CC BY
0МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ В ИСХОДЕ СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА У РЕБЁНКА РАННЕГО
ВОЗРАСТА.
Сичинава И.В., Михалкова Д.Ю., Борисова Е.В., Савватеева О.А., Яблокова Е.А., Тюрина Е.Н.,
Крутихина С.Б., Фролкова Е.В., Бабкова И.С., Овчинникова У.Р.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет),
Москва, Россия.
LIVER CIRRHOSIS BECAUSE OF SCLEROSING CHOLANGITIS IN A CHILD.
Irina V. Sichinava, Daria Yu. Mikhalkova, Elena V. Borisova, Olga A. Savvateeva, Ekaterina A.
Yablokova, Elena N. Tyurina, Elena V. Frolkova., Irina.S. Bobkova, Uliana R. Ovchinikova.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
DOI: 10.31618/NAS.2413-5291.2023.2.95.817
АННОТАЦИЯ
В статье освещается редкий клинический случай цирроза печени у пациента 3-х лет с ранее подтвержденным склерозирующим холангитом. Генетическое исследование не подтвердило наличие генов-кандидатов, ассоциированных с синдромом холестаза, у ребенка. Быстро прогрессирующее поражение печени потребовало проведения комплексного обследования в рамках подготовки пациента к проведению трансплантации печени. Описание клинического наблюдения включает в себя оценку данных анамнеза, особенностей течения, клинических проявлений и диагностический поиск для обеспечения ранней диагностики СХ в общеврачебной практике.
ABSTRACT
The article highlights a rare clinical case of liver cirrhosis in a 3-year-old patient with a previously confirmed diagnosis of sclerosing cholangitis. Genetic testing did not confirm the presence of candidate genes associated with cholestasis syndrome in the child. Rapidly progressing liver damage was required a comprehensive examination in preparation of the patient for liver transplantation. The description of clinical observation includes an assessment of medical history, clinical features, and diagnostic search to ensure early diagnosis of CS in general medical practice.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
Ключевые слова: цирроз печени, склерозирующий холангит
Keywords: liver cirrhosis, sclerosing cholangitis
Введение.
Склерозирующий холангит (СХ) представляет собой редкое, малоизученное аутоиммунное заболевание печени, приводящее к высоким темпам фиброза и цирроза печени.
В настоящее время выделяют первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ). ПСХ, как правило, длительно протекает бессимптомно. В 10% случаев у детей СХ прогрессирует до фиброза/цирроза печени (ЦП) с развитием печеночной недостаточности, что требует проведения трансплантации печени (ТП) [1]. Диагностика СХ требует проведения полного комплексного исследования у пациентов с подозрением на патологию печени.
Учитывая возрастающую распространенность СХ, в том числе в педиатрической популяции, весьма актуально повышать осведомленность как врачей педиатров, так и врачей общей практики о данной нозологии с целью своевременной постановки диагноза для определения тактики лечения и улучшения прогноза заболевания.
Клинический случай.
Мальчик А. с 2-х лет 9 месяцев наблюдается в гастроэнтерологическом отделении
Университетской детской клинической больницы (УДКБ) Сеченовского Университета.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 5-й беременности (неблизкородственный брак), 3-х срочных родов (2 старших сына здоровы), при рождении масса тела 3920 г, рост 56 см, по шкале Апгар 8-9 баллов, выписан из родильного отделения на 3-е сутки. В течение 1-го месяца жизни мальчик находился на грудном вскармливании, далее переведен на искусственное питание в связи с периодическими болями в животе. На 1-м году жизни наблюдался хирургом с подозрением на энтерокистому 12-перстной кишки. Раннее физическое и психомоторное развитие без отклонений, соответствовало возрасту. До 2-х лет ребенок прививался по календарю, переносил редкие респираторно-вирусные инфекции. Аллергоанамнез и наследственность не отягощены.
Анамнез заболевания.
Ребенок заболел остро в 2 года. Клинически заболевание проявлялось обильной рвотой с повышением температуры до субфебрильных значений, разжиженным стулом и выраженной слабостью, в связи с чем мальчик госпитализирован в инфекционное отделение по м/ж. При обследовании впервые выявлено повышение
уровня печеночных трансаминаз (АСТ 4N, АЛТ 3,5N) (рис. №1), при этом показатели щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) изменены не были; при УЗ- и КТ-исследованиях органов брюшной полости обнаружены признаки острого холецистита; по результатам исследований герпетические и кишечные инфекции исключены. После проведения симптоматической терапии по диагнозу Острая кишечная инфекция неизвестной этиологии выписан с улучшением состояния .
