CC BY
483
Репродуктивное здоровье девочки
Громова О.А.1, Уварова Е.В.2, 3, Лисицына Е.Ю.1, Торшин И.Ю.3, Лиманова О.А.1_
1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
4 ГБАОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)»
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна -доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: [email protected]
Циклическая микронутриентная терапия расстройств менструаций у подростков и молодых женщин
В обзоре рассмотрены взаимосвязи обеспеченности организма витаминами и микроэлементами и уровнями репродуктивных гормонов. Являясь эндогенными регуляторами синтеза и секреции гормонов, а не навязываемыми извне ксенобиотиками, микронут-риенты способствуют нормализации баланса репродуктивных гормонов. Приведены практически важные рекомендации для проведения циклической микронутриентной и витаминной терапии, имеющие в основе фундаментальные исследования. Данные исследований по доказательной медицине подтверждают перспективность использования витаминно-минерального комплекса в двухфазном режиме для коррекции нарушений ритма менструаций.
Ключевые слова: расстройства менструаций, менструальный цикл, девочки-подростки, витаминные препараты, витаминно-минеральный комплекс
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 2. С. 27-39.
М: 10.24411/1816-2134-2018-12003 Статья поступила в редакцию: 22.04.2018. Принята в печать: 21.05.2018.
Gromova O.A.1, Uvarova E.V.2, 3, Lisitsyna E.Yu.1, Torshin I.Yu.3, Limanova O.A.1
1 Ivanovo State Medical Academy
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
3 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
4 Moscow Institute of Physics and Technology
Cyclic micronutrient therapy of menstrual disorders in adolescents and young women
The review describes the interrelationships between the levels of vitamins and trace elements and reproductive hormones in the organism. Being endogenous regulators of hormone's synthesis and secretion, and not xenobiotics, micronutrients lead to reproductive hormones balance normalization. Review summarizes practically important recommendations for cyclic micronutrient and vitamin therapy, based on fundamental researches. Data from evidence-based medicine studies confirms the advantages of using a vitamin-mineral complex in a two-phase regimen to correct menstrual disorders in adolescence and young reproductive period. Keywords: menstrual disorder, menstrual cycle, teenage girls, vitamins, vitamin-mineral complex
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; 14 (2): 27-39.
doi: 10.24411/1816-2134-2018-12003 Received: 22.04.2018. Accepted: 21.05.2018.
Известно, что менструальный цикл (МЦ) представляет собой повторяющуюся серию комлексных физиологических изменений в женском организме и управляется посредством сложной иерархической системы регуляции репродуктивных гормонов. В ее основе лежат взаимосвязи между гипо-таламо-гипофизарными и яичниковыми гормонами. Для осуществления этой регуляции необходимы витамины и минералы, выступающие кофакторами данных процессов.
Физиологический МЦ - не только основа репродуктивного здоровья, но и фактор, определяющий качество жизни. Поэтому высокая эффективность и не менее высокая безопасность терапии и профилактики и лечения нарушений менструального цикла (НМЦ), таких как олиго-/аменорея (N91), дисменорея (N94.4-6), предменструальный синдром (ПМС, N94.3) аномальные маточные кровотечения (N92 и N93), весьма актуальны [1-3].
Среди наиболее частых причин расстройств менструации следует выделить стресс, чрезмерное переутомление, резкое или значительное изменение масссы тела, воздействие вирусных и бактериальных инфекций. При длительном воздействии патогенного фактора происходит срыв адаптации и компенсаторно-при-
способительный механизм трансформируется в механизм развития болезни. Расстройства менструаций в этой ситу-ции являются клиническим проявлением обменно-эндокринных и нейроэндокрин-ных нарушений, степень которых зависит от обеспеченности организма витаминами и минералами, общего и локального воспалительного ответа [4, 5].
Производные эстрадиола или прогестерона - одни из наиболее сильнодействующих препаратов, действие которых может сопровождаться рядом побочных эффектов на различные органы и системы организма [6]. В ряде случаев препараты, содержащие эстрогены, могут быть противопоказаны из-за повышения риска тром-ботических событий, гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез, нарушения функции печени и почек [7, 8]. Учитывая эти свойства синтетических гормонов, применяемых для регуляции МЦ, стоит рассмотреть возможность применения негормональных методов его коррекции в тех случаях, когда не имеет место выраженное изменение уровня половых гормонов.
С позиции современной биохимии, витамины и микроэлементы являются регуляторами-триггерами ферментов, без участия которых невозможна координация во времени и пространстве множества
биохимических процессов обмена веществ, поэтому обеспеченность микронутриен-тами играет важную роль в профилактике многочисленных патологий [9]. Для обеспечения прямой и обратной связи центров регуляции и яичников витаминная и микроэлементная терапия может быть гораздо безопаснее, чем гормональная. Однако одним из краеугольных вопросов микронутриентной терапии является необходимость их использования с учетом фазности МЦ.
Роль витаминов и минералов в регуляции менструальной функции
Витамины В1, В2, В6, Е и В9 (фолаты) обладают гонадотропным действием, участвуют в обмене эстрогенов и простаглан-динов. Фолаты, в частности, модулируют уровни эстрогенов и значительно влияют на раннее развитие фолликулов [10]. Витамин В9 выполняет крайне важную роль переносчика метильных и формильных групп между органическими соединениями, принимает участие в образовании гомоцистеина и эритроцитов, синтезе се-ротонина, норадреналина, гонадотропи-нов и стероидов, а также в управлении делением клетки [11].
