CC BY
172
Клинический опыт
_ V
Церебролизин. Особенности клинического применения
В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева
Совокупность современных знаний о патохимических последствиях гипоксии, повреждающем действии гипо-ксических каскадов при инсульте, черепно-мозговой травме и реперфузионном синдроме, а также о рецепторо-тропных механизмах действия лекарств позволяет сформулировать новые клинические подходы к нейроцитопро-текции. Это дает возможность определить особенности клинического применения нейроцитопротекторов и использовать препараты с максимально полной реализацией механизмов их действия.
"Цитопротекция" - понятие собирательное. Цитопро-текторов как фармакологической группы с единым механизмом действия, как это принято обозначать в классической фармакологии, не существует. Однако это название прочно вошло в обиход клиницистов. Более того, это понятие, на наш взгляд, стало неким тормозом в разработке способов и последовательности применения некоторых лекарственных средств и их комбинаций или, того хуже, причиной нерационального использования комбинаций препаратов из различных фармакологических групп. Частота их использования в современной практике достигла уровня потребления нестероидных противовоспалительных препаратов, причем в инструкциях к их применению подчеркивают противогипоксический механизм действия в качестве основного, определяющего их цитопротектор-ные свойства. Вместе с тем многие вещества не могут достичь силы действия, необходимой в острой ситуации, возможно, из-за узости механизма этого действия или нерационального их применения. Действительно, аспирин улучшает реологические свойства крови, увеличивая мас-соперенос в капилляре. Однако на основании этого признака вряд ли можно назвать аспирин цитопротектором, тем более что он может оказывать ульцерогенное действие. В то же время даже атропин может выступать как ци-топротектор, так как при отравлениях фосфорорганичес-кими соединениями он ограничивает холинергическую реакцию.
Василий Владимирович Афанасьев - докт. мед. наук, профессор кафедры неотложной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, профессор отдела ангионеврологии ФЦСКЭ им. В.И. Алмазова.
Софья Алексеевна Румянцева - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии ФУВ Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пи-рогова.
Данным обзором открывается серия статей, посвященных современным взглядам на применение широко известных нейропротекторов и цитопротекторов.
Церебролизин - препарат, который действует подобно нейротрофическим факторам мозга [1-4]. Его активным началом, вероятно, являются содержащиеся в его составе "миметики нейротрофических факторов", представленные пептидами низкой молекулярной массы, и аминокислоты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы нейротрофических факторов в мозге. Как установлено в исследованиях H. Chen et al. [5], в Церебролизине идентифицируются миметики CNTF (ци-лиарного нейротрофического фактора) и GNDF (глиально-го нейротрофического фактора), а также двух факторов роста: IGF-I (инсулиноподобного фактора роста I) и IGF-II (инсулиноподобного фактора роста II). Эти структуры являются, по-видимому, лигандами тирозинкиназных рецепторов (TrkA, TrkB, TrkC), а также апоптозэкспрессирующего рецептора р75, опосредующих большой спектр сигнальных внутриклеточных процессов в нейрональной ткани.
Открытие в 1950-х годах фактора роста нервов NGF (Levi-Montalcini R.) и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для создания концепции нейротрофической терапии и объяснения механизмов клинического действия Церебро-лизина. Была высказана общая идея, что действие Цереб-ролизина основано на защите и компенсации функций клеток мозга, стимуляции образования новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга.
В 1973 г. H. Sommer и J. Quandt [6] в электронно-микроскопических исследованиях на мозге молодых крыс показали, что Церебролизин способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур центральной нервной системы. В экспериментах G. Lindner et al. [7] было доказано стимулирующее действие Церебролизина на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию фактора роста нервов. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ J. Wenzel et al. [8], подтвердивших, что введение Церебро-лизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличению числа синаптических контактов в нервной ткани.
На нынешнем этапе изучения Церебролизина рассматриваются базовые механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. По современным представлениям основной механизм молекулярного действия
с—
АтмусферА. Нервные болезни 3*2010 13 www.atmosphere-ph.ru
Церебролизина связывают с его антиоксидантными свойствами и предупреждением апоптоза - "программируемой" смерти нервных клеток. Кроме того, всё больше оснований получает гипотеза о стимулирующем действии Церебролизина на процессы нейрогенеза, пластической реабилитации поврежденного мозга. Этим обеспечивается терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических, травматических, нейросомати-ческих заболеваний. Присутствующие в составе Церебро-лизина олигопептиды и аминокислоты направлены на большой набор "мишеней", через которые осуществляется коррекция нейронального гомеостаза на различных стадиях патологического процесса.
В связи с вышесказанным привлекательными для клинициста особенностями препарата являются:
1) универсальность его действия, так как положительный эффект достигается при самых разных заболеваниях, при которых в патологический процесс вовлекаются структуры центральной нервной системы;
2) эффективность препарата как на ранних, так и на более поздних этапах развития патологического процесса за счет выраженного нейрорепаративного действия;
3) болезнь-модифицирующее действие препарата, отмеченное при деменциях;
4) сохранение клинического эффекта препарата в течение длительного времени после окончания курса лечения;
5) превентивный потенциал относительно трансформации когнитивных нарушений в деменцию;
6) благоприятное соотношение риск-польза.