В течение последующих 5 месяцев состояние ребенка удовлетворительно, однако в 2 года 5 месяцев появились жалобы на выраженный кожный зуд, усиливающийся ночью. Консультирован дерматологом - исключены заболевания кожи. По данным биохимического анализа крови показатели трансаминаз повышены до 2-3N (рис. 1). Педиатр по м/ж по назначил прием УДХК из расчета 10 мг/кг/сутки, на фоне лечения в течение 2-х месяцев у ребенка проявлялась боль в животе, кожный зуд усилился, появились расчесы на голенях. При повторном обследовании по м/ж выявлен синдром цитолиза (АСТ и АЛТ выше 2N), повышение уровня ЩФ 2,5 N (рис. № 1-2). При УЗИ органов брюшной полости (УЗИ ОБП) наблюдались эхопризнаки гепатомегалии, обструкции желчевыводящих протоков с наличием конкремента (4x4мм) (холедохолитиаз) и расширением стенок протоков; на КТ брюшной полости также определены калькулезный холецистит и холангит. Проведена инфузионная
Рис.1 Изменения лабораторных
показателей пациента на фоне комбинированной терапии. По оси Х - возраст пациента; по оси Y - значение показателей (ед/л): АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ -аспартатаминотрансфераза, ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза.
Fig.1 Changes in the patient's laboratory parameters during combination therapy. On the x-axis, the patient's age; on the y-axis, the indicator value: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; GGT, gamma-glutamyl transpeptidase.
терапия с включением эссенциальных фосфолипидов, доза УДХК увеличена до 15 мг/кг/сутки, на фоне чего состояние ребенка не улучшилось. Сохранялся выраженный кожный зуд, появились жалобы на эритематозную сыпь на голенях, общую слабость, утомляемость, беспокойный сон. При контрольном исследовании в клиническом анализе крови - тромбоцитоз 596602 х 103, лейкоцитоз 12,39 х 103, ускорение СОЭ до 62 мм/ч; в биохимическом анализе крови нарастание уровня трансаминаз (АЛТ 3,5N, АСТ 6N, ЩФ 6N) (рис. №1-2).
Рис.2 Изменения лабораторных
показателей пациента на фоне комбинированной терапии. По оси Х - возраст пациента; по оси Y - значение показателя ЩФ -щелочная фосфатаза (ммоль/л).
Fig.2 Changes in the patient's laboratory parameters during combination therapy. On the x-axis, the patient's age; on the y-axis, the indicator value: ALP, alkaline phosphatase.
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Y
Лабораторные
А...
[VALUER [VALUE] [VALUE]
[VALUE]
комбинированная терапия УДХК+ГКС+азатиоприн
LVAbucj [VALUE]
[VALUE ]VALUE]
L VAL
[VALUE] je] [VALUE] E]
^ [VALUE]
1 мес 2 г 4 мес 2 г 6 мес 2 г 7 мес 2 г 9 мес 2 г 11 мес 3 г 5 мес 3 г 8 мес
В 2 года 9 месяцев мальчик госпитализирован в детское гастроэнтерологическое отделение УДКБ с направляющим диагнозом острый холецистит, холедохолитиаз с жалобами на общую слабость, сниженный аппетит, длительный кожный зуд, периодические боли в животе, стул со склонностью к запорам, повышение печеночных трансаминаз в анализах. В течение 4 месяцев пациент ежедневно получал УДХК в дозе 200 мг/сутки (из расчета 15 мг/кг/сутки).
При осмотре состояние мальчика средней степени тяжести. Массо-ростовые показатели ребенка соответствовали возрасту (рост 94 см, SDS = -0,1, вес 16 кг, SDS ИМТ = +1,2). Кожные покровы сухие, эритематозная сыпь на лице, следы расчесов на голенях и предплечьях, пальмарная эритема, усиление венозной сети на животе, ладонный гипергидроз, краевая субиктеричность склер. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы патология не выявлена. Язык густо обложен белым налётом, живот не увеличен, доступен глубокой пальпации, определялась умеренная болезненность в эпигастральной области, печень увеличена +3 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии, край плотный, безболезненный. Селезенка не пальпировалась. Стул один раз в 2 дня, оформленный, светло-коричневого цвета, без патологических примесей.
В общем клиническом анализе крови сохраняются тромбоцитоз 583 х 10*9/л (К 150-450 х 10*9/л), ускорение СОЭ до 41 мм/ч, анемия исключена (Нв 125 г/л (К 110-120), Эр. 4,18 х 10*12/л). В биохимическом анализе крови зафиксированы повышение содержания печеночных ферментов (АЛТ 2К, АСТ 3К), синдром холестаза (ГГТ 5Ш, ЩФ 9,5К) (рис. №12); гипоальбуминемии и гипопротеинемии нет (альбумин - 45 г/л (К 38-54), общий белок - 73 г/л (К 57-80)), незначительное повышение а1-глобулина - 5,5 % (К 2,9-4,9); повышение а2-
глобулина - 18,6 % (К 7,1-11,8), показатель у- и 01-глобулина в пределах референсных значений; общий билирубин - 22,2 мкмоль/л (К 5-21), прямой билирубин 9,7 мкмоль/л (К 0-5), гиперхолестеринемия до 8,58 ммоль/л (К 0-5,2), повышение уровня жёлчных кислот до 86,4 мкмоль/л (К 0-10); а-амилаза в пределах нормы - 71 ед/л (К 25-125). При иммунологическом исследовании повышен IgE - 23,4 ME/мл (N 8-20), при этом показатели ^ A - 1,08 г/л (К 0,7-4), Ig G -7,3 г/л (К 7-16), ^ M - 1,83 г/л (К 0,4-2,3) в пределах нормы. По данным коагулограммы нарушений свертывающей функции крови не обнаружено (фибриноген - 3,68 г/л (К 1,8-4); АЧТВ 1,49 (К 0,751,25), ПТВ 11,7 сек (К 9,4-12,5). Однократно зафиксированы АКА (1:160), однако, показатели печеночно-почечных микросомальных антител (апй-ЬКМ-1), антител к двухспиральной ДНК, перинуклеарных антинейтрофильных антител (рАКСА), цитоплазматических
антинейтрофильных антител (сАКСА), антитела к гладкой мускулатуре (8МА) - отрицательные.