Витамин В1 оказывает мощное регулирующее воздействие на углеводный, энергетический и минеральный обмен, синтез нуклеиновых и жирных кислот и стероидов (коэнзим); витамин В2 как кофермент большинства важнейших окислительно-восстановительных ферментов принимает участие в синтезе антител, коферментных форм витамина В6 и фолацина, регулирует рост и развитие фолликулов. Витамин В1 усиливает действие эстрадиола, не проявляя самостоятельного эстрогеноподобного эффекта. Доказано эстрогеноподобное действие витамина В2 и В6, которые синер-гично с эстрадиолом увеличивают массу матки (при ее дефиците).
Витамины В12, В6, А, С и Е обладают функцией анитиоксидантной защиты и нейропротекторным действием. Вита-
мин В12 участвует в образовании миелина, образующего оболочку нервных волокон, а также играет роль в процессе овуляции. Витамин В6 играет важную роль в метаболизме триптофана, серотонина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), восполняет дефицит прогестерона.
Витамин А, помимо антиоксидантного, обладает выраженным иммуномодулиру-ющим, репаративным, онкопротекторным действием, регулирует созревание и повышает барьерную функцию эпителия, влияет на уровень глюкозы, синтез родопсина, прогестерона и метаболизм стероидных гормонов.
Витамины С и Е необходимы для нормального функционирования эндокринных органов (включая гипоталамус и фолликулы). Хронический дефицит этих витаминов может привести к ослаблению эндокринной функции и расстройству менструаций. Недостаток витаминов А, С и витаминов группы В (в первую очередь фолиевой кислоты и витамина В6) приводит к нарушению процессов инактивации эстрогенов в печени.
Известно, что витамин С, являющийся 1_-изомером аскорбиновой кислоты - соединения, родственного глюкозе, вызывает увеличение секреции гонадотропин-рили-зинг-гормона (ГнРГ). Как показывают экспериментальные данные, витамин С может стимулировать секрецию фолликулости-мулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) при концентрациях >10-5 М [11, 12]. Фолликулы содержат высокий уровень аскорбиновой кислоты в гранулезных, текальных и лютеальных клетках. Преовуля-ционный всплеск ЛГ приводит к выделению аскорбиновой кислоты из фолликулярной ткани. Так как физиологическое действие ЛГ часто сопровождается пероксидацией липидов, увеличение уровней ЛГ может истощить запасы аскорбиновой кислоты в преовуляторном фолликуле [13-15]. Следовательно, фолликулы должны снабжаться достаточным количеством аскорбата, особенно во время периода овуляции.
Пероральный прием аскорбиновой кислоты способствует повышению уровня эст-радиола и может стимулировать овуляцию [16]. Также известно, что возрастание уровней эстрогенов в I фазу МЦ коррелирует с возрастанием уровней аскорбиновой кислоты. Поскольку последняя стимулирует синтез стероидных гормонов, данный витамин необходим в течение всего МЦ.
Витамин Е (токоферол) необходим для репродуктивной функции млекопитающих. Само название этого вещества происходит от греческих слов токо^ («рождение») и форе™ («нести, приносить») и связано с тем, что токоферол впервые был открыт как необходимый диетический фактор рождаемости у крыс. Основными физиологическими функциями токоферола являются его антиоксидантное действие и нейтрализация химически активных форм кислорода (в частности так называемых свободных радикалов).
В течение физиологического МЦ уровень витамина Е обычно растет в лютеи-новую фазу [17]. Витамин Е стимулирует секрецию как ГнРГ, так и аскорбата [18], а также может стимулировать секрецию или синтез ФСГ и Л Г [19]. Длительный прием эстрогенов приводит к потере витамина С, а витамин Е препятствует этому [20]. Оба этих факта свидетельствуют о том, что присутствие токоферола делает метаболизм аскорбата более эффективным и, таким образом, меньше аскорбата может потребляться при повышении уровня витамина Е. Кроме того, токоферол требуется для более высокого уровня синтеза прогестерона [21-24].
Жирорастворимый витамин D принадлежит к семейству стероидных гормонов, биологические эффекты которого осуществляются через специфические рецепторы, активируемые 1,25-дигидроксивита-мином Dз (кальцитриолом) [25]. Дефицит витамина D приводит к нарушению функционирования гипоталамо-гипофизарной системы и регуляции выработки яичниковых гормонов. Как следствие, дефицит ви-
тамина D приводит к развитию нарушений МЦ. В клетках гранулезы (зернистых клетках яичников) витамин D регулирует передачу сигналов от антимюллерова гормона (АМГ), влияет на чувствительность клеток к ФСГ и синтез прогестерона [26-27].
Таким образом, физиологические данные о роли витаминов позволяют предположить, что более высокие уровни некоторых из них необходимы в I фазу МЦ (витамины группы В), потребность в других, напротив, растет в лютеиновую фазу цикла, а некоторые микронутриенты необходимы на протяжении всего цика в физиологических дозах (витамины А и D, С и Е). Следовательно, с физиологической точки зрения применение витаминов с учетом фазы естественного или модулированного МЦ может быть методом витаминной терапии.
Роль минералов в регуляции менструальной функции
Не меньшее значение в регуляции функции репродуктивной системы играют минералы. В первую очередь без их учатия невозможен синтез гонадолиберинов (ГнРГ). Гонадотропин-рилизинг-гормон является декапептидом ^НМБУОЬЯРО), который формируется в результате протеолиза про-пептида из 90 аминокислотных остатков (ген ОЫЯИ1). В воде пространственная структура ГнРГ стабилизирована взаимодействием с катионами Zn2+ и Си2+ [28].
