CC BY
289
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10019
Цефотаксим/сульбактам: важное пополнение в арсенале ингибиторозащищённых бета-лактамных антибиотиков
*С. В. ЯКОВЛЕВ, М. П. СУВОРОВА
Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва
Cefotaxime/Sulbactam: an Important Addition to the Arsenal of Inhibitor-Protected Beta-Lactam Antibiotics
S. V. YAKOVLEV, M. P. SUVOROVA
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
В России зарегистрирован новый ингибиторозащищённый бета-лактамный антибиотик, представляющий собой фиксированную комбинацию антистрептококкового цефалоспорина III поколения цефотаксима и ингибитора бета-лактамаз суль-бактама в соотношении 2:1. Цефотаксим/сульбактам по антимикробному спектру сочетает высокую активность защищенных аминопенициллинов против грамположительных бактерий и высокую активность защищённых цефалоспоринов против энтеробактерий. Кроме того, за счёт сульбактама в спектр антимикробной активности цефотаксима/сульбактама входит также один из ведущих возбудителей инфекций в ОРИТ Acinetobacter baumannii. Добавление сульбактама к цефо-таксиму приводит к двукратному снижению показателя МПК50 E.coli и K.pneumoniae, и ещё более выраженному для P.mirabilis. Частота устойчивых штаммов K.pneumoniae, E.cloaceae, S.marcescensи A.baumanniiсущественно (в 3—10 раз) снижается при комбинировании цефотаксима с сульбактамом в соотношении 2:1 по сравнению с цефотаксимом без ингибитора. Большое клиническое значение для лечения нозокомиальных инфекций имеет высокая активность цефотаксима/сульбактама в отношении штаммов K.pneumoniae, продуцирующих БЛРС и A.baumannii, устойчивого к имипенему. В 4 клинических исследованиях, проведённых в России и других странах, показана высокая эффективность цефотакси-ма/сульбактама у взрослых и детей при лечении пневмонии, перитонита, инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. В соответствии с клиническими рекомендациями СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) применение цефотаксима/сульбактама рекомендовано у пациентов II типа (внебольничные инфекции с риском БЛРС) и IIIa типа (нозокомиальные инфекции без риска P.aeruginosa и карбапенемаз). При среднетяжёлых инфекциях цефотаксим/сульбактам назначается в дозе 1,5 г (1+0,5 г) каждые 8—12 ч, при тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена до 3 г (2+1 г) каждые 6 ч. Цефотаксим/сульбактам можно вводить внутривенно в виде болюса, либо в виде 60-минутной инфузии. Ин-фузионное введение является предпочтительным, так как позволяет повысить вероятность достижения эффекта, учитывая время-зависимый характер антимикробного действия бета-лактамных антибиотиков.
Ключевые слова: антибактериальная терапия, резистентность, ингибиторозащищённые бета-лактамы, цефотак-сим,сульбактам.