При УЗИ ОБП обнаружены эхопризнаки гепатомегалии (правая доля печени 108 мм (+2,5 см), левая доля 56 мм, I сегмент (+3 см, увеличен на 41%), портальной гипертензии (и ствола воротной вены 5 мм), расширения внутрипеченочных желчных протоков до 3 мм, «симптома двустволки», расширения внепеченочных жёлчных протоков до 5,8 мм (иобщего желчного протока 2,3 мм), не ярко выраженных диффузных изменений стенок жёлчного пузыря (стенки утолщены до 1,4 мм) с мелкими конкрементами (и3-4 мм), увеличения лимфатических узлов в воротах печени (22х12 мм), а также реактивных изменений поджелудочной железы (размеры поджелудочной железы - 9,6 х 5 х 13,3 мм (К - 8 х 6 х 10 мм); спленомегалии (селезёнка 88 х 38 мм, коэффициент массы селезенки 6,2 (К 2-4), иселезеночной вены 5 мм) (рис.3).
Рис.3 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, УДКБ, расширение желчевыводящих
протоков у пациента А., 2 г 9 мес. Fig.3 Ultrasound examination of the abdominal organs, UDKB, a dilation of the biliary duct in patient A.,
2 yr. 9 m.
Эзофагогастродуоденоеюноскопия (ЭГДС) недостаточность кардии, H. Pylori отрицательный выявила усиление венозного рисунка пищевода (рис.4). (вены до 2 мм), катаральный рефлюкс-эзофагит,
Рис.4 Эзофагогастродуоденоеюноскопия, УДКБ, усиление венозного рисунка пищевода у пациента А.,
2 года 9 месяцев
Fig.4 Esophagogastroduodenojejunoscopy, UDKB, an increase of oesophagus venous pattern in patient A.,
2 years 9 months
Учитывая у мальчика
быстропрогрессирующую патологию печени, сопровождающуюся кожным зудом, жалобами на общую слабость и усталость, синдромами цитолиза и холестаза, гепатоспленомегалией, портальной гипертензией, гипербилирубинемией за счет прямой фракции билирубина, в ходе обследования были исключены вирусные гепатиты В и С, а также наследственные болезни обмена: болезнь Вильсона-Коновалова, наследственные
аминоацидопатии, органические ацидурии, дефекты митохондриального бета-окисления, болезни накопления Гоше, Фабри и Хантера, гемохроматоз.
Таким образом, основываясь на данные клинической картины и лабораторно-инструментальных исследований, предположен диагноз: Криптогенный цирроз печени, класса А
по Чайлд-Пью, компенсированный,
осложненный портальной гипертензией. Первичный склерозирующий холангит? Желчнокаменная болезнь, холецистолитиаз (наличие мелких конкрементов (03-4 мм) в жёлчном пузыре) латентного течения.
В связи с клинико-лабораторной активностью и непрерывно продолжающимся ухудшением состояния в отношении печени (формирующийся фиброз печени) и желчевыводящей системы, для решения вопроса о дальнейшем ведении ребенок был консультирован в Национальном медицинском исследовательском центре трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова (далее НМИЦ). Для определения патологии печени и дальнейшего лечения рекомендована МР-холангиопанкреатография (МР-ХПГ) и фиброэластография печени.
При МР-ХПГ описаны гепатомегалия (вертикальный размер до 130 мм); расширение сегментарных и субсегментарных протоков (просвет неравномерный); правые печеночные протоки и до 11 мм; левый печеночный проток и до 6 мм; утолщение стенки и сужение общего печеночного протока до 1,5 мм; общий желчный проток и до 5 мм, его стенка не утолщена; поджелудочная железа обычных размеров и структуры; протоковая система поджелудочной железы без особенностей; область большого дуоденального соска без особенностей. По заключению МР-картина соответствует склерозирующему холангиту, гепатомегалии.
Также рекомендовано генетическое исследование на панель холестатических заболеваний («холестазы»). По результатам параллельного секвенирования, проведенного в Медико-генетическом научном центре им. академика Н.П. Бочкова, у пробанда не обнаружены частые патогенные варианты 52 генов, ассоциированных с развитием синдрома холестаза.
С целью исключения онкологических заболеваний, в том числе гепатокарциномы определен альфа-фетопротеин (АФП) - 1,44 МЕ/мл (К 0-5,8 МЕ/мл).