Катионы минералов оказывают значительное влияние на секрецию и уровни ГнРГ. Значительно больший эффект ионы Zn2+ могут оказывать на стимуляцию секреции гормона из гипоталамуса [29]. ГнРГ образует комплекс с медью, который может более эффективно связываться с ГнРГ-рецептором. Секреция ГнРГ усиливается вследствие активации медью допамин р-гидроксилазы - фермента, катализирующего преобразование допамина в норадре-налин с использованием аскорбата.
Дефицит цинка у женщин приводит к пониженной секреции как ФСГ, так
и ЛГ, комплексы меди и цинка с ГнРГ вызывают секрецию ФСГ [30, 31]. Катион Мд2+ усиливает биологические эффекты ФСГ и может ускорять созревание фолликулов, а комбинация цинка и магния участвует в формировании прогестероновых и эст-рогеновых рецепторов. Цинк необходим для синтеза и секреции ЛГ и ФСГ, он тормозит секрецию ЛГ.
Селен усиливает действие витамина Е, участвует в синтезе тиреоидных гормонов [32]. Существует параллелизм со сходными внутриклеточными мишенями Мд2+ и Мп2+, Со2+ и Zn2+, Си2+, Нд2+ и РЬ2+.
Марганец играет важную роль в метаболизме клетки, входит в состав активного центра многих ферментов, участвует в защите организма от вредных воздействий перекисных радикалов [33, 34]. Йод участвует в липидном и белковом обмене; он необходим для нормальной функции щитовидной железы и синтеза тиреоидных гормонов, участвующих в поддержании гормонального статуса организма, в том числе репродуктивной функции.
Исследование с участием 14 женщин с физиологическим МЦ показало, что уровни цинка и меди циклически меняются в течение МЦ. При этом уровни цинка в плазме крови повышаются, когда повышаются уровни эстрогенов (положительная корреляция), а уровни меди снижаются при повышении уровней эстрогенов (обратная корреляция) [35].
Стимуляция медью влияет на биологическую активность эстрогенов, поскольку ионы меди (Си2+) связываются с эстроге-новыми рецепторами.
Обобщенные данные о влиянии катионов Мд2+, Zn2+ и Си2+ на активность гормонов репродуктивной системы представлены в табл. 1.
Данные, суммированные в табл. 1, показывают, что медь оказывает наиболее сильное воздействие на начало овуляции. Соответственно, медь может быть использована в качестве эффективного возбудителя овуляции, и, таким образом, она является центральным элементом микроэлементной терапии.
Данные клинического рандомизированного исследования применения витаминов и минералов в коррекции нарушений менструального цикла Когда нарушения МЦ связаны с дефицитом микронутриентов, восполнение этого дефицита может являться этиопато-генетическим методом терапии.
В настоящий момент используются ви-таминно-минеральные препараты, состав которых не всегда отвечает требованиям цикличности в соответствии с фазами МЦ. Циклическая витаминотерапия осуществляется монокомпонентными витаминными препаратами (витамин Е, ретинол, аевит), а также витаминно-минеральными комплексами (ВМК), которые не отвечают
Таблица 1. Влияние различных катионов на уровни и активность репродуктивных гормонов
Гормон Магний Цинк Медь
уровень активность уровень активность уровень активность
ГнРГ х1,5* х0,7 х6 х0,8 х16 х1,2
ФСГ х1 х1,5 х2 х1 х4 х1
ЛГ х2 х1 х0,7 х1 х8 х1
Эстрогены х1 х1,5 х1 1** х1 х0,5
Прогестерон х1 х1 х1 1** х1 х0,5
Примечание. * х1,5 - увеличение уровня и активности гормона в 1,5 раза; ** 1 - присутствие цинка необходимо для поддержания биологической активности эстроген- и прогестерон-рецепторов; расшифровка аббревиатур дана в тексте.
требованиям цикличности и не оказывают специфического действия на МЦ. Приведенные ранее результаты исследований по биохимии, клинических и экспериментальных данных о применении витаминов и минералов в коррекции ряда нарушений менструальной функции, указывают на целесообразность использования определенных витаминов (таких как витамины С и Е) и минералов (прежде всего меди, цинка, селена) в терапии НМЦ.
Витамино- и минералотерапия с учетом фазы МЦ получила опеределение циклической витаминотерапии [36]. Курс последовательной витаминной терапии занимает несколько месяцев и состоит из базовых доз витаминов, которые модулируются согласно предполагаемым хро-нобиологическим фазам МЦ пациентки. Во время фолликулиновой фазы (первые 14 дней) повышение уровня витамина С способствует выработке эстрогенов. В лю-теиновую фазу уровень витамина С снижается, а рост концентрации витамина Е способствует выработке прогестерона.
Циклическая микроэлементная терапия в клинической практике проводится посредством интраназального электрофореза ионами Zn2+ (2 мг/сут) в эстрогеновую фазу и ионами Си2+ (3 мг/сут) в прогесте-роновую фазу.
Вышеперечисленные колебания уровня гормонов, находящиеся в прямой корреляции с концентрацией витаминов в различные фазы МЦ, учтены в специально разработанном российском ВМК Цикловита®, предназначенном для проведения циклической витаминно-минеральной терапии нарушений МЦ.