A new inhibitor-protected beta-lactam antibiotic has been registered in Russia, which is a fixed combination of antistreptococcal cephalosporin III, cefotaxime and inhibitor of beta-lactamase sulbactam in a 2:1 ratio. The antimicrobial spectrum of cefotaxime/sulbactam combines the high activity of protected aminopenicillins against gram-positive bacteria and the high activity of protected cephalosporins against enterobacteria. In addition, due to the addition of sulbactam, cefotaxime/sulbactam's antimicrobial activity spectrum also includes one of the leading infectious agents in the ICU — Acinetobacter baumannii. Adding sulbactam to cefotaxime leads to a two-fold decrease in the IPC50 of E.coli and K.pneumoniae, and even more pronounced decrease in P.mirabilis. The frequency of resistant strains of K.pneumoniae, E.cloaceae, S.marcescens, and A.baumannii significantly (3—10 times) decreases when combining cefotaxime with sulbactam in a 2:1 ratio compared to cefotaxime without an inhibitor. The high activity of cefotaxime/sulbactam against K.pneumoniae strains producing BLRS and resistant to imipenem A.baumannii is of high clinical significance for the treatment of nosocomial infections. High efficacy of cefotaxime/sulbactam in adults and children in the treatment of pneumonia, peritonitis, urinary tract infections, as well as skin and soft tissues has been shown in 4 clinical studies conducted in Russia and other countries. In accordance with the clinical guidelines of Antimicrobial Therapy Control Strategy, cefotaxime/sulbactam is recommended for patients of type II (community-acquired infections with risk of ESBL) and type IIIa (nosocomial infections without the risk of P.aeruginosa and carbapenemases). For moderately severe infections, cefotaxime/sulbactam is prescribed in a dose of 1.5 g (1+0.5 g) every 8—12 hours; in severe infections, the dose may be increased to 3 g (2+1 g) every 6 hours. Cefotaxime/sulbactam can be administered intravenously as a bolus, or as a 60-minute infusion. Infusion is preferred because it increases the likelihood of achieving the desired effect, given the time-dependent nature of the antimicrobial action of beta-lactam antibiotics.
Keywords: antibacterial therapy, resistance, inhibitor-protected beta-lactams, cefotaxime, sulbactam.
© С. В. Яковлев, М. П. Суворова, 2019
*Адрес для корреспонденции: 115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4, Городская клиническая больница им. С. С. Юдина
Актуальность проблемы антибиотикорезистентности в стационаре
Открытие в 20-х годах XX века пенициллина ознаменовало начало качественно нового этапа в борьбе с патогенными бактериями, а появление в 1940-х годах клинической практике первых антибиотиков позволило проводить эффективную антимикробную терапию. Инфекционные заболевания стали курабельными. Вскоре были созданы новые классы антибиотиков с потенциально более широкими возможностями лечения инфекций за счёт расширения спектра антимикробной активности препаратов, улучшения их фармакокинетических характеристик. В настоящее время в РФ зарегистрировано 105 антибактериальных препаратов, причём большая часть из них (42) представлена бета-лак-тамными антибиотиками. Успешность бета-лактам-ных антибиотиков определяется их общими биологическими свойствами — бактерицидный характер действия, сходными фармакокинетическими параметрами, равновесными концентрациями, достигаемыми в крови и внеклеточной жидкости, а также большим количеством синтезированных препаратов этого класса с различными антимикробными характеристиками и относительно невысокой стоимостью. Всё это позволило бета-лактамам занять ведущие позиции средств 1-й линии терапии большинства инфекций различной локализации.
Однако вскоре после появления первых антибиотиков было замечено, что некоторые микроорганизмы могут приобретать устойчивость к антимикробным средствам; этот феномен сначала отметили микробиологи, а потом стали замечать клиницисты, не наблюдая клинического эффекта лечения в отношении ранее чувствительных микроорганизмов. В настоящее время проблема ан-тибиотикорезистентности драматично возросла качественно и количественно, создавая реальную угрозу эффективной антимикробной терапии и приближая нас к «постантибиотической эре»[1].
Возможности микроорганизмов в формировании устойчивости к антибиотикам достаточно разнообразны, но их можно объединить в принципиально общие группы:
♦ Модификация мишени антибиотика, например, изменение структуры пенициллинсвя-зывающих белков (устойчивость стафилококков к метициллину/оксациллину, устойчивость пневмококков к пенициллинам).
♦ Снижение проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика в результате модификации или утраты пориновых каналов (устойчивость Pseudomonas aeruginosa к имипенему, устойчивость Klebsiella spp. к карба-пенемам и цефалоспоринам.
♦ Активация эффлюксных помп (насосов), в результате увеличивается выведение антибиоти-
ка из периплазматического пространства бактерий во внешнюю среду, наиболее характерна для P.aeruginosa и Acinetobacter spp. (устойчивость си-негнойной палочки к меропенему и цефепиму).
♦ Ферментативная инактивация антибиотика.