Рассмотрим причины столь универсального действия
препарата.
Церебролизин - препарат внутриклеточного действия. Он увеличивает пул нейротрофического фактора головного мозга (ВЭЫР) и аффинность ВЭЫР к его рецепторам, тем самым стабилизируя генотип плазмона. Церебролизин также ослабляет взаимодействие РАЭ-лигандов с их рецепторами при ишемии, благодаря чему снижает интенсивность апоптоза.
Апоптоз, или энергозависимая клеточная смерть, является главным "врагом" церебральных структур не только при развитии острого инсульта, но и при реперфузионном синдроме, например после тромболизиса или у больных, перенесших клиническую смерть. Кроме того, апоптоз, особенно необратимо прогрессирующий, приводит к тяжелым повреждениям церебральных структур и нейрональных связей у пациентов с хронической ишемией и нестабильным артериальным давлением. Во всех этих клинических ситуациях каждый эпизод снижения артериального давления может вести к гипоперфузии и нарастанию выраженности апопто-за, и средства "защиты" должны быть обязательно использованы в комплексной терапии больных. Помимо этого Церебролизин замедляет течение внутриклеточных кальций-зависимых реакций с цитолитической направленностью, блокирует связь РАЭ-лигандов с их рецепторами, тем самым сохраняет структуру и функцию клеточных органелл.
А.В. Кудрин и О.А. Громова [9] считают, что влияние Церебролизина на систему кальпаин-кальпастатин опосредуется через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от присутствия в препарате нейропептидов и ме-таллолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Са2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов.
Однако действие Церебролизина не ограничивается его нейротрофическим влиянием. Ему присущи антиокси-дантный, антиэксайтотоксический и уже отмеченный анти-апоптотический эффекты. Нивелирование этих процессов в мозге является базовым механизмом нейропротектив-ной активности Церебролизина при целом ряде неврологических заболеваний.
Весьма значительным является антиамилоидное действие Церебролизина [10]. Препарат препятствует аккумуляции ß-амилоида и т-протеина, ответственных за развитие нейронального повреждения при нейродегенеративных заболеваниях [11]. Церебролизин уменьшает также явления воспаления, характерного для нейродегенеративных заболеваний. Это действие препарата проявляется за счет снижения активности фактора некроза опухоли а и стимуляции антиамилоидного действия IGF-I сыворотки крови [12].
Прямые доказательства антиапоптотического действия Церебролизина были представлены в экспериментах на культуре кортикальных нейронов куриного эмбриона. На модели цитотоксического стресса установлено стимулирующее влияние Церебролизина на аксональный рост клеток телэнцефалона. При этом под влиянием Церебролизина снижалось число клеток с деструктированным в ядре хроматином [13]. Контроль деструкции ДНК показал более высокую антиапоптотическую активность Церебро-лизина в сравнении с нейротрофическими факторами BDNF, фактором роста фибробластов (FGF-2) или фракцией аминокислот. В исследовании C. Riley et al. [14] показано, что Церебролизин, добавляемый как до, так и после глутаматного "отравления", резко ослаблял цитоморфо-логическую картину разрушения ДНК ядер кортикальных нейронов, защищая их от апоптоза.
Механизмы нейропротективного действия Церебролизина при нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера и др.) были установлены в экспериментах, когда терапия Церебролизином снижала уровень пептида ß-амилоида (1-42), стимулировала регенерацию синапсов и ограничивала фрагментацию ДНК в ядрах нейронов. Эти эффекты Церебролизина сопровождались улучшением синаптической консолидации нейронов фронтальной коры мозга, ликвидацией дефицита показателей обучения и памяти [15, 16].
Новыми весомыми доказательствами протективного действия Церебролизина послужили данные, свидетельствующие о прямой экспрессии нейрогенеза. Y. Tatebayashi et al. было установлено, что Церебролизин стимулировал дифференцировку активированных прогениторных клеток гиппокампа и снижал признаки спонтанного апоптоза [17].
\
14|
у 3*2010
www. atmosphere-ph. ru
Исследования, проведенные на культуре нервных клеток, позволили сделать общий вывод о том, что Церебролизин способствует модуляции микроокружения развивающихся клеток гиппокампа, увеличению нейрогенеза и функциональному созреванию нейрональной сети за счет тормозящего влияния на апоптотические процессы.
В работе E. Rockenstein et al. [18] продемонстрирован позитивный эффект Церебролизина на модели болезни Альцгеймера у АРР-трансгенных мышей. Вводимый ген-модифицированным животным Церебролизин значительно увеличивал число маркеров нейрогенеза (BrdU-поло-жительных клеток и даблкортин-положительных нейробла-стов) в субгранулярной зоне гиппокампа, что свидетельствовало о стимулированном нейрогенезе. Таким образом, терапия Церебролизином способствует активации нейро-генеза при нейродегенеративной патологии, участвуя в пластической компенсации нарушенных зон мозга.
