CC BY
154
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ НАУЧНЫЙ ОБЗОР /SCIENTIFIC REVIEW/
УДК 616.831-005.1-036.11-085.217.34 ЯВОРСКАЯ В.А., ФЛОМИН Ю.В., ГРЕБЕНЮКA.B.
Харьковская медицинская академия последипломного образования Городской центр острой цереброваскулярной патологии, ГКБ № 7, г. Харьков
ЦИТИКОЛИН ПРИ ОСТРОМ ИНСУЛЬТЕ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ
(Научный обзор)
Резюме. Предшественники холина способствуют росту и регенерации мембран и считаются перспективными лекарственными средствами при ряде неврологических заболеваний, включая ишемический и геморрагический инсульт. Наиболее изученным соединением этого класса является цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин), из которого синтезируется фосфатидилхолин — важный компонент клеточныхмембран. Результаты исследований на животных свидетельствуют, что за счет ускорения синтеза фосфолипидов, угнетения высвобождения свободных жирных кислот, стабилизации мембран и уменьшения продукции свободных радикалов цитиколин может играть роль мембранопротектора. На экспериментальных моделях было показано, что лечение цитиколином позволяет уменьшить повреждение мозга и улучшить исходы инсульта. Результаты клинических исследований цитиколина при ишемическом и геморрагическом инсульте продемонстрировали высокую безопасность и потенциальную эффективность. Авторы метаанализа четырех рандомизированных клинических испытаний пришли к заключению, что при умеренно тяжелых и тяжелых инсультах лечение цитиколином, начатое в первые 24 ч от начала заболевания, безопасно и увеличивает вероятность полного восстановления за 3 мес. В настоящее время в разных странах продолжаются исследования клинической эффективности цитиколина при остром инсульте. Ключевые слова: инсульт, цитиколин, лечение.
Введение
Ишемические и геморрагические инсульты во всем мире остаются ведущей причиной смертности и стойких нарушений состояния здоровья. Несмотря на наличие эффективных терапевтических вмешательств, в большинстве случаев лечебные возможности ограничены и исход заболевания неблагоприятный. Внутривенный тромболизис альтеплазой остается единственным специфическим видом фармакотерапии при ишемическом инсульте, в отношении которого убедительно доказана безопасность и эффективность. Между тем, хотя разрешение на клиническое применение альтеплазы для лечения ишемического инсульта впервые было выдано 15 лет назад, даже в развитых странах тромболитическую терапию получают лишь 2—8 % больных, а в развивающихся странах тромболизис носит характер единичных событий (Gropen T.I., 2006; Pandian J.D., 2007). При геморрагическом инсульте ни одно лекарственное средство не имеет доказанной безопасности и эффективности (Morgenstern L.B., 2010). В связи с этим актуальной проблемой является разработка других методов лечения ишемических и геморрагических инсультов.
Нейропротекция считается одной из наиболее перспективных стратегий, которые могли бы играть самостоятельную роль при остром инсульте (Gutiérrez M., 2009; Singhal A.B., 2005). Под нейропротекцией понимают вмешательства, которые блокируют, прекращают или замедляют
биохимические или молекулярные процессы, ведущие к необратимому повреждению ткани мозга (Ginsberg M., 2008). К важным преимуществам нейропротекциии относится возможность ее раннего применения (в том числе на догоспитальном этапе). Использование безопасного, эффективного и экономически доступного лекарственного средства, обладающего свойствами нейропротектора, имеющего широкое терапевтическое окно и подходящего для всех типов инсультов, позволило бы увеличить долю пациентов, получающих оптимальное лечение, и улучшить исходы заболевания (Cobo E., 2010). Одним из соединений, потенциально соответствующих этим критериям, является предшественник холина цитиколин (цитидин-5'-дифосфохолин), который наряду с церебролизином считается перспективным нейро-протектором (Clark W.M., 2009; Saver J.L., 2008; Dávalos A., 2011; Alvarez-Sabín J., 2011). Основываясь на сведениях из литературы и собственном опыте, в данном обзоре мы рассматриваем потенциальную роль цитиколина при остром ишемическом и геморрагическом инсульте.
Общие свойства и механизм действия цитиколина
Повреждение клеточных мембран — механизм, ведущий к гибели клеток при многих неврологических заболеваниях. В силу того, что фосфолипиды являются важными структурными элементами мембран, вмешательства, направленные на защиту фосфолипидов, рассматриваются
как перспективные стратегии нейропротекции (Saver J.L., 2008). Предшественники холина — это экзогенные вещества, которые в организме превращаются в холин и способствуют сохранению, восстановлению и образованию de novo фосфолипидов мембран, а также некоторых важных нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин и дофамин. Из предшественников холина наиболее перспективным средством для нейропротекции и нейрорепарации представляется цитиколин (Conant R., 2004; Saver J.L., 2008).
Цитиколин служит сырьем для синтеза фосфатидилхоли-на—ключевого компонента клеточных мембран. Цитиколин является естественным эндогенным соединением, а его натриевая соль, имеющая биодоступность более 90 %, используется как лекарственное средство в клинической практике (D'Orlando K.J., 1995). Уровень цитиколина в плазме имеет два пика: первый — через 1 ч после перорального приема, а второй — через 24 ч (Secades J.J., 2006). Его метаболизм происходит в кишечнике и в печени; экзогенный цитиколин подвергается гидролизу в стенке кишечника с образованием холина и цитидина. Холин и цитидин после всасывания с током крови распределяются по всему организму и проникают через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где снова синтезируется цитиколин (Rao A.M., 1999; Dávalos A., 2011).