Основываясь на полученные результаты генетического и инструментального
исследований, у ребенка 3-х лет исключены наследственные холестатические заболевания и подтверждена картина склерозирующего холангита (СХ).
Совместно с консультантом НМИЦ прием УДХК решено продолжить в дозе из расчета 25 мг/кг/сутки. Дальнейшее наблюдение в НМИЦ проведено с использованием консультативных и телемедицинских технологий по профилю «хирургия (трансплантация органов и тканей человека)» в рамках подготовки пациента к трансплантации печени (ТП).
Учитывая, что примерно в половине случаев СХ сопровождается воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), в частности язвенным колитом, пациенту проведена илеоколоноскопия с лестничной биопсией, но эндоскопическая и гистологическая картина соответствовала варианту нормы и ВЗК было исключено.
Принимая во внимание высокую активность печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышение СОЭ, однократно выявленный положительный AНA, данные УЗ-диагностики и МР-картину СХ, у ребенка нельзя полностью исключить аутоиммунный механизм развития СХ или же overlap-синдром (сочетание аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичного СХ). В связи с чем в стационаре было решено инициировать внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 125 мг/сутки №3 с последующим переходом на пероральный прием преднизолона в дозе 30 мг/сутки (из расчёта 2 мг/кг/сутки) в течение 2-х недель с дальнейшим снижением дозы по 1,25 мг/еженедельно до
поддерживающей дозы, эзомепразол, препараты кальция. Продолжен прием УДХК с увеличением суточной дозы до 400 мг (из расчета 25 мг/кг/сутки).
Через 2 месяца от начала гормональной терапии у ребенка выражен медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. Состояние средней степени тяжести, стабильное. Объективно зафиксировано нарастание размеров печени (+4 см из-под правого края реберной дуги), при этом лабораторно отмечалась тенденция к понижению содержания АЛТ, АСТ и ЩФ (графики № 1-2). По УЗИ ОБП спленомегалия с повышением коэффициента массы селезенки до 7,0 (К 2-4), сохранены ранее описанные УЗ-признаки; при повторном ЭГДС по-прежнему выявлялось варикозное расширение вен пищевода 1 ст., обнаружен антральный гастрит и дуоденогастральный рефлюкс.
Проведена фиброэластометрия печени, по результатам которой установлен фиброз печени стадии Б4 по шкале Мйауш
На основании анализа динамики течения заболевания гепатобилиарной системы, быстрого формирования медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга проведена коррекция лечения с добавлением азатиоприна в дозе 12,5 мг/сутки.
Контрольные исследования.
В 3 года 4 месяца на фоне постоянного приема комбинированной иммуносупрессивной терапии (азатиоприн 12,5 мг/сут + преднизолон 15 мг/сут) и высокой дозы УДХК 400 мг/сутки (из расчета 25 мг/кг/сутки) наблюдалось улучшение самочувствия, повышение аппетита и активности ребенка. Купированы кожный зуд и эритематозная сыпь, лабораторные показатели цитолиза и холестаза с тенденцией к нормализации, но объективно размеры печени наросли до +5 см по правой среднеключичной линии, край печени закругленный, безболезненный, плотной консистенции. В межгоспитальный период используемая терапия продолжена под контролем клинико-лабораторных анализов каждые 3 месяца.
При обследовании в 3 года 8 месяцев после перенесенного гриппа с повышением температуры тела до фебрильных значений отмечалась отрицательная динамика в течении заболевания -вновь отмечено повышение трансаминаз (АСТ 5К, АЛТ 4К, ГГТ 1Ш) (графики №1-2). При УЗИ ОБП выявлены эхопризнаки отека парапузырной клетчатки, мелкого конкремента, сохранены признаки портальной гипертензии,
гепатоспленомегалии и расширения
желчевыводящих протоков. При ЭГДС также с отрицательной динамикой за счет 2 ст. гастроэзофагеального варикоза, сохранения катарального рефлюкс-эзофагита, антрального поверхностного гастрита.
По заключению консультанта НМИЦ настоящее состояние пациента вследствие бесперспективности приема комбинированной терапии расценено как показание к проведению ТП.
Проводится обследование потенциального родственного донора и динамическое наблюдение ребенка с целью решения вопроса о сроках проведения оперативного лечения ЦП.
Обсуждение.
Приведенный клинический пример демонстрирует случай формирования цирроза печени (ЦП) в исходе склерозирующего холангита (СХ) у ребенка младшего возраста.
Как известно, СХ - это хроническое дегенеративное воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, поражающее внутрипеченочные и/или внепеченочные жёлчные протоки, характеризующееся медленным, но прогрессирующим течением за счет продолжающейся облитерации жёлчных протоков и развития фиброза печени, приводящих к печеночной недостаточности и билиарному ЦП [2, 3, 4].
В настоящее время под термином «первичный склерозирующий холангит (ПСХ)» выделяются пять клинических форм: неонатальный (НН-СХ), аутоиммунный (АСХ), СХ, вторичный по отношению к другим заболеваниям, включая иммунодефицитные состояния, СХ без аутоиммунных признаков и криптогенный СХ [5, 6]. Перечисленные варианты имеют схожие клинические проявления, однако при постановке диагноза могут существенно отличаться по результатам лабораторно-инструментального обследования, что может определить тактику дальнейшего лечения. В приведенном нами клиническом примере рассмотрен вариант развития аутоиммунной формы СХ у мальчика 3 -х лет.
