плазме крови повышены уровни соматостатина и кальцитонина. В мае 2019 года при компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости у больной выявлена солидная опухоль поджелудочной железы 2 см в диаметре, находящаяся в хвосте поджелудочной железы, вероятно нейроэндокринной природы. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией обнаружена картина объемного образования поджелудочной железы с гиперэкспрессией соматостати-новых рецепторов. КТ и клинические данные свидетельствовали о наличии у больной соматостатиномы. Соматостатинома является редкой нейроэндокринной опухолью из дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Больной проведена тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли при проведении эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) (рис.1). Форма опухоли округлая, контуры четкие, ровные, структура образования неоднородная.
Цитологическая картина в пунктате была характерна для нейроэндокринной опухоли. Цитограм-ма высококлеточная с чистым фоном, представлена мелкими мономорфными плазмоцитоидными клетками, расположенными разрозненно или в виде псев-
допапиллярных структур; ядра клеток округлой или овальной формы, некоторые с продольной бороздкой; хроматин крупнозернистый («соль-перец»); цитоплазма прозрачная или слабоэозинофильная (рис.2, а). Благодаря тому, что цитологический материал был набран в Эппендорф с транспортной средой, приготовлены жидкостные цитологические препараты для проведения иммуноцитохимического исследования. При иммуноцитохимии опухолевые клетки характеризовались выраженной экспрессией синаптофизина, апикальной экспрессией хромогранина А, белок про-лиферативной активности Ю-67 экспрессировал 1% опухолевых клеток (рис.2, б - г).
Больной проведена резекция поджелудочной железы. После удаления макроскопически опухоль была представлена одиночным, хорошо очерченным узлом диаметром 2 см. На поперечном срезе опухоль четко отграничена, но не инкапсулирована и состояла из паренхимы желто-коричневого цвета. Микроскопически опухоль характеризовалась трабекуляр-ной, солидной и ацинарной архитектурой (рис.3, а). Опухолевые клетки имели кубическую или округлую форму с эозинофильной цитоплазмой и однородными ядрами. Иммуногистохимически в опухолевых клетках выраженная диффузная экспрессия синаптофизи-на более слабо выраженная экспрессия хромогранина А. Белок пролиферативной активности &-67 выявлен в 1% опухолевых клеток (рис.3, б). Таким образом, подтверждена функционирующая нейроэндокринная опухоль G1, соматостанинома.
Клиническое наблюдение № 2. Пациентка, 56 лет, обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена в 2019 г. с жалобами на боли в верхних отделах живота, потерю массы тела, механическую желтуху.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. 2023; 68(7)
https://doi.org/l0.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
ЦИТОЛОГИЯ
Рис.1. ЭУС. а, б - нейроэндокринная опухоль в хвосте поджелудочной железы.
Рис.2. Цитологическая и имуноцитохимическая картина нейроэндокринной опухоли G1.
а - цитограмма нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы G1. Ув. х400. Окраска по Лейшману; б - положительная экспрессия синаптофизина клетками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400; в - положительная экспрессия хромогранина А клетками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400; г - положительная экспрессия Ю-67 1% клеток нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400.
Рис.3. Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы G1.
а - гистологическая картина нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы G1. Ув. х100, Окраска гематоксилин эозином; б - положительная экспрессия Ю-67 в 1% клеток нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуногистохимия. Ув. х100.
RUSSIAN CLINICAL LABORATORY DIAGNOSTICS. 2022; 68(7)
https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
CYTOLOGY
а
б
в
Рис.4. ЭУС. а,б,в - нейроэндокринная опухоль в головке поджелудочной железы.
При проведении эндоскопической ультрасоногра-фии (ЭУС) ЭХО эндоскопическую картину следует дифференцировать между Сг и нейроэндокринной опухолью тела поджелудочной железы с признаками местной распространенности (рис. 4). Форма опухоли округлая, контуры четкие, структура образования неоднородная.
При проведении ЭУС выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли. Цитологически опухоль высококлеточная с чистым фоном, представлена мелкими слабополиморфными плазмоцитоидными клетками, расположенными в основном разрозненно; ядра клеток округлой или овальной формы; хроматин крупнозернистый («соль-перец»); цитоплазма прозрачная или слабоэозинофильная содержит красные цито-плазматические гранулы (рис. 5, а). Из цитологического материала, набранного в Эппендорф с транспортной средой, приготовлены жидкостные цитологические препараты для проведения иммуноцитохимического исследования. Опухолевые клетки характеризовались выраженной экспрессией синаптофизина, апикальной слабой экспрессией хромогранина А, белок пролифе-ративной активности Ki-67 экспрессировали 5% опухолевых клеток (рис. 5, а - г).
При проведении УЗИ брюшной полости обнаружено метастатическое поражение печени. Проведена тонкоигольная аспирационная биопсия метастаза в печени. Цитологическая картина соответствовала первичной опухоли поджелудочной железы (рис. 6, а, б).