Считается, что нейропротективные эффекты цити-колина в раннем периоде инсульта обусловлены двумя основными механизмами: 1) поддержанием целостности мембран и 2) уменьшением продукции свободных жирных кислот и свободных радикалов (Saver J.L., 2008). При церебральной ишемии происходит распад фосфатидилхолина с высвобождением свободных жирных кислот, из которых образуются свободные радикалы, усиливающие ишемиче-ское повреждение (López-Coviella I., 1995; Weiss G.B., 1995; Clark W.M., 2009). Цитиколин помогает сохранять целостность и способствует репарации мембран, поддерживая биоэнергетические возможности клеток и препятствуя их гибели по механизму некроза или апоптоза (Krupinski J., 2002; Adibhatla R.M., 2006; Citicoline, 2008; Dávalos A., 2011).
У пациентов с инсультом цитиколин способствует мобилизации клеток-предшественников из костного мозга, что связано с лучшим восстановлением и функциональным исходом заболевания (Sobrino TT, 2007). Кроме того, он, по-видимому, оказывает благоприятное действие на системную и церебральную гемодинамику В модели геморрагического шока цитиколин вызывал повышение артериального давления у животных (Savci V., 2003). Внутрибрюшинное введение цитиколина экспериментальным животным с артериальной гипотензией и ишемическим инсультом вследствие окклюзии церебральной артерии приводит к повышению артериального давления, уменьшению размеров инфаркта мозга и снижению летальности (Alkan Т, 2001). Таким образом, хотя в клинических испытаниях не было зарегистрировано влияния цитиколина на уровень системного артериального давления, не исключено, что он положительно влияет на локальный кровоток в области ишемической полутени, уменьшая нейрональные потери (Clark W.M., 2009). В подостром периоде инсульта лечение цитиколином стимулирует синтез фосфолипидов и нейротрансмиттеров, в частности ацетилхолина, что способствует нейропластичности и нейрорепарации (Saver J.L., 2008).
Ишемический инсульт
Защитное действие цитиколина в модели острой церебральной ишемии впервые было описано более 30 лет назад (Boismare F., 1978). Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, лечение цитиколином в острейшем периоде ишемии приводит к уменьшению размеров инфаркта мозга и неврологического дефицита, увеличивает выживаемость нейронов и положительно влияет на способность животных к обучению (Dormán R.V., 1983; Aronowski J., 1996; Adibhatla R.M., 2002; Dávalos A., 2011). Hurtado et al. продемонстрировали его преимущества и в более поздние сроки: у животных, которым цитиколин начинали вводить через 24 ч после окклюзии средней мозговой артерии и затем продолжали в течение 28 дней, наблюдалось значительно лучшее двигательное и функциональное восстановление по сравнению с контрольной группой (Hurtado O., 2007). Эта уникальная находка указывает на возможность 24-часового терапевтического окна для цитиколина в клинической практике. Данные экспериментов указывают на синергизм цитиколина и тромболитической терапии. В модели ишемического инсульта у крыс лечение цитиколином в сочетании с альтеплазой приводило к статистически значимому снижению летальности в результате ишемического повреждения мозга, уменьшению объема инфаркта и снижению концентрации фактора некроза опухолей-альфа через 3 и 72 ч по сравнению с группами цитиколина, альтеплазы или плацебо (Alonso de Leciñana M., 2006). Эти результаты могут быть обусловлены уменьшением ишемического и реперфузионного повреждения при лечении цитиколином.
В литературе можно найти сведения о 13 клинических исследованиях цитиколина при остром и подостром инсульте (Saver J.L., 2008). Результаты ранних исследований, проведенных в Европе и Японии в 1980-е гг, свидетельствуют о положительном влиянии цитиколина на неврологические и общие (глобальные) исходы ишемических инсультов. Goas et al. в одноцентровом двойном слепом плацебо-контроли-руемом клиническом испытании изучали эффекты цитиколи-на (до 750 мг/сутки в/в или в/м, до 10 дней, начиная в первые 48 ч от начала инсульта). У пациентов из группы активного вмешательства были значимо лучше оценки мышечной силы, чувствительности, высших корковых функций и ходьбы через 90 дней (Goas J.Y., 1980). К сожалению, в этом исследовании не использовались принятые в настоящее время шкалы для оценки неврологического дефицита и функциональных исходов. Boudouresques и Michel провели еще одно небольшое (N = 45) двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание цитиколина (по 250 мг в/в 3 раза в день в течение 10 дней, начиная в первые 48 ч от начала инсульта). Используя 5-балльную оценочную шкалу, авторы зарегистрировали значимо больший процент очень хороших, хороших и удовлетворительных исходов в группе цитиколина по сравнению с группой плацебо (Boudouresques A.B., 1980).