Исследуемый комплекс Цикловита® для циклической микронутриентной терапии представляет собой 2 препаративные формы: Цикловита-1® и Цикловита-2®. Цик-ловита-1® предназначена для применения в I фазу менструального цикла (1-14 дни) по 1 таб./сут; Цикловита-2® - во II фазу (15-28 дни) по 1 таб./сут. Полный состав ВМК Цикловита® представлен в табл. 2.
Исследование проводилось с участием 44 пациенток в возрасте 12-17 лет с такими НМЦ, как дисменорея и нарушения становления менархе [37, 38]. Пациентки были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа (п=22) - пациентки, принимавшие ВМК Цикловита® (Цикловита-1® с 1-го по 14-й дни МЦ; Цикловита-2® с 15-го по 28-й дни МЦ), 2-я группа (п=22) -пациентки, принимавшие витамин Е по 100 мг/сут в течение 3 мес.
Детальное клиническое обследование в дни «0» и «90» включало общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровней гормонов и витаминов и т.д. Для каждой из 44 обследованных было собрано 129 параметров, отражающих социально-демографические, антропометрические, клинические, лабораторные, содержание микроэлементов и другие показатели.
Использованный комплекс терапевтических процедур в дополнение к приему Цикловита® или витамина Е включал мероприятия, направленные на нормализацию циркадианного ритма (ритм сна-бодрствования, соблюдение светового и звукового режима «день-ночь», диеты, исключение курения и потребления алкоголя).
Устранение дефицита витаминов сопровождалось значительными различиями в уровнях эстрогена и прогестерона в сыворотке крови, баланс которых необходим для запуска МЦ. По окончании 3-месячного курса в обеих группах увеличились уровни эстрадиола в первые 3-7 дней МЦ (в 1-й группе среднее увеличение уровня эстрадиола составило +78 пмоль/л, в контроле +40 пмоль/л, р<0,01). Соответствующие увеличения прогестерона во II фазу цикла составили +1,4 нг/мл (Цикловита®); +0,4 нг/мл (витамин Е).
Результаты, полученные через 3 мес наблюдения, показали большую эффективность терапии у пациенток 1-й группы (прием ВМК Цикловита®).
Таблица 2. Состав 2 препаративных форм препарата: Цикловита-1® и Цикловита-2® (см. Справочник лекарственных средств Vidal, 2018 [36])
Микронутриент Цикловита-1® Цикловита-2®
Витамины и витаминоподобные вещества
Витамин А (ретинола ацетат) 0,17 мг (500 МЕ) 0,57 мг (1650 МЕ)
Лютеин 0,5 мг 1,25 мг
Витамин Е (а-токоферола ацетат) 15,00 мг 40,00 мг
Витамин В-, (тиамина гидрохлорид) 4,00 мг 1,00 мг
Витамин В2 (рибофлавин) 5,00 мг 1,00 мг
Витамин Вс (фолиевая кислота) 0,40 мг 0,20 мг
Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) 5,00 мг 1,50 мг
Витамин РР (никотинамид) 8,00 мг 5,00 мг
Витамин В5 (кальция пантотенат) 5,00 мг 2,50 мг
Витамин В12 (цианокобаламин) 0,006 мг 0,0015 мг
Витамин С (аскорбиновая кислота) 200,00 мг 250,00 мг
Витамин D3 (холекальциферол) 0,005 мг (200 МЕ) 0,0025 мг (100 МЕ)
Липоевая кислота 3 мг 2,5 мг
Витамин Р (рутозид) 30 мг 15 мг
Микроэлементы
Медь (меди цитрат) - 2,00 мг
Цинк (цинка сульфат гептагидрат) 12,00 мг 4,00 мг
Йод (натрия иодид) - 0,075 мг (75 мкг)
Селен (натрия селенит) 0,05 мг (50 мкг) 0,035 мг (35 мкг)
Марганец (марганца сульфат моногидрат) 2,5 мг 0,6 мг
Так, в группе пациенток, получавших Цикловита®, положительный ответ на терапию показали 14 из 22 пациенток: р=0,035; ОШ 4,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1-16; в то время как в контрольной группе только 4 из 22 пациенток ответили на терапию (установление регулярного МЦ). Применение Цикловита® приводило к статистически значимому (р<0,05) снижению выраженности болевого синдрома, уменьшению его продолжительности, что подтверждалось снижением потребности в обезболивании в период менструального кровотечения (снижение среднего количества принимавшегося с целью обезболивания дротаверина с 7,5 до 2,2 таблеток). Полученные результаты достоверно отличались как от исходных показателей внутри группы, так и от результатов лечения в контрольной группе (витамин Е) (табл. 3).
У пациентов в возрасте 15-17 лет с аменореей на фоне 3 курсов применения БАД
Цикловита® или витамина Е получены следующие результаты. Наступление менархе (появление первой менструальноподобной реакции) наблюдалось у 6 из 9 пациенток, получавших ВМК Цикловита®, и только у 1 из 8 пациенток, принимавших витамин Е.
При этом из 6 пациенток, у которых менархе наступило на фоне применения ВМК Цикловита®, у 3 девушек наблюдался регулярный МЦ (т.е. с колебаниями продолжительности МЦ не более 3-4 дней).
Применение ВМК Цикловита® оказало положительное влияние с точки зрения улучшения состояния пациенток по тесту САН (самочувствие, активность, настроение). Таким образом, полученные данные показали, что ВМК Цикловита® может являться методом циклической витаминотерапии, который способствует негормональной регуляции менструальной функции, в том числе при нарушениях менархе.