Заболевание широко распространено в Северной Америке, Скандинавии и Новой Зеландии, реже встречается в Азии и южных регионах Европы [3, 7]. Среди детей частота встречаемости ПСХ довольно редкая - 0,23:100 000 случаев в возрастном диапазоне от 6 месяцев до 16 лет [8, 9], при этом наиболее распространенной формой считается АСХ (20-49%) в сравнении со взрослым населением (более 50%) [10]. Вероятно, имеет значение этническая и генетическая предрасположенность населения, однако достоверная этиология заболевания в настоящее время остается неизвестной.
Патогенез СХ осложнен влиянием многообразных факторов, включая иммунную дисрегуляцию, нарушения кишечной микробиоты и гомеостаза желчи, в то время как основной причиной развития ЦП у детей становятся генетические заболевания и аномалии развития желчевыводящих путей такие, как синдром Алажилля или синдром Байлера [11], дебютирующие в раннем возрасте. При проведении генетического обследования методом массового параллельного секвенирования у нашего пациента не подтверждены врожденные заболевания, сопровождающиеся синдромом холестаза, а также наследственные болезни обмена: болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит а!-антитрипсина,
болезни накопления Фабри, Гоше и Хантара, дефицит лизосомальной кислой липазы. В ходе первичного обследования у пациента также исключены вирусные гепатиты.
В 64% детских случаев СХ протекает субклинически [1, 8, 12]. К его более выраженным проявлениям в детском возрасте относят общую слабость и утомляемость, снижение веса и аппетита, кожный зуд, субиктеричность склер, гепатоспленомегалию, боль в правом подреберье, субфебрилитет, не ярко выраженную желтуху (в 50% случаев) [8]. В случае формирования ЦП могут проявиться носовые кровотечения [11]. Лабораторно у многих пациентов отмечается повышение активности показателей цитолиза (АЛТ, АСТ выше 2-3К) и холестаза (ГГТ и ЩФ) [1, 2, 8]. При этом следует учитывать, что показатель ГГТ считается более специфичным маркёром холестаза для детей в отличие от показателя ЩФ взрослого контингента больных [2].
Описанный нами клинический случай прогрессирования СХ до стадии фиброза печени у ребенка 3-х лет подтверждает ранний дебют заболевания. Неспецифичность клинических проявлений затруднил первичную диагностику, однако, лабораторно был отмечен синдром холестаза (повышение показателей ЩФ и ГГТ, дислипидемия, гипербилирубинемия). Причем показатель ГГТ превышал значение ЩФ, что подтверждает специфичность ГГТ в отношении детского возраста. Позднее присоединился ночной кожный зуд с выраженным синдромом цитолиза (повышение показателей печеночных трансаминаз), незначительным мезенхимально-воспалительным синдромом (увеличение показателя СОЭ, диспротеинемия), минимальным синдромом печеночно-клеточной недостаточности (незначительное удлинение тромбинового времени).
По литературным данным для подтверждения диагноза СХ из неинвазивных методов исследований более предпочтительна МР-холангиопанкреатография (МР-ХПГ), нежели ЭР-холангиопанкератография [2]. По результатам МР-ХПГ у нашего пациента подтверждена МР-картина СХ, для которой характерны многоочаговые кольцевидные стриктуры внутрипеченочных и внепеченочных жёлчных протоков [12].
Гистологическое исследование позволяет наиболее точно установить диагноз СХ, однако результат напрямую зависит от качества биопсийного материала. По статистике примерно у 23% заболевание преобразуется в СХ крупных протоков, а у 50% детей с диагностированным ПСХ мелких протоков диагностируется фиброз печени [13]. У нашего пациента по данным фиброэластографии печени выявлен фиброз печени на стадии F4 по Ме1ау1г, что соответствует литературным данным об исходах СХ. Согласно статистическим данным, для детей до 1 года жизни формирование ЦП в исходе СХ большая редкость -только в 10% подобных случаев у детей формируется ЦП, требующий проведения ТП [13].
При этом главной задачей наблюдения пациентов становится не только стабилизация общего состояния больного, но также избежание и предупреждение осложнений таких, как желудочно-кишечное кровотечение, варикозное расширение вен пищевода, асцит и перитонит [1].