Tazaki et al. провели среднее по величине (N = 272) многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание цитиколина (1000 мг/сутки в/в) в Японии (Japanese cooperative trial). На 14-й день от начала заболевания значимое улучшение по японской шкале комы (Japanese Coma Scale) наблюдалось у 52 % больных
из группы активного вмешательства по сравнению с 26 % больных из контрольной группы (p < 0,01) (Tazaki Y., 1988). Поскольку большинство испытуемых начали лечение по прошествии 2—3 суток от начала заболевания, это исследование характеризовало скорее поздние эффекты цитиколина. Концентрация внимания на уровне сознания без указания неврологических и функциональных исходов делает интерпретацию результатов этого исследования затруднительной (Saver J.L., 2008).
Следует отметить, что в отличие от клинических испытаний в США, которые рассматриваются ниже, во всех ранних исследованиях цитиколин вводился парентерально (в основном внутривенно). Теоретически можно предположить, что в остром периоде инсульта при внутривенном введении обеспечивается более быстрая и надежная доставка лекарственного средства в головной мозг, что позволяет достичь терапевтической концентрации нейропротектора раньше, чем возникнут необратимые изменения (ClarkW.M., 2009; Saver J.L., 2008).
В 1990-х гг. в Северной Америке было проведено 4 многоцентровых рандомизированных клинических испытания цитиколина при остром и подостром инсульте. В ходе первого из них (Цитиколин 001) оценивались безопасность и эффективность трех доз цитиколина (500, 1000 и 2000 мг в сутки per os) по сравнению с плацебо у 259 пациентов, поступивших в первые 24 ч с момента появления симптомов ишемического инсульта. В каждой из 4 групп было около 65 пациентов, исходные характеристики которых существенно не отличались. Инсульты были, в основном, умеренной тяжести и тяжелые (медиана исходной оценки по NIHSS во всех группах составляла 11—12 б.). Проблем с безопасностью лечения не было. Результаты исследования свидетельствовали, что две (500 и 2000 мг) из трех изучавшихся доз привели к удвоению шансов на отличный неврологический (NIHSS < 1 б.; p < 0,05) и функциональный (индекс Бартел > 95 б., p < 0,05) исход через 12 недель. По мнению исследователей, оптимальной оказалась доза 500 мг в сутки (Clark W., 1997).
В последующем клиническом испытании (Цитиколин 007) оценивалась эффективность 500 мг цитиколина по сравнению с плацебо у 394 пациентов с ишемическим инсультом, поступивших в первые 24 ч от начала заболевания (Clark W., 1999). Результаты этого исследования указывали на отсутствие эффекта лечения в общей популяции, что отчасти могло быть связано с более высоким процентом легких инсультов в группе плацебо по сравнению с группой цитиколина. Дополнительный post hoc анализ данных этого клинического испытания продемонстрировал, что в подгруппе пациентов с более тяжелыми инсультами (исходная оценка по NIHSS > 8 б.) лечение цитиколином повышало вероятность полного или практически полного восстановления (Clark W.M., 2009).
В третьем клиническом испытании (Цитиколин 010) изучалось влияние цитиколина на эволюцию постинсультного очага по данным магнитно-резонансной томографии. В исследование включили 100 пациентов с ишемическим инсультом, поступивших в первые 24 ч от начала заболевания. Это были больные с умеренно тяжелыми и тяжелыми инсультами (исходная оценка по NIHSS > 5 б.; объем очага 1—120 см3 по данным диффузионно-взвешенных изобра-
жений). Лечение цитиколином (500 мг/сутки per os) проводилось в течение 6 недель, период наблюдения составил 12 недель. При сопоставлении объема ишемического очага при поступлении и через 12 недель оказалось, что в группе плацебо объем увеличился на 180 %, в то время как в группе цитиколина — только на 34 %. По сравнению с концом 1-й недели к концу 12-й недели объем очага в контрольной группе уменьшился в среднем на 7 см3, а в группе активного лечения — на 17 см3 (Warach S., 2000). Это, возможно, свидетельствует о позднем нейропротективном эффекте цитиколина (периинфарктная ткань более активно заполняла очаг?). Наблюдалась прямая связь между уменьшением объема очага и значительным регрессом неврологического дефицита (снижение оценки по NIHSS на 7 б. или более). Несмотря на отсутствие статистически значимых отличий (прежде всего из-за небольшого объема выборки), полученные результаты свидетельствуют, что цитиколин может противодействовать росту объема инфаркта мозга.