Клиническое применение Церебролизина приводит к снижению выраженности нейродеструктивных процессов, о чем свидетельствует уменьшение концентрации в сыворотке крови HCE (нейронспецифической енолазы), снижение количества антител к миелин-ассоциированному гли-копротеину [19]. Препарат уменьшает объем инфаркта после острого инсульта [20].
Необходимо отметить, что эффекты Церебролизина являются дозозависимыми. При изучении "лестницы" доз (0,5; 2,5 и 5 мг/кг в эксперименте) оказалось, что ЕДэф Церебролизина составляет 2,5 мг/кг. Перерасчет доз для человека по известным фармакологическим формулам показывает, что в клинических условиях доза препарата должна быть очень большой. По мере накопления сведений, вытекающих из клинических исследований лечебного действия Церебролизина, большинство которых было выполнено с рандомизацией, двойным (и даже тройным) контролем, происходило изменение рекомендаций о минимально достаточной дозе препарата при ишемическом инсульте. Первоначально она составляла 10 мл/сут (это была точка отсчета), затем 30 мл/сут (по данным многоцентрового исследования Церебролизина, проведенного в Австрии и в Китае (Hond et al., 2009) у больных в остром периоде каротидного ишемического инсульта).
При назначении Церебролизина в более высоких дозах регистрировали больший регресс неврологических симптомов (к окончанию острого периода ишемического инсульта) и достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания больных в отдаленном периоде инсульта. Вместе с тем в исследовании В.И. Скворцовой и соавт. (2008) было показано, что назначение препарата в дозе 10 мл/сут также сопровождалось улучшением функционального восстановления больных. Более поздние исследования показали, что наиболее эффективной и хорошо переносимой является доза
50 мл/сут (Skvortsova et al., 2004; Ladurner et al., 2005; Gusev et al., 2007). Все авторы отметили, что раннее назначение препарата (в течение первых 6 ч от развития инсульта) имело достоверные преимущества в плане клинического улучшения состояния больных (p < 0,05).
Таким образом, основные показания к назначению Церебролизина следующие:
• болезнь Альцгеймера;
• синдром деменции различного генеза;
• хроническая цереброваскулярная недостаточность;
• ишемический инсульт;
• травматические повреждения головного и спинного мозга;
• задержка умственного развития у детей;
• расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей;
• в комплексной терапии - при эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам.
Современные подходы к терапии как острого инсульта, так и хронических форм сосудистой мозговой патологии предполагают использование самого широкого арсенала фармакологических средств. Давно и хорошо известный и врачам, и пациентам препарат нейротрофического действия Церебролизин на сегодняшний день является одним из наиболее востребованных в повседневной клинической практике. Результаты исследований последних лет позволили разработать новые алгоритмы терапии и доказать эффективность больших доз Церебролизина в терапии большого числа неврологических заболеваний как сосудистого, так и дегенеративного генеза.
Список литературы
1 Akai F., Hiruma S. // Histol. Histopathol. 1992. V. 7. P. 213.
2. Satou T. et al. // J. Neural. Transm. 2000. V. 107. P. 1253.
3. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. 2006. V. 113. № 1. P. 103.
4. Doppler E. et al. // Acta Neuropathol. 2008. V. 116. № 4. P. 425.
5. Chen H. et al. // Neurobiol. Aging. 2007. V. 28. № 8. P. 1148.
6. Sommer H., Quandt J. // Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiat. 1973. Bd. 112. S. 373.
7. Lindner G., Grosse G. // Z. Mikrosk. Anatom. For. 1975. Bd. 89. S. 815.
8. Wenzel J. et al. // J. Hirnforsch. 1981. V. 22. № 6. P. 629.
9. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М., 2006.
10. Rockenstein E. et al. // J. Neurosci. Res. 2006. V. 83. № 7. P. 1252.
11. Ubhi K. et al. // Acta Neuropathol. 2009. V. 117. № 6. P. 699.
12. Alvarez A. et al. // Proceedings of the 12th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Madrid, 2008.
13. Hartbauer M. et al. // J. Neural. Transm. 2001. V. 108. № 4. P. 459.
14. Riley C. et al. // J. Neural. Transm. 2006. V. 113. № 1. P. 103.
15. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. 2002. V. 62. Suppl. P. 327.
16. Rockenstein E. et al. // J. Neural. Transm. 2003. V. 110. № 11. P. 1313.
17. Tatebayashi Y et al. // Acta Neuropathol. 2003. V. 105. P. 225.
18. Rockenstein E. et al. // Acta Neuropathol. 2007. V. 113. № 3. P. 265.
19. Говорин Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2008. Т. 108. №5. С. 51.
20. Skvortsova V.I. et al. // Proceedings of the XVII. European Stroke Conference. Nice, France, 2008.
16 АгшсферА. Нервные болезни 3*2010
www. atmosphere-ph. ru