Ферментативная инактивация или гидролиз является основным и клинически наиболее важным механизмом устойчивости бактерий к бета-лактам-ным антибиотикам. В настоящее время описано более 1000 различных энзимов, отличающихся по химической структуре активного центра, локализации генов, субстратному профилю и чувствительности к ингибиторам бета-лактамаз (табл. 1) [2—3]. По способности продуцировать бета-лактамазы и клиническому значению этого феномена микроорганизмы можно разделить на несколько групп (табл. 2).
Наиболее важное клиническое значение представляют ферменты класса А — бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидро-лизовать пенициллины и все цефалоспорины. В стационарах России распространённость БЛРС традиционно является одной из самых высоких в мире, в ОРИТ среди представителей семейства Enterobacterales этот показатель приближается к 90% или превышает его [4]. В исследовании ЭР-ГИНИ показано, что в стационарах России частота Klebsiella pneumoniae, устойчивой к цефалоспо-ринам III—IV поколения составляет более 90%, а аналогичный показатель для Proteus mirabilis и Escherichia coli превысил 50% [5—6]. Эффективное лечение таких инфекций затруднено, так как БЛРС-продуцирующие энтеробактерии обычно характеризуются ассоциированной устойчивостью к фторхинолонам и аминогликозидам.
К крайне негативной глобальной тенденции следует отнести выход продуцентов БЛРС за пределы стационара, такие бактерии всё чаще обнаруживают у пациентов с внебольничными инфекциями, а также в окружающей среде [7]. Это создаёт дополнительные сложности антибактериальной терапии внебольничных инфекций, так как в случае инфекции, вызванной БЛРС-продуцентом, закономерна неэффективность цефалоспориновых антибиотиков, а также фторхинолонов, которые традиционно назначаются у таких пациентов.
В последние годы эпидемиологическая ситуация ухудшилась в связи с широким распространением во всех регионах мира, в том числе и в России, карбапенемаз — ферментов, относящихся к классам А, B и D и способных гидролизовать карбапенемы. Карбапенемазы характеризуются значительным разнообразием, в том числе по субстратному профилю, в том числе есть ферменты, эффективно гидролизующие карбапенемы, но в меньшей степени другие бета-лактамы, такие как цефалоспорины и монобактамы [7].
В связи с широким распространением в наших стационарах возбудителей инфекций, продуциру-
Таблица 1. Клинико-микробиологическая и молекулярная классификация бета-лактамаз [2—3, в модификации]
Молекулярный Активный Субстратный профиль Активность Примеры Микроорганизмы
класс (Ambler) центр (гидролиз) ингибиторов ферментов
и локализация СБ и КК
А (плазмидная) Серин Пенициллины Да PC1 Staphylococci
Пенициллины Да Бета-лактамазы Enterobacterales
и цефалоспорины I широкого спектра: TEM-1, TEM-2, SHV-1
Пенициллины, Да Бета-лактамазы Enterobacterales
цефалоспорины I—IV, азтреонам расширенного спектра: TEM- 3-26, SHV- 2-6, CTX-M-15
Пенициллины, цефалоспорины, Вариабельно Карбапенемазы: KPC, GES, IMI-2 K.pneumoniae, E.coli, в меньшей
карбапенемы, степени другие
азтреонам энтеробактерии
B (плазмидная) Цинк Все бета-лактамы, кроме азтреонама Нет IMP, NDM, VIM Enterobacterales, P.aeruginosa, A.baumannii
С (хромосомная) Серин Цефалоспорины I—III Нет Цефалоспориназы: AmpC, FOX-1, CMY-2 Enterobacter spp., Citrobacter spp., S.marcescens, P.aeruginosa
D (плазмидная) Серин Оксациллин, цефало-спорины III—IV Вариабельно OXA-11, OXA-15 P.aeruginosa A.baumannii
Оксациллин, карбапенемы, Нет Карбапенемазы: K.pneumoniae,
частично цефалоспорины OXA-48 в меньшей степени другие энтеробактерии
Оксациллин, карбапенемы, Нет Карбапенемазы: A.baumannii
частично цефалоспорины OXA-23, OXA-24/40
Примечание. СБ - сульбактам; КК - клавулановая кислота.