Параллельно с предыдущим исследованием в США проходило большое (N = 899) рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание III фазы ECCO (Цитиколин 018), в ходе которого изучалось лечение цитиколином (2000 мг/сутки per os) на протяжении 6 недель у пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии и выраженным гемипарезом (исходная оценка по NIHSS не менее 8 б.). Лечение начинали в первые 24 ч от начала заболевания. В качестве основной конечной точки было выбрано значительное уменьшение неврологического дефицита через 12 недель (снижение оценки по NIHSS на 7 б. или более). Группы сравнения не имели существенных исходных различий, в том числе по тяжести инсульта (средняя исходная оценка по NIHSS в обеих группах составляла 14 б.). Статистически значимых различий по частоте основной конечной точки в группе плацебо и в группе цитиколина не было (51 и 52 % соответственно). Летальность в обеих группах составляла 17 %. Лечение цитиколином оказалось безопасным: серьезных неблагоприятных событий в группе цитиколина не зарегистрировано, а частота побочных эффектов в группах не отличалась (Clark W., 2001). В связи с отсутствием различий по частоте основной конечной точки, результаты данного клинического испытания были признаны отрицательными. Однако дополнительный post hoc анализ данных показал, что если бы в качестве основной конечной точки использовался глобальный статистический критерий полного или практически полного восстановления (как в клиническом испытании тканевого активатора плазминогена, которое проводил Национальный институт неврологических расстройств и инсульта США (The National Institute, 1995), то были бы выявлены статистически значимые преимущества цитиколина (p = 0,03). На самом деле в исследовании ECCO лечение цитиколином позволило снизить абсолютный риск инвалидности через 3 мес. на 5 %, а относительный риск—на 35 % (р = 0,05) (Clark W.M., 2009). Поскольку у 13 % участников этого исследования проводилась тромболитическая терапия альтеплазой и ее сочетание с цитиколином оказалось безопасным, можно сделать вывод, что цитиколин безопасен при введении на догоспитальном этапе кандидатам для тромболизиса (Clark W.M., 2009; Saver J.L., 2008). В связи
с отрицательными результатами клинического испытания ЕССО (Цитиколин) 018 его спонсор, компания Interneuron Pharmaceuticals (США), отказалась от дальнейшей разработки цитиколина и передала права на него Grupo Ferrer SA (Испания).
В 2002 г. увидел свет метаанализ 4 клинических испытаний цитиколина в Северной Америке. Восстановление через 3 мес. документировано у 25,2 % пациентов, получавших цитиколин, и у 20,2 % пациентов, получавших плацебо (отношение шансов 1,33; 95% доверительный интервал 1,10—1,62; p = 0,0034). Наибольшие отличия по сравнению с плацебо были зафиксированы при использовании дозы 2000 мг/сутки. Лечение цитиколином было безопасным и в целом очень хорошо переносилось. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что у пациентов с умеренными и тяжелыми ишемическими инсультами лечение цитиколином в дозе 2000 мг/сутки, начатое в первые 24 ч, может увеличивать вероятность полного восстановления за 3 мес. (Davalos A., 2002).
В 2008 г. Saver представил результаты метаанализа 5 клинических испытаний цитиколина при ишемическом инсульте (N = 1921), которые свидетельствуют о значительном снижении абсолютного риска смерти или инвалидности (отношение шансов 0,71; 95% доверительный интервал 0,59—0,86). Автор также сравнил величину лечебного эффекта цитиколина и внутривенного тромболизиса и пришел к заключению, что в расчете на 100 больных с ишемическим инсультом лечение альтеплазой в первые 3 ч с момента появления симптомов приносит пользу 30 и вред 2 больным, а введение цитиколина в первые 24 ч от начала заболевания приносит пользу 12 больным и никому не повредит (Saver J.L., 2008).
Однако результаты метаанализов следует интерпретировать с осторожностью, поэтому для их подтверждения в 2006 г. было начато большое международное клиническое испытание цитиколина при остром ишемическом инсульте (International Citicoline Trial on Acute Stroke — ICTUS; http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00331890). В 56 центрах в Испании, Португалии и Германии планируется включить в исследование 2600 пациентов с умеренно тяжелым и тяжелым ишемическим инсультом (исходная оценка по NIHSS не менее 8 б.). Лечение цитиколином (1000 мг в/в 2 раза в день в течение 3 дней, затем 1000 мг per os 2 раза в день на протяжении 6 недель) начинается в первые 24 ч от начала заболевания. В качестве основной конечной точки выбран глобальный статистический критерий полного или практически полного восстановления. По состоянию на май 2010 г. в исследование были включены 1497 пациентов. Результаты ICTUS ожидаются в 2012 г (Dávalos A., 2011).
Экономическая эффективность лечения цитиколином при ишемическом инсульте
Инсульт является причиной значительных экономических потерь. В ряде европейских стран общие затраты на помощь больным с инсультом составляют 3—5 % расходов на здравоохранение (Truelsen T., 2005). Поскольку стоимость лечения цитиколином относительно высока, Casado et al. провели анализ экономической эффективности лечения
цитиколином по сравнению с традиционным лечением при остром ишемическом инсульте (cost-effectiveness analysis) (Casado A., 2008). Согласно метаанализу исследований, включенных в кохрановский обзор, полное или практически полное восстановление наблюдалось дополнительно у 99 человек на каждую 1000 больных, получивших лечение цитиколином (Saver J.L., 2002). Это сопровождалось экономией от €101,2 до €126,4 на одного пациента, получившего лечение цитиколином, по сравнению с контрольной группой (плацебо) (Casado A., 2008). Такой показатель свидетельствует об экономической эффективности применения цитиколина в остром периоде ишемического инсульта.
Внутримозговое кровоизлияние
Первичное внутримозговое кровоизлияние (ВМК) часто вызывает тяжелое повреждение мозга, ведущее к смерти или инвалидности (Roger VL., 2011). Летальность при ВМК достигает 35 % в течение 7 дней и превышает 50 % за 30 дней (Sacco S., 2009). Если в развитых странах на долю ВМК приходится около 10 % инсультов, то в странах с низким и средним уровнем доходов, включая Украину, удельный вес ВМК значительно больше (Mendis S., 2010). Мы пока не располагаем какими-либо специфическими лекарственными средствами, которые улучшают исходы ВМК, и консервативное лечение ограничивается лишь поддерживающими мероприятиями (Morgenstern L.B., 2010).