Поскольку у больной имелась распространенная форма нейроэндокринной опухоли ей назначено комбинированное лечение.
Обсуждение. Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы относятся к числу относительно редких опухолей. Факторы риска развития нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы включают семейный анамнез, курение, употребление алкоголя, ожирение и диабет [4]. За последние 10 лет частота нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы неуклонно возрастала как для низкодифференцированных, так и для высокодифференцированных новообразований [5], вероятно, в результате достижений в области визуализации.
Алгоритм диагностики нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы основан на тщательном анализе клинических проявлений, подтверждении нейроэндокринного генеза опухоли и определении ее функциональной активности, топической визуализации опухоли и ее морфологической верификации. Для точной морфологической диагностики нейроэндокринных новообразований необходимо проведение иммуноморфологическо-го исследования. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы экспрессируют синаптофизин (обычно диффузная и выраженная экспрессия) и хромогранин А (обычно очагово и апикально). Они также экспрессируют нейрон-специфическую эно-лазу, CD56 и CD57 [6]. Для функционирующих ней-роэндокринных опухолей определяется экспрессия специфических для них гормонов (инсулина, глюка-гона, соматостатина, гастрина, серотонина, АКТГ, панкреатического полипептида).
Заключение. Представленные клинические
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. 2023; 68(7)
https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
Рис.5. Цитологическая и имуноцитохимическая картина нефункционирующей нейроэндокринной опухоли G2.
а - цитограмма нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы G2. Ув. х400, Окраска по Лейшману; б - положительная экспрессия синаптофизина клетками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400; в - положительная экспрессия хромогранина А клетками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400; г - положительная экспрессия Ю-67 5% клеток нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Иммуноцитохимия. Ув. х400.
Рис.6. Метастатическое поражение печени.
а - цитограмма метастаза нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы в печень G2. Ув. х400. Окраска по Лейшману; б - цитограмма метастаза нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы в печени G2. Ув. х1000. Окраска по Лейшману.
случаи демонстрируют сложности диагностики ней-роэндокринных новообразований поджелудочной железы. В последние годы все больше нейроэндокрин-ных новообразований диагностируют цитологически, при проведении тонкоигольных аспирационных биопсий при проведении эндоскопической ультра-сонографии (ЭУС), либо через кожу под контролем
УЗИ [7,8]. Применение комплексной цитологической и иммуноцитохимической диагностики позволяет не только установить нейроэндокринную природу новообразования поджелудочной железы, но и установить индекс пролиферативной активности (Ю-67), без определения которого невозможна полноценная диагностика НЭН для выбора адекватной тактики лечения.
RUSSIAN CLINICAL LABORATORY DIAGNOSTICS. 2022; 68(7)
https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406
CYTOLOGY
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Franco J., Feng W., Yip L., Genovese E., Moser A. J. Nonfunctional neuroendocrine carcinoma of the pancreas: incidence, tumor biology, and outcomes in 2,158 patients. J. Gastrointest. Surg. 2010; 14(3):541-8.
2. Halfdanarson T.R., Bamlet W.R., McWilliams R.R., Hobday T.J., Burch P.A., Rabe K.G., Petersen G.M. Risk factors for pancreatic neuroendocrine tumors: a clinic-based case-control study. Pancreas. 2014; 43(8):1219-22.
3. Digestive System Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed. Lyon France; 2019.
4. Leoncini E., Carioli G., Vecchia C L., Boccia S., Rindi G. Risk factors for neuroendocrine neoplasms: a systematic review and meta-analysis. Ann. Oncol. 2016; 27(1):68-81.
5. Raziye Boyar Cetinkaya 1, Bjarte Aagnes, Espen Thiis-Evensen, Steinar Tretli, Deidi S Bergestuen, Svein Hansen. Trends in Incidence of Neuroendocrine Neoplasms in Norway: A Report of 16,075 Cases from 1993 through 2010. Neuroendocrinology. 2017; 104(1):1-10.
6. Uccella S., La Rosa S., Volante M., Papotti M. Immunohistochemical biomarkers of gastrointestinal, pancreatic, pulmonary, and thymic neuroendocrine neoplasms. Endocr. Pathol. 2018; 29(2):150-68.
7. Vinaek R., Capurso G., Larghi A. Grading of EUS-FNA cytologic specimens from patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms: it is time move to tissue core biopsy? Gland Surg. 2014; 3(4):222-5.
8. Sigel C.S., Krauss Silva V.W., Reid M.D., Chhieng D., Basturk O., Sigel K.M., Daniel T.D., Klimstra D.S., Tang L.H. Assessment of cytologic differentiation in high-grade pancreatic neuroendocrine neoplasms: A multi-institutional study. Cancer Cytopathol. 2018; 126(1):44-53.