В детском возрасте довольно часто встречаются сочетания аутоиммунных заболеваний печени и СХ (38,4% случаев) [3]. Так, в педиатрии неоднократно описан перекрестный overlap-синдром между аутоиммунным гепатитом (АИГ) и ПСХ, предположенный у нашего пациента в ходе проведения дифференциального поиска. Сообщается, что прогноз и выживаемость у пациентов с ПСХ-АИГ лучше, чем у пациентов с классическим ПСХ, даже без проведения ТП [14]. На ранней стадии клинико-лабораторная картина overlap-синдрома может быть более характерной для АИГ (20-35% случаев), вследствие чего при обследовании пациентов проведение тестирования на наличие аутоантител и маркёров системных заболеваний крайне необходимо [3, 10, 12]. Доказано, что АСХ серологически и гистологически схож с АИГ 1 -го типа, отличаясь только положительным результатом на антитела к периферическим антиядерным нейтрофилам (pANCA, сАМСА) и МР-картиной поврежденных жёлчных протоков. Крайне редко при АСХ встречается позитивный результат на anti-LKM-1, характерный для АИГ 2-го типа [8]. Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) к диагностическим критериям АИГ относит повышение уровня АСТ/АЛТ; повышение уровня гамма-глобулинов и IgG более, чем в 1,5 раза; повышение титра аутоантител (для детей более 1:40); отсутствие маркеров вирусных гепатитов В, С и D; гистологические признаки: хронический активный гепатит, мелкоочаговые или мостовидные некрозы (таб.2) [15].
В представленном случае отрицательный результат показателей anti-LKM-1, антител к двухспиральной ДНК, pANCA и сАМСА не подтвердил иммунопатологический механизм развития заболевания, но однократный положительный ANA позволил усомниться в истинном этиопатогенезе СХ нашего пациента и провести более расширенный дифференциально-диагностический поиск. Согласно упрощенным диагностическим критериям АИГ, результат нашего пациента позволяет заподозрить течение АИГ или АСХ [15, 16].
В детском возрасте в 45% случаев ПСХ и 44% случаев АСХ встречается сочетанное течение с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [10, 17]. При этом сочетания ПСХ с болезнью Крона диагностируются гораздо реже (13%) в сравнении с ассоциацией ПСХ и язвенного колита (ЯК), встречаемой в 86% случаев [2, 3, 18]. Особое внимание можно уделить этнической предрасположенности населения. По данным коллег из Юго-Восточной Азии сочетание ПСХ-ЯК среди корейского населения встречается реже (1,1%), чем в европейской расе (2,3-3,7%) [18]. По
мнению Российской ассоциации гастроэнтерологов течение ВЗК при ПСХ более благоприятно, нежели при отсутствии ПСХ. В редких случаях ПСХ может встречаться при целиакии, хроническом аутоиммунном тиреоидите, ревматоидном артрите и саркоидозе [18].
С учетом вышеизложенного, нашему пациенту проведено дообследование и по данным эндоскопической картины сочетание СХ-ВЗК у мальчика А. не подтвердилось. Однако, не исключено присоединение ВЗК в будущем, что требует регулярного динамического наблюдения ребенка. Так, в литературе известен клинический случай подростка 13 лет с декомпенсированным ПСХ с формированием ЦП, осложненным асцитом и интенсивной желтухой [Seerat I, Atique M, 2020, 19]. Спустя 6 месяцев приема УДХК у пациента улучшились показатели цитолиза, холестаза и коагулограммы, уровень MELD (модель терминальной стадии заболевания печени) снизился с 19 до 9, что позволило отсрочить ТП на несколько лет [19]. Примечательно, что через 3 месяца после улучшения состояния у подростка развился микроскопический лимфоцитарный колит, компенсированный через 2 месяца приемом месалазина [19].
Помимо этого, проанализированы литературные данные о влиянии желчнокаменной болезни (ЖКБ) на формирование СХ вследствие холецистолитиаза с конкрементом в желчевыводящих путях у нашего пациента. По статистике предполагаемая распространенность ЖКБ среди детей составляет 1,9% [20], при этом чаще ЖКБ диагностируется у детей и подростков с экзогенно-конституциональным ожирением в сочетании с метаболическим синдромом (6,1%)
[20]. Известно, что у 8% пациентов с ПСХ одним из осложнений становится ЖКБ [20]. В исследовании [Alvarenga L.R. et al., 2021] сообщено о пациентах в возрасте 10-12 лет с симптоматической ЖКБ подострого течения, у которых при ухудшении состояния после холецистэктомии диагностирован ПСХ [20]. Подобное сочетание двух заболеваний встречается крайне редко, распространенность ЖКБ при СХ у детей неизвестна [20]. Предполагается, что СХ, протекающий на фоне ЖКБ, может представлять отдельный фенотип с плохим прогнозом с точки зрения потребности в ТП [20].