Повреждение мозга, ассоциированное с ВМК, по-видимому, обусловлено несколькими факторами. Во-первых, это механическое повреждение, вызываемое гематомой. Во-вторых, в прилежащих участках ткани мозга, как правило, развивается отек (отчасти обусловленный высвобождением глутамата и образованием свободных радикалов), а в некоторых зонах может возникать преходящая ишемия. Наконец, дополнительное повреждение может быть связано с неврологическими и неневрологическими осложнениями, такими как эпилептические приступы, пневмония, гипергликемия, повышенная температура тела (Morgenstern L.B., 2010). В связи с этим можно предположить, что в лечении ВМК могут играть роль нейропротекторы (Clark WM., 2009).
Поскольку цитиколин, вероятно, увеличивает выживаемость нейронов в области ишемической полутени при ишемическом инсульте, лечение цитиколином может иметь преимущества и при ВМК. В свое время в модели ВМК было показано, что у мышей, получавших лечение цитиколином, наблюдались статистически значимо (p < 0,01) лучшие неврологические исходы по сравнению с контрольной группой, причем в группе активного лечения был меньше объем перифокальной зоны (общий объем очага минус объем гематомы) (Clark W, 1998).
В последние годы были проведены два пилотных рандомизированных клинических испытания цитиколина при ВМК. В первом клиническом испытании 40 пациентов с подтвержденным ВМК в первые 6 ч от начала заболевания были посредством рандомизации распределены в группу лечения цитиколином (1000 мг в/в или per os 2 раза в день) или плацебо в течение 2 недель. Безопасность лечения опасений не вызывала. Через 3 мес. от начала заболевания хороший исход (оценка по модифицированной шкале Ренкина < 2 б.) был зарегистрирован лишь у 1 (5 %) из 20
представителей контрольной группы по сравнению с 5 (25 %) из 20 испытуемых из группы цитиколина (Secades J.J., 2006). Во втором клиническом испытании 32 больных с ВМК после рандомизации получали цитиколин (250 мг в/в 2 раза в день) или плацебо в течение 2 недель. Через 3 мес. от начала заболевания мышечная сила на стороне пареза в группе активного лечения была статистически значимо (p = 0,019) больше, чем в контрольной группе (Iranmanesh F., 2008). На основании этих результатов было сделано заключение, что лечение цитиколином при ВМК безопасно и может быть эффективным.
Недавно на Филиппинах было проведено исследование внутривенного цитиколина при супратенториальных кровоизлияниях (Role of Intravenous Citicoline for Supratentorial Hemorrhage — RICH). В исследование включали пациентов с подтвержденным ВМК в полушарии мозга (исходная оценка по NIHSS 4—18 б.), которые до инсульта были независимы от посторонней помощи и поступили в первые 24 ч от начала заболевания. Методом рандомизации их распределяли в группу цитиколина (4000 мг в сутки, 7 дней в/в и затем per os) или в группу плацебо. Период наблюдения составил 90 дней. Частота неблагоприятных событий и оценки по NIHSS через 90 дней в группах не отличались. У пациентов из группы цитиколина были выше оценки по индексу Бартел через 14, 30 и 90 дней от начала инсульта, но клиническую значимость различия приобрели только на 90-й день. В группе активного лечения также были ниже летальность и лучше оценки по модифицированной шкале Ренкина, но различия не достигли уровня статистической значимости. Таким образом, согласно результатам, полученным в исследовании RICH, при супратенториальных ВМК лечение цитиколином в высокой дозе (4000 мг/сутки) было безопасным и способствовало восстановлению независимости от посторонней помощи через 90 дней от начала заболевания (http://www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid = 419). Результаты метаанализа данных исследования Secades et al. и исследования RICH (вместе N = 216) свидетельствуют о значительном снижении риска смерти или инвалидности в группе цитиколина по сравнению с группой плацебо (отношение шансов 0,55; 95% ДИ 0,31-0,97) (Saver J.L., 2008).
Постинсультные сосудистые когнитивные нарушения
Инсульт удваивает риск деменции, а частота постинсультных сосудистых когнитивных нарушений выше, чем повторных инсультов (Álvarez-Sabín J., 2011). Когнитивные нарушения часто встречаются как после ишемического, так и после геморрагического инсульта. Они включают, главным образом, расстройства памяти, внимания и исполнительных функций. Эти нарушения могут сделать пациента зависимым от посторонней помощи даже после восстановления двигательных функций (Gottesman R.F., 2010; Hoffmann M., 2001; Rasquin S.M.C., 2002). Дизайн клинических испытаний цитиколина не предусматривал детального изучения когнитивных функций, но их результаты продемонстрировали положительное действие цитиколина на память (Clark W.M., 2009).