В результате исследования было также установлено, что циклический прием ком-
плекса Цикловита® способствовал улучшению состояния кожи, волос и ногтей. На день «90», пациентки в 1-й группе реже отмечали такие симптомы, как сухость кожи (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,08-0,9; р=0,033), потемнение кожи на коленях и локтях (тенденция, р=0,09), шелушение кожи (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,07-1,0; р=0,048), себорея кожи головы (тенденция, р=0,09), заеды в углах рта (ОШ 0,16, 95% ДИ 0,07-0,85; р=0,021), диффузное выпадение волос (ОШ 0,08, 95% ДИ 0,02-0,34; р=0,00025) и повышенная ломкость ногтей (тенденция, р=0,062) [38]. Общеизвестно, что вышеперечисленная симптоматика, связанная с состоянием кожи и ее придатков, во многом контролируется витаминами А, витаминами группы В и цинком, которые входят в состав ВМК Цикловита®.
Результаты применения ВМК Цикло-вита® оценивали и у другой категории пациенток - девушки и женщины в возрасте от 18 до 35 лет с диагнозом N94.3 «Синдром предменструального напряжения» по МКБ-10 (п=57), которые были ран-домизированы на 2 группы: в 1-й группе (п=29) принимали комплекс Цикловита®, во 2-й группе (п=28) - витамин Е. Период наблюдения составил также 3 мес [38].
По сравнению с рекомендуемой терапией витамином Е прием Цикловита® способствовал компенсации клинической симптоматики гиповитаминозов.
Применение комплекса Цикловита® способствовало снижению уровня острого/хронического стресса и достоверному уменьшению симптоматики ПМС - выраженность боли и потребности в обезболивающих средствах.
На фоне 3-месячного курса применения ВМК Цикловита® отмечалась отчетливая положительная клиническая динамика течения ПМС. На день «90», по окончании курса лечения, существенно уменьшились отеки лица и нижних конечностей, связанные с менструацией; женщины не предъявляли жалоб на приступы тахикардии и зябкость, судороги и чувство онемения конечностей (табл. 5).
Циклическая витаминотерапия приводила к нормализации гормонального фона, что выражалось в снижении уровня эстрадиола (день «0» - 785±362 пмоль/л, день «90» - 716±272 пмоль/л, р=0,025) и пролактина (день «0» - 487±230 МЕ/л, день «90» - 459±180, р=0,023) [38].
За период наблюдения не отмечено нежелательных явлений и/или побочных реакций.
Заключение
Циклическая витамино- и минералотерапия относится к негормональным методам регуляции МЦ. Витаминнотерапия позволяет поддерживать функциональное состояние тканей матки и яиников, улучшает процессы, необходимые для поддержания нейросекреции белковых гормонов.
Таблица 3. Оценка выраженности альгодисменореи в основной и контрольной группах (M±SD)
Дисменорея Основная группа (п=29) Контрольная группа (п=28) Значимость различий между группами
исходно после Р исходно после Р после
Число пациентов 25 9 <0,0001 24 22 0,4853 0,0003
Средняя оценка выраженности боли по шкале ВАШ, баллы 6,2±3,5 1,4±1,8 0,0021 6,5±3,9 5,9±3,3 0,5846 0,0006
Средняя продолжительность, сут 3,3±3,0 1,1 ±0,8 0,0494 2,9±3,3 3,1 ±2,8 0,8294 0,0456
Количество таблеток дро-таверина в период менструального кровотечения 7,5±5,8 2,2±2,8 0,0252 7,1 ±6,3 4,3±2,3 0,0569 0,0385
Таблица 4. Становление менструального цикла у пациенток с аменореей в возрасте 15-17 лет
Показатель Основная группа (n=9) Контрольная группа (n=8) Значимость различий между группами
исходно после Р исходно после Р после
Аменорея 9 3 0,0027 8 7 0,3017 0,0235
Становление регулярного МЦ 0 3 0,0578 0 0 - 0,0578
Таблица 5. Динамика частоты возникновения симптомов предменструального синдрома на фоне применения БАД Цикловита® и витамина Е
Показатель Основная группа (n=29) Контрольная группа (n=28) Значимость различий между группами
исходно после Р исходно после Р после
Раздражительность 28 11 <0,0001 27 22 0,0434 0,0019
Сонливость 16 7 0,0157 17 18 0,7825 0,0023
Головные боли 10 3 0,0325 9 9 - 0,0436
Отечность лица 10 3 0,0325 11 9 0,5770 0,0436
Отечность конечностей 23 8 0,0001 24 26 0,3875 <0,0001
Нагрубание и болезненность молочных желез 16 5 0,0027 17 12 0,0853 0,0346
Метод циклической витаминотерапии с применением ВМК Цикловита®, основанный на данных о влиянии микронутриентов на состояние рецепторного аппарата органов-мишеней женской половой системы, прошел клинические испытания и показал высокую эффективность как при нарушениях ритма менструаций (дисменорея и аменорея), так и в терапии олигоме-нореи и ПМС. При приеме комплекса не отмечено диспептических, аллергических и других побочных эффектов.
Циклическое назначение ВМК Цикло-вита® способствует достоверному увеличению в плазме крови уровней витаминов группы В (В1, В2, В6) и уровней витаминов с антиоксидантными свойствами (витамины А и С) у пациенток и уменьшению выражен-
ности клинической симптоматики гипови-таминозов, включая улучшение состояния кожи, волос и ногтей. Важно, что применение комплекса Цикловита® способствовало нормализации гормонального фона вследствие модуляции гормонального баланса: у пациенток с нарушениями МЦ происходило повышение уровня эндогенных эстрогенов и прогестеронов в нужные фазы цикла, а у пациенток с ПМС прием комплекса Цикловита® способствовал снижению избыточных уровней эстрадиола и пролактина. Полученные результаты обусловлены поликомпонентным составом комплекса, который включает целый ряд антиоксидантов и минералов, роль которых подтверждена в фундаментальных и экспериментальных исследованиях.