Таблица 2. Продукция бактериями бета-лактамаз и клиническое значение этого механизма устойчивости к бета-лактамным антибиотикам
Бактерии, продуцирующие бета-лактамазы
Постоянная продукция бета-лактамаз класса B — природная устойчивость к бета-лактамам
Продукция бета-лактамаз — Продукция бета-лактамаз —
основной механизм устойчивости возможный, но не основной к бета-лактамам механизм устойчивости
к бета-лактамам
Продукция бета-лактамаз у бактерий не описана
Stenotrophomonas maltophilia
E.coli и другие энтеробактерии; Staphylococcus aureus и коагулазо-негативные стафилококки; Haemophilus influenzae; Moraxella catarrhalis; Acinetobacter baumannii; Bacteroides spp.
Enterococcus spp.; Pseudomonas aeruginosa; Neisseria spp.
Streptococcus pneumoniae; Streptococcus spp.
ющих различные бета-лактамазы, клиницисты особые надежды связывают с появлением в клинической практике новых антибиотиков, позволяющих преодолевать наиболее актуальные механизмы устойчивости, прежде всего, комбинаций бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз. К таким препаратам относится новый бета-лактамный антибиотик, ингибиторозащищённый цефалоспо-рин — цефотаксим/сульбактам.
Ингибиторозащищённые бета-лактамные антибиотики
Комбинированные антибиотики, в состав которых входят пенициллин или цефалоспорин и ингибитор бета-лактамаз называются ингибиторозащищённые бета-лактамы. В настоящее время в клинической практике применяются 4 ингибитора бета-лактамаз: три ингибитора бета-лак-
тамной структуры (сульбактам, тазобактам и клавулановая кислота) и один не бета-лактамной структуры — авибактам.
Ранним ингибиторам присущи общие особенности взаимодействия с бета-лактамазами, отличающие их от других бета-лактамных антибиотиков. На первом этапе взаимодействия (общем для всех соединений) происходит разрушение бета-лактамного кольца и образование комплекса фермент—антибиотик. Однако в дальнейшем пути протекания реакций различаются: для обычных антибиотиков образовавшийся комплекс практически сразу же распадается с высвобождением разрушенной молекулы антибиотика и активной молекулы фермента; в случае ингибиторов комплекс оказывается стабильным и молекула фермента «исключается» из процесса дальнейшего гидролиза антибиотиков. Благодаря описанным особенно-
стям взаимодействия с бета-лактамазами клавула-новая кислота, сульбактам и тазобактам получили название «суицидные» ингибиторы [8].
Можно выделить ряд общих характеристик ингибиторозащищённых бета-лактамов [8—10]:
♦ Ингибиторы бета-лактамаз, имея бета-лактамную структуру, защищают антибиотик от гидролиза бета-лактамазами, но не обладают собственной клинически значимой антимикробной активностью; исключением является сульбактам, проявляющий высокую самостоятельную активность против Acinetobacter baumannii.
♦ Спектр природной активности комбинации определяется природным спектром основного антибиотика; ингибитор только способствует восстановлению чувствительности антибиотика к некоторым бактериям, продуцирующим бета-лактамазы.
♦ Все комбинации антибиотиков с ранними ингибиторами бета-лактамаз характеризуются высокий активностью против анаэробных микроорганизмов.
В настоящее время в клинической практике применяются несколько комбинаций пеницил-линов и цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз:
1. Ингибиторозащищённые аминопени-циллины: амоксициллин/клавуланат, ампицил-лин/сульбактам;
2. Ингибиторозащищённые пенициллины широкого спектра: тикарциллин/клавуланат, пи-перациллин/тазобактам;
3. Ингибиторозащищённые цефалоспори-ны: цефотаксим/сульбактам, цефоперазон/суль-бактам и цефепим/сульбактам.