Влияние цитиколина на возрастные изменения памяти впервые специально изучалось в 1989 г у 84 пожилых паци-
ентов с легкой или умеренной гипомнезией. Лечение цитиколином (1000 мг в день) на протяжении 6 недель улучшало обучение по сравнению с контрольной группой (Agnoli A., 1989). В исследовании влияния цитиколина (1000 мг/сутки в течение 3 мес.) на вербальную память у 95 добровольцев пожилого возраста было показано, что цитиколин улучшал воспроизведение слов и названий предметов. Лечение цитиколином (2000 мг/сутки в течение 2 мес.) также положительно влияло на долговременную память у пожилых пациентов с легкими нарушениями памяти (Spiers P.A., 1996). При болезни Альцгеймера цитиколин (1000 мг/сутки) улучшает не только когнитивные функции, но и кровоснабжение и биоэлектрическую активность головного мозга (Alvarez X.A., 1999).
Результаты проведенного кохрановскими экспертами метаанализа 14 клинических испытаний цитиколина при нарушениях памяти, обусловленных цереброваскулярными заболеваниями, свидетельствовали о его положительном влиянии на функции памяти и поведение (Fioravanti M., 2005). После первого в жизни ишемического инсульта длительное (до 6 мес.) лечение цитиколином в дозе 1000 мг/день безопасно и способствует профилактике когнитивных нарушений (Ortega G., 2010). В связи с этим цитиколин, по-видимому, может быть эффективен как средство для профилактики и лечения постинсультной когнитивной дисфункции, хотя в этой области необходимы дальнейшие исследования (Álvarez-Sabín J., 2011; Fioravanti M., 2006; García-Cobos R., 2010).
Заключение
Цитиколин изучается и используется в клинической практике уже более 40 лет. В настоящее время его применяют для лечения инсультов и других неврологических заболеваний более чем в 50 странах мира. Согласно метаанализу 10 клинических испытаний (N = 2279), лечение цитиколином при ишемическом или геморрагическом инсульте ассоциировалось со статистически значимым снижением частоты смерти или инвалидности по итогам длительного наблюдения (57,0 % по сравнению с 67,5 % в группе плацебо; отношение шансов 0,64, 95% доверительный интервал 0,54—0,77, р < 0,001) (Saver J.L., 2008). Однако, как и в случае других потенциальных нейропротекторов, которые начали исследовать раньше, чем появилась современная методология клинических испытаний, считается, что доказательств эффективности цитиколина пока недостаточно. В настоящее время проходит большое клиническое испытание III фазы ICTUS, в котором предполагается подтвердить эффективность цитиколина при ишемическом инсульте.
Величина лечебного эффекта цитиколина при ишемическом инсульте (снижение абсолютного риска на 5 % и относительного риска на 35 %) не уступает таковой для тромболизиса альтеплазой, когда он проводится в промежутке 3—4,5 ч от начала заболевания (снижение абсолютного риска на 7 % и относительного риска на 16 %, согласно данным ECASS III). Однако, в отличие от тромболитической терапии, лечение цитиколином не сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями и, по-видимому, имеет значительно более широкое
терапевтическое окно (до 24 ч). Если результаты дальнейших исследований подтвердят эффективность цити-колина при ишемическом и геморрагическом инсульте, будет иметь значение и другое его преимущество перед альтеплазой — возможность применения на догоспитальном этапе, когда наиболее высока вероятность пользы от нейропротекторов. Раннее введение цитиколина может оказаться особенно эффективным в тех случаях, когда в последующем планируется проведение тромболитиче-ской терапии альтеплазой ввиду синергических эффектов этих средств.
Таким образом, цитиколин обладает высокой безопасностью применения при ишемическом и геморрагическом инсульте. Появление в Украине препарата цитиколина Со-максон (Mili Healthcare Ltd., Великобритания), имеющего оптимальное соотношение «цена/качество», дает нам возможность шире использовать цитиколин в лечении пациентов с острым инсультом.
Список литературы
1. AdibhatlaR.M., Hatcher J.F., Larsen E.C. etal. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting phospholipase A2 and CTP: phosphocholinecytidylyltransfe-rase after stroke// J. Biol. Chem. 2006; 281: 6718-6725.
2. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia// J. Neurosci. Res. 2002; 70:133-139.
3. AgnoliA., Bruno G, Fioravanti M. etal. Therapeutic approach to senile memory impairment: a double-blind clinical trial with CDP choline// Wurtman R.J., Corkin S, Growden J.H., editors. Alzheimer's disease: Proceedings of the Fifth Meeting of the International Study Group on the Pharmacology of Memory Disorders Associated with Aging. — Boston, MA: Birkhauser, 1989. — Р. 649-654.
4. Alkan T., Kahveci N., Goren B. et al. Ischemic brain injury caused by interrupted versus uninterrupted occlusion in hypotensive rats with subarachnoid hemorrhage: neuroprotective effects of citi-coline //Arch. Physiol. Biochem. 2001; 109:161-167.
5. Alonso de Leciñana M., Gutiérrez, M., Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke // J. Neurol. Sci. 2006; 247(2): 121-9.
6. Alvarez X.A., Mouzo R., Pichel V. et al. Double-blind placebo-controlled study with citicoline in APOEgenotypedAlzheimer'isease patients. Effects on cognitive performance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999 Nov; 21(9): 633-44.
7. Alvarez-Sabín J., Román G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke // Stroke. 2011; 42: S40-S43.
8. Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic and behavioral outcome // Neurol. Res. 1996; 18(6): 570-4.