В качестве консервативной терапии СХ применяется Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), позволяющая добиться улучшения сывороточных маркеров поражения печени [K. Lindor, 1997], но, к сожалению, не сохраняющая структуру печени и не улучшающая выживаемость без проведения ТП
[21]. В настоящее время Ванкомицин, положительно влияющий на динамику клинико-лабораторных показателей детей с ПСХ, и Нор-Урсодезоксихолевая кислота, показавшая высокую эффективность в лечении СХ, находятся на III стадии испытательных исследований [22, 23]. У детей с overlap-синдромом зарегистрирован положительный ответ на иммуносупрессивную
схему (преднизолон, азатиоприн) в сочетании с УДХК, что является адекватным медикаментозным лечением ПСХ-АИГ у взрослых [14]. Длительность иммуносупрессивной терапии у детей с АСХ составляет минимум 3 года [8], поэтому для рутинного лечения ПСХ без аутоиммунных биохимических признаков применение данной терапии не рекомендовано в связи с низким уровнем доказательности [14]. Активно изучается влияние генно-инженерной биологической терапии на активность СХ при ВЗК, в частности проводятся тестирования препаратов ингибиторов ФНО-альфа (адалимумаб, инфликсимаб) и препаратов, влияющих на ось кишечник-печень (устекинумаб, тофацитиниб, блокаторы интегринов) [14]. В 2022 году министерство FDA присвоил статус прорывной терапии для лечения кожного зуда при синдроме Алажилля препарату Мараликсибат, являющийся ингибитором натрий-зависимого транспорта жёлчных кислот, что может позволить увеличить выживаемость детей с хроническим холестазом без проведения ТП [24]. На данный момент в РФ препарат включен в перечень закупок фонда «Круг Добра» [25]. Не исключено, что в будущем Мараликсибат возможно будет использовать не только при синдроме Алажилля, но и при других холестатических заболеваниях [24].
Вследствие вероятного АИГ/АСХ и быстропрогрессирующей ПН, с целью достижения лабораторной ремиссии, предотвращения прогрессирования воспаления и фиброза печени пациенту А. была назначена комбинированная иммуносупрессивная терапия (УДХК, преднизолон и азатиоприн), согласно клиническим рекомендациям EASL по лечению АИГ [15, 16]. Благодаря строгой комплаэнтности лабораторные показатели синдрома цитолиза и холестаза приблизились к целевым значениям, показатель шкалы PELD (педиатрическая шкала терминальной стадии заболевания печени) равен 0, по шкале SCOPE (индекс исходов СХ в педиатрии) 5 баллов, что соответствует среднему риску развития осложнений СХ [23, 26].
Основным методом лечения ЦП по-прежнему является ТП. По данным зарубежных исследователей [T.Miloh, R.Arnon, et al., 2009] медиана выживаемости детей без ТП составляет приблизительно 13 лет, причем некоторые пациенты не нуждаются в оперативном вмешательстве из-за компенсации патологического процесса [9, 14]. Прогноз после оперативного лечения благоприятный - общая выживаемость пациентов (2007-2022 гг.) составляет 82-91% [14].
Заключение.
В описанном клиническом наблюдении представлено развитие холестатического заболевания у ребенка младшего возраста, что заставило провести широкий диагностический поиск, включающий врожденные холестатические заболевания, наследственные болезни обмена, АИГ, а также сочетанное течение СХ с ВЗК.
Несмотря на неполное соответствие критериям АИГ/АСХ, нашему пациенту был установлен
диагноз АСХ, что позволило назначить комплексную иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды + азатиоприн + УДХК), оказавшуюся успешной. Положительный эффект лечения позволил значительно улучшить прогноз, своевременно избежать жизнеугрожающих осложнений ЦП и отсрочить проведение ТП.
Представленный клинический случай АСХ демонстрирует необходимость распространения среди врачей различных специальностей знаний о редкой, особенно в детском возрасте, холестатической патологии.
Список литературы:
1. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. [Ivashkin V.T., Shirokova E.N. Clinical recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society for the Study of the Liver for the diagnosis and treatment of cholestasis. (In Russ.)]
2. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Скворцова Т.А., Маткаш В.В., Никитин А.В. Склерозирующий холангит у детей и подростков: современное состояние проблемы. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(5): 312-318. doI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-312-318. [Volynets G.V., Khavkin a.I., Skvortsova T.a., Matkash V.V., Nikitin a.V. Sclerosing cholangitis in children and adolescents: current state of the problem. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(5):312- 318. doI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-312-318. (In Russ.)]
3. Schrumpf E., Boberg K. M., Karlsen T. H. Primary sclerosing cholangitis - the Norwegian experience. Scandinavian Journal of Gastroenterology 50:6, pages 781-796, 2015. doi: http://dx.doi.org/10.1586/egh.10.33
4. Tfifha M, Kamoun T, Mama N, Mestiri S, Hassayoun S, Zouari N, et al. Childhood sclerosing cholangitis associations in a Tunisian tertiary care hospital: a many-faceted disease. Turk J Pediatr. 2019;61(6):905-914. doi: 10.24953/turkjped.2019.06.012. PMID: 32134585.
5. Roberts EA. Primary sclerosing cholangitis in children. J Gastroenterol Hepatol. 1999 Jun;14(6):588-93. doi: 10.1046/j.1440-1746.1999.01919.x. PMID: 10385070.
6. Girard, M., Franchi-Abella, S., Lacaille, F., & Debray, D. Specificities of sclerosing cholangitis in childhood. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, 36(6), 530-535, 2012. doi:10.1016/j.clinre.2012.04.003
7. Trivedi PJ, Bowlus CL, Yimam KK, Razavi H, Estes C. Epidemiology, Natural History, and Outcomes of Primary Sclerosing Cholangitis: A Systematic Review of Population-based Studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Aug;20(8):1687-1700.e4. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34474162. doi: 10.1016/j.cgh.2021.08.039.