Между этими группами ингибиторозащи-щённых бета-лактамов есть существенные различия в их антимикробном спектре, что и определяется область их клинического применения.
Комбинированные препараты на основе ами-нопенициллинов пригодны только для лечения относительно лёгких внебольничных инфекций, поскольку эти антибиотики обладают относительно узким спектром действия, не включающим многие госпитальные патогены, а уровень их активности не высок.
Комбинированные препараты на основе кар-боксипенициллинов (тикарциллин/клавуланат) и уреидопенициллинов (пиперациллин/тазобак-там), несмотря на широкий спектр действия этих антибиотиков, также оказались недостаточно эффективными из-за высокой чувствительности к гидролизу бета-лактамазами и при высоком уровне продукции этих ферментов ингибиторы не могут полностью защитить антибиотики от разрушения. Кроме этого, клавулановая кислота, входящая в состав препарата тикарциллин/клавуланат, обладает способностью индуцировать синтез хромосомных бета-лактамаз класса С бактериями
группы Enterobacter — Serratia — Citrobacter — Morganella, что снижает активность препарата в отношении указанных бактерий [11—12].
К недостаткам цефоперазона/сульбактама следует отнести более низкую по сравнению с другими цефалоспоринами III поколения активность против энтеробактерий и отсутствие природной активности против грамположительных бактерий, прежде всего, стрептококков и стафилококков. Цефепим/сульбактам характеризуется наиболее широким спектром активности против грамотри-цательных микроорганизмов, включающем также неферментирующие грамотрицательные бактерии (НФГОБ), прежде всего, P.aeruginosa.
Цефотаксим/сульбактам по антимикробному спектру сочетает высокую активность защищён-ных аминопенициллинов против грамположи-тельных бактерий и высокую активность защи-щённых пенициллинов широкого спектра и цефалоспоринов против энтеробактерий. Кроме того, за счёт сульбактама в спектр антимикробной активности цефотаксим/сульбактама входит также один из ведущих возбудителей инфекций в ОРИТ Acinetobacter baumannii.
Характеристика и антимикробная активность цефотаксима/ сульбактама
Цефотаксим/сульбактам — комбинированный антибиотик, состоящий из антистрептококкового цефалоспорина III поколения цефотаксима и суицидного ингибитора бета-лактамаз сульбактама, представляющего собой сульфон пенициллината. На большинство чувствительных микробов антибиотик действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки, необратимо ингибируя синтез пеп-тидогликана на пенициллинсвязывающих белках.
Можно привести несколько аргументов в качестве обоснования разработки комбинации цефотаксима с сульбактамом, а не другим ингибитором бета-лактамаз:
1. В данной комбинации наблюдается идеальное совпадение параметров фармакокинетики цефотаксима и сульбактама (период полувыведения 1—1,5 ч, объём распределения 15—20 л), что является необходимым условием достижения синергизма действия против бактерий.
2. Сульбактам, в отличие от клавулановой кислоты, не является индуктором бета-лактамаз и не провоцирует устойчивость к цефалоспори-нам в результате гиперпродукции ферментов класса С [10—12].
3. Сульбактам обладает собственной природной активностью против актуального возбудителя нозокомиальных инфекций A.baumannii, что позволяет использовать антибиотик в ОРИТ.