9. Boismare F., Le Poncin M., Lefrancois J., Lecordier J.C. Action of cytidine diphosphocholine on functional and hemodynamic effects of cerebral ischemia in cats//Pharmacology. 1978; 17:15-20.
10. Boudouresques A.B., Michel B. Therapeutic conduct in light of a cerebral vascular accident and the use of CDP-choline (in French). Presented at: International Symposium: Brain Suffering and Precursors ofPhospholipids. Paris; January 18,1980:109-121.
11. Casado A., Secades J.J., Ibarz R., Herdman M., Brosa M. Cost-effectiveness ofciticoline versus conventional treatment in acute ischemic stroke // Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2008; 8(2): 151-157.
12. Citicoline. Monograph. // Altern. Med. Rev. 2008 Mar; 13(1): 50-7.
13. Clark W., Gunion-Rinker L., Lessov N., Hazel K. Citicoline treatment for experimental intracerebral hemorrhage in mice// Stroke. 1998; 29: 2136-40.
14. Clark W, Warach S., Pettigrew L. et al. A randomized dose response trial ofciticoline in acute ischemic stroke patients// Neurology. 1997; 49: 671-8.
15. Clark W, Wechsler L, Sabounjian L., Schwiderski U. A phase IIIrandomized efficacy trial of2000 mg Citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. 2001; 57:1595-602.
16. Clark W, Williams B, Selzer K. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 1999; 30: 2592-7.
17. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment //Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(5): 839-846.
18. Cobo E, Secades J.J., Miras F. et al. Boosting the chances to improve stroke treatment // Stroke. 2010; 41: e143-e50.
19. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature//Altern. Med. Rev 2004 Mar; 9(1): 17-31.
20. Davalos A., Castillo J., Clark W. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials//Stroke. 2002; 33(12): 2850-7.
21. Dávalos A., Secades J. Citicoline preclinical and clinical update 2009-2010// Stroke. 2011; 42: S36-S39.
22. D'Orlando K.J., Sandage B.W. Jr. Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury //Neurol. Res. 1995; 17: 281-4.
23. Dorman R.V., Dabrowieki Z., Horrocks L.A. Effects ofCDP choline and CDP ethanolamine on the alterations in rat brain lipid metabolism induced by global ischemia // J. Neurochem. 1983; 40: 276-9.
24. Fioravanti M., Buckley A.E. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment // Clin. Interv. Aging. 2006; 1: 247-251.
25. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst. Rev. 2005; (2): CD000269.
26. García-Cobos R., Frank-García A., Gutiérrez-Fernández. M, Díez-TejedorE. Citicoline, use in cognitive decline: vascular and degenerative // J. Neurol. Sci. 2010; 299:188-192.
27. Goas J.Y., Bastard J., Missoum A. Results after 90 days of stroke treatment with CDP choline, concerning a double-blind trial (in French). Presented at: International Symposium: Brain Suffering and Precursors ofPhospholipids. Paris; January 18,1980:123-128.
28. Gottesman R.F., Hillis A.E. Predictors and assessment of cognitive dysfunction resulting from ischaemic stroke // Lancet Neurol. 2010; 9: 895-905.
29. Gropen T.I, Gagliano P.J, Blake C.A. et al, NYSDOH Stroke Center Designation Project Workgroup. Quality improvement in acute stroke: the New York State Stroke Center Designation Project//Neurology. 2006; 67: 88-93.
30. Gutiérrez, M., Merino J.J., de Leciñana M.A., Díez-Teje-dor E. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2009; 27Suppl. 1:177-86.
31. Hoffmann M. Higher cortical function defi cits after stroke: an analysis of1,000patients from a dedicated cognitive stroke registry // Neurorehabil. Neural. Repair. 2001; 15:113-27.
32. Hurtado O., Cárdenas A., Pradillo J.M. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke // Neurobiol. Dis. 2007; 26(1): 105-11.
33. Iranmanesh F., Vakilian A. Efficiency of citicoline in increasing muscular strength of patients with nontraumatic cerebral hemorrhage: a double-blind randomized clinical trial // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2008; 17(3): 153-5.
34. Krupinski J., Ferrer I., Barrachina M. et al. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear DNA fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. 2002; 42: 846-854.
35. Lopez-Coviella I., Agut J., Savci V. et al. Evidence that 5'-cytidinediphosphocholine can affect brain phospholipid composition by increasing choline and cytidineplasma levels// J. Neurochem. 1995; 65(2): 889-94.
36. Mendis S. Prevention and care of stroke in low- and middle-income countries; the need for a public health perspective // Int. J. Stroke. 2010; 5(2): 86-91.
37. Morgenstern L.B., Hemphill J.C. III, Anderson C. et al.; on behalf of the American Heart Association Stroke Council and Council on Cardiovascular Nursing. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2010; 41: 2108-2129.
38. Ortega G., Jacas C., Quintana M. et al. Citicoline treatment prevents neurocognitive decline after a first ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2010; 29(Suppl. 2): 268.
39. Pandian J.D., Padma V., Vijara P. et al. Stroke and thrombolysis in developing countries//Int. J. Stroke. 2007; 2:17-26.
40. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils// J. Neurosci. Res. 1999; 58: 697-705.