Сведения об авторах
Громова Ольга Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии c клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: [email protected]
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) E-mail: [email protected]
Лисицына Елена Юрьевна - аспирант кафедры фармакологии c клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России
E-mail: [email protected]
Торшин Иван Юрьевич - кандидат физико-математических наук, доцент кафедры «Интеллектуальные системы» ГБАОУ ВПО «Московский физико-технический институт (государственный университет)»
Лиманова Ольга Адольфовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии c клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: [email protected]
Литература
1. O'Brien P.M., Backstrom T., Brown C. Towards a consensus on diagnostic criteria, measurement and trial design of the premenstrual disorders: the ISPMD Montreal consensus. Arch. Womens Mental Health. 2011. Vol. 14, N 1. P. 13-21.
2. Yonkers K.A., Simoni M.K. Premenstrual disorders // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218, N 1. P. 68-74. doi: 10.1016/ j.ajog.2017.05.045.
3. Fothergill D.J. Common menstrual problems in adolescence // Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. 2010. Vol. 95, N 6. P. 199-203.
4. Андреева В.О. Роль серотонина и мелатонина в патогенезе репродуктивных расстройств при нервной анорексии // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2011. № 2. С. 56-59.
5. Борисенко М.Ю., Уварова Е.В. Современные представления об этиологии и патогенезе вторичной аменореи у девочек-подростков (аналитический обзор) // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2016. № 4. С. 27-47.
6. Хаджиева Н.Х., Кузнецова И.В. Возможности негормонального лечения стресс-зависимых нарушений менструального цикла // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2-5 октября 2007. С. 550-551.
7. Heiss G., Wallace R., Anderson G.L. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin // JAMA. 2008. Vol. 299, N 9. P. 1036-1045.
8. Дэвис М. Диета биоритмов: наилучшая диета, учитывающая естественный гормональный цикл женщины. М. : ЯУЗА; ЭКСМО-ПРЕСС, 1998. 222 с.
9. Parry B.L., Meliska C.J., Sorenson D.L. Increased sensitivity to light-induced melatonin suppression in premenstrual dysphoric disorder // Chronobiol. Int. 2010. Vol. 27, N 7. P. 14381453.
10. Twigt J.M., Hammiche F., Sinclair K.D., Beckers N.G. et al. Preconception folic acid use modulates estradiol and follicular responses to ovarian stimulation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. E322-E329.
11. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York : Nova Biomedical Books, 2009. («Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series)
12. Miller B.T., Cicero T.J. Ascorbate-induced release of LHRH: noradrenergic and opioid modulation // Brain Res. Bull. 1987. Vol. 19, N 1. P. 95-99.
13. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин и микроэлементы: между Сциллой и Харибдой, М. : Миклош, 2011. 765 с.
14. Karanth S., Yu W.H., Walczewska A., Mastronardi C.A. et al. Ascorbic acid stimulates gonadotropin release by autocrine action by means of NO // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 20. P. 11 783-11 788.
15. Cigliano L., Balestrieri M., Spagnuolo M.S., Dale B. et al. Lecithin-cholesterol acyltransferase activity during maturation of human preovulatory follicles with different concentrations of ascorbate, alpha-tocopherol and nitrotyrosine // Reprod. Fertil. Dev. 2002. Vol. 14, N 1-2. P. 15-21.
16. Igarashi M. Augmentative effect of ascorbic acid upon induction of human ovulation in clomiphene-ineffective anovulatory women // Int. J. Fertil. 1977. Vol. 22, N 3. P. 168-173.
17. Crha I., Hruba D., Ventruba P., Fiala J. et al. Ascorbic acid and infertility treatment // Cent. Eur. J. Public Health. 2003. Vol. 11, N 2. P. 63-67.
18. Aten R.F., Kolodecik T.R., Behrman H.R. Ovarian vitamin E accumulation: evidence for a role of lipoproteins // Endocrinology. 1994. Vol. 135, N 2. P. 533-539.
19. Guarnaccia M.M., Takami M., Jones E.E., Preston S.L. et al. Luteinizing hormone depletes ascorbic acid in preovulatory follicles // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74, N 5. P. 959-963.
20. Umeda F., Kato K., Muta K., Ibayashi H. Effect of vitamin E on function of pituitary-gonadal axis in male rats and human subjects // Endocrinol. Jpn. 1982. Vol. 29, N 3. P. 287292.
21. Karanth S., Yu W.H., Mastronardi C.A., McCann S.M. Vitamin E stimulates luteinizing hormone-releasing hormone and ascorbic acid release from medial basal hypothalami of adult male rats // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2003. Vol. 228, N 7. P. 779-785.
22. Michos C., Kiortsis D.N., Evangelou A., Karkabounas S. Antioxidant protection during the menstrual cycle: the effects of estradiol on ascorbic-dehydroascorbic acid plasma levels and total antioxidant plasma status in eumenorrhoic women during the menstrual cycle // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006. Vol. 85, N 8. P. 960-965.
23. Das P., Chowdhury M. Vitamin E-deficiency induced changes in ovary and uterus // Mol. Cell. Biochem. 1999. Vol. 198, N 1-2. P. 151-156.