8. Mieli-Vergani G., Vergani D. Sclerosing cholangitis in the paediatric patient. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 15(4), 681-690. doi:10.1053/bega.2001.0213
9. Miloh T, Arnon R, Shneider B, Suchy F, Kerkar N. A retrospective single-center review of primary sclerosing cholangitis in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Feb;7(2):239-45. Epub 2008 Oct 30. PMID: 19121649. doi: 10.1016/j.cgh.2008.10.019.
10. Kumar N, Poddar U, Yadav R, Lal H, Pani K, Yachha SK, et al. Autoimmune Sclerosing Cholangitis in Children: A Prospective Case-Control Study. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2021 Mar; 24(2):154-163. https://doi.org/10.5223/pghn.2021.24.2.154
11. Дифференциальная диагностика синдрома холестаза в амбулаторно-поликлинической практике. Первичная медико-санитарная помощь. Декабрь 9, 2014. [Differential diagnosis of cholestasis syndrome in outpatient practice. Primary health care. December 9, 2014 (In Russ.)]
12. Клинический протокол диагностики и лечения первичный биллиарный холангит, первичный склерозирующий холангит; Министерство здравоохранения Республики Казахстан; 14 декабря 2017 года. [Clinical protocol for the diagnosis and treatment of primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis; Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan; December 14, 2017 (In Russ.)]
13. Ali AH, Damman J, Shah SB, Davies Y, Hurwitz M, Stephen M, et al. Open-label prospective therapeutic clinical trials: oral vancomycin in children and adults with primary sclerosing cholangitis. Scand J Gastroenterol. 2020 Aug;55(8):941-950. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32633158. doi: 10.1080/00365521.2020.1787501.
14. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2022 Sep;77(3):761-806. Epub 2022 Jun 21. PMID: 35738507. Electronic address: [email protected]; doi: 10.1016/j.jhep.2022.05.011
15. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015 Oct;63(4):971-1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.030. Epub 2015 Sep 1. Erratum in: J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1543-4. PMID: 26341719.
16. Методические рекомендации №77 по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита в условиях стационарных и поликлинических учреждений; Департамент здравоохранения города Москвы; 09.2022г.; URL:https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/952.html
17. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, Czubkowski P, Debray D, Dezsofi A, et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver
Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):345-360. PMID: 29356770. doi: 10.1097/MPG.0000000000001801.
18. Lee WS, Karthik SV, Ng RT, Ong SY, Ong C, Chiou FK, et al. Characteristics and outcome of primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory bowel disease in Asian children. Pediatr Neonatol. 2019 Aug;60(4):396-404. Epub 2018 Oct 2. PMID: 31409456.doi: 10.1016/j.pedneo.2018.09.007.
19. Seerat I, Atique M, Khan EUD, Akram A, Iqbal A. Diagnosing Primary Sclerosing Cholangitis in Children. Cureus. 2020 May 28;12(5):e8334. PMID: 32617210; PMCID: PMC7325345. doi: 10.7759/cureus.8334.
20. Alvarenga L.R., Sandy N.S., Gomez G.S., Hessel G, DE Tommaso AMA, Bellomo-Brandao MA. Symptomatic cholelithiasis as the presentation of pediatric primary sclerosing cholangitis - case series and literature review. Arq Gastroenterol. 2021 Apr-Jun;58(2):227-233. doi: 10.1590/S0004-2803.202100000-41. PMID: 34287532.
21. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group. N Engl J Med. 1997 Mar 6;336(10):691-5. PMID: 9041099. doi: 10.1056/NEJM199703063361003.
22. Bjornsson ES, Kalaitzakis E. Recent advances in the treatment of primary sclerosing cholangitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr;15(4):413-425. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33283566. doi: 10.1080/17474124.2021.1860751
23. Deneau MR, Mack C, Mogul D, Perito ER, Valentino PL, Amir AZ, et al. Oral Vancomycin, Ursodeoxycholic Acid, or No Therapy for Pediatric Primary Sclerosing Cholangitis: A Matched Analysis. Hepatology. 2021 Mar;73(3):1061-1073. PMID: 32946600; PMCID: PMC8557636. doi: 10.1002/hep.31560
24. Barranco C. Maralixibat relieves chronic cholestasis in children. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jan;19(1):6. PMID: 34815535. doi: 10.1038/s41575-021-00558-7.
25. Сайт фонда «Круг Добра» URL: https://фондкругдобра.рф/фонд-круг-добра-закупил-первую-парт/
26. Камалова А.А., Гайфутдинова А.Р., Малов А.А., Сафина Э.Р., Низамова Р.А., Басанова Л.И. Первичный склерозирующий холангит при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2021; 66:(5): 150-156. DOI: 10.21508/1027-4065-2021-66-5-150-156 [Kamalova A.A., Gaifutdinova A.R., Malov A.A., Safina E.R., Nizamova R.A., Basanova L.I. Primary schlerosing cholangitis in children with inflammatory bowel disease. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2021; 66:(5): 150-156 DOI: 10.21508/1027-4065-2021-665-150-156 (In Russ.)]