41. Rasquin S.M.C., Verhey F.R..J., Lousberg R.., Winkens I., Lodder J. Vascular cognitive disorders: memory, mental speed and cognitive flexibility after stroke // J. Neurol. Sci. 2002; 203-204: 115-119.
42. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., et al.; the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics — 2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2011; 123: e18-e209.
43. Sacco S., Marini C., Toni D., Olivieri L., Carolei A. Incidence and 10-year survival of intracerebral hemorrhage in a population-based registry // Stroke. 2009 Feb; 40(2): 394-9.
44. Savci V., Goktalay G., Cansev M. et al. Intravenously injected Citicoline increases blood pressure and reverses hypotension in hae
morrhagic shock: effect is mediated by central cholinergic activation //Eur. J. Pharmacol. 2003; 468(2): 129-39.
45. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair //Rev. Neurol. Dis. 2008; 5(4): 167-177.
46. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis // Stroke. 2002; 33, 353 (Abstract).
47. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicentre pilot study // Cerebrovasc. Dis. 2006; 21(5-6): 380-5.
48. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline:pharmacological and clinical review, 2006update //Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006; (Suppl. B): 1-56.
49. Sobrino T, Hurtado O., Moro M.A. et al. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome// Stroke. 2007; 38: 2759-2764.
50. Spiers P.A., Myers D., Hochanadel G.S. et al. Citicoline improves verbal memory in aging// Arch. Neurol. 1996; 53: 441-8.
51. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. 1988; 19: 211-6.
52. The National Institute ofNeurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke//N. Engl. J. Med. 1995; 333:1581-7.
53. Truelsen T, Ekman M, Boysen G. Cost ofstroke in Europe// Eur. J. Neurol. 2005; 12(Suppl. 1): 78-84.
54. Warach S, Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging//Ann. Neurol. 2000; 48: 713-22.
55. Weiss G.B. Metabolism and actions of CDP-choline as an endogenous compound and administered exogenously as citicoline// Life Sci. 1995; 56(9): 637-60.
Получено 03.02.11 □
Яворська В.А., Флом1н Ю.В., ГребенюкA.B. Харювська мелична акалем1я пслялипломно! освти Мський центр гостро! цереброваскулярно! патологи, МКЛ № 7, м. Харюв
ЦИТИКОЛШ ПРИ ГОСТРОМУ iHCYAbTi: MEXAHi3M ДМ, БЕЗПЕКА Й ЕФЕКТИВНЮТЬ (Науковий огляд)
Резюме. Попередники холшу сприяють росту й регенерацп мембран i вважаються перспективними лжарськими засобами при ряд1 невролопчних захворювань, включаючи шетчний i геморапчний шсульт. Найбшьш вивченою сполукою цього класу е цитиколш (цитидин-5'-дифосфохолш), з якого синтезуеться фосфатидил-холш — важливий компонент клшнних мембран. Результата до-слщжень на тваринах свщчать, що за рахунок прискорення синтезу фосфолгшдш, пригтчення вившьнення вшьних жирних кислот, стабшзацп мембран i зменшення продукцп вшьних радикалгв цитиколш може вщггравати роль мембранопротектора. На експеримен-тальних моделях було показано, що лжування цигиколшом дозволяе зменшити пошкодження мозку i полшшити результати шсульту. Результати клМчних дослщжень цитиколшу при iшемiчному й геморапчному шсулы! продемонстрували високу безпеку i потен-цшну ефектившсть. Автори метаанатзу чотирьох рандомзованих клтчних випробувань дшшли висновку, що при жмрно тяжких i тяжких шсультах лжування цитиколшом, почате в першi 24 год вщ початку захворювання, безпечне i збшьшуе ймовiрнiсть повного вщновлення за 3 мю. Сьогодт в рiзних крашах продовжуються до-слщження клтчно! ефективносп цитиколшу при гострому шсульп.
Kro40Bi слова: шсульт, цитиколш, лжування.
Yavorskaya V.A., Flomin Yu.V., GrebenyukA.V. Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education Municipal Center of Acute Cerebrovascular Pathology, MCH № 7, Kharkiv, Ukraine
CITICOLINE AT ACUTE STROKE: MECHANISM OF ACTION, SAFETY AND EFFECTIVENESS (Scientific Review)
Summary. Citicoline precursors promote membrane growth and regeneration and are considered as perspective agents for treatment of a range of neurological diseases including ischemic and hemorrhagic strokes. The most thoroughly studied compound of this class is citicoline (cytidine-5'-phosphocholine) from which phosphatidylcholine, an important component of cellar membrane, is synthesized. The results of the studies on animals demonstrated that citicoline could be a membrane protector due to its ability to hasten phospholipid synthesis, inhibit free fatty acids release, stabilize membranes and decrease free radicals production. The results of studies on experimental models demonstrated citicoline to diminish brain impairment and improve stroke outcomes. The results of clinical investigations of citicoline in ischemic and hemorrhage strokes demonstrated its high safety and potential efficacy. The authors of the meta-analysis of four studies suggested the treatment of moderate and severe strokes with citicoline initiated during first 24 hours after disease manifestation to be safe and increase the chances for full recovery in 3 months. Nowadays in various countries the studies of citicoline clinical efficacy in acute stroke are still being carried out.
Key words: stroke, citicoline, treatment.