24. Sztanke M., Pasternak K., Borzecki A. The influence of sex hormones and vitamin E on ascorbic acid concentration in rat tissues // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 2004. Vol. 59, N 2. P. 134-139.
25. Irani M., Merhi Z. Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 2. P. 460-468.
26. Merhi Z., Doswell A., Krebs K. et al. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 6. P. E1137-E1145. doi: 10.1210/jc.2013-4161.
References
1. O'Brien P.M., Backstrom T., Brown C. Towards a consensus on diagnostic criteria, measurement and trial design of the
27. Arslan S., Akdevelioplu Y. The relationship between female reproductive functions and vitamin D // J. Am. Coll. Nutr. 2018. Mar 13. P. 1-6. doi: 10.1080/07315724.2018.1431160.
28. Kochman K., Gajewska A., Kochman H., Kozlowski H. et al. Binding of Cu2+, Zn2+ and Ni(2+)-GnRH complexes with the rat pituitary receptor // J. Inorg. Biochem. 1997. Vol. 65, N 4. P. 277-279.
29. Nakamura K., Kodaka M., El-Mehasseb I.M. Further structural analysis of GnRH complexes with metal ions // Neuro Endocrinol. Lett. 2005. Vol. 26, N 3. P. 247-252.
30. Michos C., Kalfakakou V., Karkabounas S., Kiortsis D. et al. Changes in copper and zinc plasma concentrations during the normal menstrual cycle in women // Gynecol Endocrinol. 2010. Vol. 26, N 4. P. 250-255.
31. Michaluk A., Kochman K. Involvement of copper in female reproduction // Reprod. Biol. 2007. Vol. 7, N 3. P. 193-205.
32. Громова О.А., Гоголева И.В. Селен - впечатляющие итоги и перспективы применения // Трудный пациент. 2007. Т. 5, № 14. С. 25-30.
33. Li W., Zheng T., Altura B.M., Altura B.T. Sex steroid hormones exert biphasic effects on cytosolic magnesium ions in cerebral vascular smooth muscle cells: possible relationships to migraine frequency in premenstrual syndromes and stroke incidence // Brain Res. Bull. 2001. Vol. 54, N 1. P. 83-89.
34. Davidson J.S., Franco S.E., Millar R.P. Stimulation by Mn2+ and inhibition by Cd2+, Zn2+, Ni2+ and Co2+ ions of luteinizing hormone exocytosis at an intracellular site // Endocrinology. 1993. Vol. 132, N 6. P. 2654-2658.
35. Eby G.A. Zinc treatment prevents dysmenorrhea // Med. Hypotheses. 2007. Vol. 69, N 2. P. 297-301.
36. Видаль, 2018. Справочник лекарственных средств «Видаль». М. : АстраСервис, 2018. 1911 с.
37. Лиманова О.А., Федотова Л.Э., Лисицына Е.Ю., Гришина Т.Р. и др. Эффективность циклической микронутриентной коррекции для регуляции менструальной функции при нарушениях становления менархе // Гинекология. 2012. Т. 14, № 4. С. 72-79.
38. Лисицына Е.Ю., Калачева А.Г., Гоголева И.В., Лиманова О.А. и др. Эффективность и безопасность витаминно-минерального препарата «Цикловита» в терапии синдрома предменструального напряжения // Гинекология. 2012. Т. 14, № 2. С. 21-27.
premenstrual disorders: the ISPMD Montreal consensus. Arch Women's Mental Health. 2011; 14 (1): 13-21.
2. Yonkers K.A., Simoni M.K. Premenstrual disorders. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (1): 68-74. doi: 10.1016/j.ajog.2017.05.045.
3. Fothergill D.J. Common menstrual problems in adolescence. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2010; 95 (6): 199-203.
4. Andreeva V.O. The role of serotonin and melatonin in the pathogenesis of reproductive disorders in anorexia nervosa. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2011; (2): 56-9. (in Russian)
5. Borisenko M.Yu., Uvarova E.V. Modern ideas about the etiology and pathogenesis of secondary amenorrhea in adolescent girls (analytical review). Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2016; (4): 27-47. (in Russian)
6. Khadzhieva N.Kh., Kuznetsova I.V. Possibilities of non-hormonal treatment of stress of dependent disorders of the menstrual cycle. In: Materialy 9-go Vserossiyskogo nauchnogo foruma «Mat' i ditya» [Proceedings of the 9th All-Russian Scientific Forum «Mother and Child»]. Moscow, October 2-5, 2007: 550-1. (in Russian)
7. Heiss G., Wallace R., Anderson G.L. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA. 2008; 299 (9): 1036-45.
8. Davis M. Diet of biorhythms: The best diet, taking into account the natural hormonal cycle of a woman. Moscow: YAUZA; EKSMO-PRESS, 1998: 222 p. (in Russian)
9. Parry B.L., Meliska C.J., Sorenson D.L. Increased sensitivity to light-induced melatonin suppression in premenstrual dysphoric disorder. Chronobiol Int. 2010; 27 (7): 1438-53.
10. Twigt J.M., Hammiche F., Sinclair K.D., Beckers N.G., et al. Preconception folic acid use modulates estradiol and follicular responses to ovarian stimulation. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (2): E322-9.
11. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York: Nova Biomedical Books, 2009. («Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series)
12. Miller B.T., Cicero T.J. Ascorbate-induced release of LHRH: noradrenergic and opioid modulation. Brain Res Bull. 1987; 19 (1): 95-9.
13. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Vitamin and microelements: between Scylla and Charybdis, Moscow: Miklosh, 2011: 765 p. (in Russian)
14. Karanth S., Yu W.H., Walczewska A., Mastronardi C.A., et al. Ascorbic acid stimulates gonadotropin release by autocrine action by means of NO. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (20): 11 783-8.
15. Cigliano L., Balestrieri M., Spagnuolo M.S., Dale B., et al. Lecithin-cholesterol acyltransferase activity during maturation of human preovulatory follicles with different concentrations
of ascorbate, alpha-tocopherol and nitrotyrosine. Reprod Fertil Dev. 2002; 14 (1-2): 15-21.
16. Igarashi M. Augmentative effect of ascorbic acid upon induction of human ovulation in clomiphene-ineffective anovulatory women. Int J Fertil. 1977; 22 (3): 168-73.
17. Crha I., Hruba D., Ventruba P., Fiala J., et al. Ascorbic acid and infertility treatment. Cent Eur J Public Health. 2003; 11 (2): 63-7.
18. Aten R.F., Kolodecik T.R., Behrman H.R. Ovarian vitamin E accumulation: evidence for a role of lipoproteins. Endocrinology. 1994; 135 (2): 533-9.
19. Guarnaccia M.M., Takami M., Jones E.E., Preston S.L., et al. Luteinizing hormone depletes ascorbic acid in preovulatory follicles. Fertil Steril. 2000; 74 (5): 959-63.
20. Umeda F., Kato K., Muta K., Ibayashi H. Effect of vitamin E on function of pituitary-gonadal axis in male rats and human subjects. Endocrinol Jpn. 1982; 29 (3): 287-92.
21. Karanth S., Yu W.H., Mastronardi C.A., McCann S.M. Vitamin E stimulates luteinizing hormone-releasing hormone and ascorbic acid release from medial basal hypothalami of adult male rats. Exp Biol Med (Maywood). 2003; 228 (7): 779-85.
22. Michos C., Kiortsis D.N., Evangelou A., Karkabounas S. Antioxidant protection during the menstrual cycle: the effects of estradiol on ascorbic-dehydroascorbic acid plasma levels and total antioxidant plasma status in eumenorrhoic women during the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85 (8): 960-5.
23. Das P., Chowdhury M. Vitamin E-deficiency induced changes in ovary and uterus. Mol Cell Biochem. 1999; 198 (1-2): 151-6.
24. Sztanke M., Pasternak K., Borzecki A. The influence of sex hormones and vitamin E on ascorbic acid concentration in rat tissues. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 2004; 59 (2): 134-9.
25. Irani M., Merhi Z. Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review. Fertil Steril 2014; 102 (2): 460-468.
26. Merhi Z., Doswell A., Krebs K. et al. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (6): E1137-45. doi: 10.1210/jc.2013-4161
27. Arslan S., Akdevelioplu Y. The relationship between female reproductive functions and vitamin D. J Am Coll Nutr. 2018; Mar 13: 1-6. doi: 10.1080/07315724.2018.1431160
28. Kochman K., Gajewska A., Kochman H., Kozlowski H., et al. Binding of Cu2+, Zn2+ and Ni(2+)-GnRH complexes with the rat pituitary receptor. J Inorg Biochem. 1997; 65 (4): 277-9.
29. Nakamura K., Kodaka M., El-Mehasseb I.M. Further structural analysis of GnRH complexes with metal ions. Neuro Endocrinol Lett. 2005; 26 (3): 247-52.
30. Michos C., Kalfakakou V., Karkabounas S., Kiortsis D., et al. Changes in copper and zinc plasma concentrations during the normal menstrual cycle in women. Gynecol Endocrinol. 2010; 26 (4): 250-5.
31. Michaluk A., Kochman K. Involvement of copper in female reproduction. Reprod Biol. 2007; 7 (3): 193-205.
32. Gromova O.A., Gogoleva I.V. Selenium - impressive results and prospects of application. Trudnyy patsient [Difficult Patient]. 2007; 5 (14): 25-30. (in Russian)
33. Li W., Zheng T., Altura B.M., Altura B.T. Sex steroid hormones exert biphasic effects on cytosolic magnesium ions in cerebral vascular smooth muscle cells: possible relationships to migraine frequency in premenstrual syndromes and stroke incidence // Brain Res. Bull. 2001. Vol. 54, N 1. P. 83-89.
34. Davidson J.S., Franco S.E., Millar R.P. Stimulation by Mn2+ and inhibition by Cd2+, Zn2+, Ni2+ and Co2+ ions of luteinizing
hormone exocytosis at an intracellular site. Endocrinology. 1993; 132 (6): 2654-8.
35. Eby G.A. Zinc treatment prevents dysmenorrhea. Med Hypotheses. 2007; 69 (2): 297-301.
36. Vidal, 2018. Handbook of medicines «Vidal». Moscow: AstraServis, 2018: 1911 p. (in Russian)
37. Limanova O.A., Fedotova L.E., Lisitsyna E.Yu., Grishina T.R., et al. Efficiency of cyclic micronutrient correction for the regulation of menstrual function in cases of disorders of the formation of menarche. Ginekologiya [Gynecology]. 2012; 14 (4): 72-9. (in Russian)
38. Lisitsyna E.Yu., Kalacheva A.G., Gogoleva I.V., Limanova O.A., et al. Efficacy and safety of the vitamin-mineral preparation «Cyclovita» in the treatment of premenstrual tension syndrome. Ginekologiya [Gynecology]. 2012; 14 (2): 21-7. (in Russian)