4. Сульбактам характеризуется большей стабильностью в процессе производства и в раство-
Таблица 3. Критерии чувствительности микроорганизмов к цефотаксим/сульбактаму (критерии EUCAST 2019 г. по цефотаксиму)
Показатели Категории чувствительности (пограничные значения)
Чувствительные Устойчивые
Обымная доза Увеличенная доза
(Normal exposure) (Increased exposure)
МПК, мкг/мл <1 2 >2 '
Зона задержки роста, мм >20 17—19 < 17
Таблица 4. Сравнительная антимикробная активность цефотаксима и цефотаксима в комбинации с суль-бактамом в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacterales [13]
Микроорганизм Антибиотик Диапазон МПК, МПК50, МПКТО, % R _мкг/мл_мкг/мл_мкг/мл_
Escherichia coli Цефотаксим 0,03—256 16 256 47,1
Цефотаксим + сульбактам 0,03—64 8 256 23,5
Klebsiella pneumoniae Цефотаксим_0,003—256_64_128_57,6_
Цефотаксим + сульбактам 0,03—128 8 64 6,0
Proteus mirabilis Цефотаксим 0,03—256 64 256 62,2
_Цефотаксим + сульбактам_0,5—4_1_2_0_
Enterobacter cloacae, Цефотаксим 0,03—256 16 128 45,5
Serratia marcescens Цефотаксим + сульбактам 0,03—256 16 256 36,4
ре, что позволяет гарантировать сохранение активности препарата при хранении и во время введения в инфузионном растворе.
Спектр комбинированного антибиотика в основном определяется спектром природной активности цефотаксима. К цефотаксиму/сульбактаму проявляют высокую чувствительность многие гра-мотрицательные и грамположительные микроорганизмы (критерии чувствительности — табл. 3):
— грамотрицательные: Enterobacterales (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Aeromonas hydrophila, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi;
— грамположительные: Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci групп B и C, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphteriae
Анаэробные бактерии: Clostridium perfringens, Propionobacterium spp., Veillonella spp.
Кроме того, благодаря собственной активности сульбактама в спектр природной активности цефотаксим/сульбактама добавляется Acinetobacter baumannii и актуальный возбудитель абдоминальных инфекций Bacteroides fragilis.
К цефотаксиму/сульбактаму природно устойчивы НФГОБ (P.aeruginosa, Stenotrophomonas mal-tophilia, Burkholderia cepacia), а также некоторые грамположительные бактерии — энтерококки, MRSA, Licteria monocytogenes, Clostridium difficile.
Сравнительная активность цефотаксима и це-фотаксима/сульбактама в отношении энтеробак-терий представлена в табл. 4.
Добавление сульбактама к цефотаксиму приводит к двукратному снижению показателя
МПК50 Е.еоН и К.рнеитотае, и ещё более выраженному для Р.т1гаЫШ. Частота устойчивых штаммов Е.еоН и К.рнеитотае к цефотаксиму/сульбактаму в 2 и 10 раз меньше по сравнению с цефотаксимом, для Р.т1гаЫШ эти различия еще более показательные — 62 и 0% [13].
На диаграмме (рис. 1) показана частота резистентных штаммов грамотрицательных бактерий к цефотаксиму и цефотаксиму/сульбактаму [14]. Частота устойчивых штаммов Крнеитотае, Е.е1оаееае, S.marеesеeнs и Л.Ьаитанни существенно (в 3—10 раз) снижается при комбинировании цефотаксима с сульбактамом в соотношении 2:1 по сравнению с цефотаксимом без ингибитора. Следует также отметить высокую активность цефотаксима/сульбак-тама в отношении штаммов К.рнеитотае, продуцирующих БЛРС и Л^^н^е^оЪа^е^ег Ьаитаннп, устойчивого к имипенему, что имеет большое клиническое значение и определяет потенциал антибиотика при нозокомиальных полирезистентных инфекциях.
Фармакокинетика цефотаксима и сульбактама
Как было отмечено ранее, цефотаксим и суль-бактам характеризуются сходными основными параметрами фармакокинетики (табл. 5) [15].
Цефотаксим и сульбактам характеризуются линейной фармакокинетикой, не кумулируются в организме при повторных введениях.
Цефотаксим метаболизирует в организме с образованием активного метаболита 3-дезацетилце-фотаксима. Антимикробная активность метаболита ниже активности цефотаксима в 4—8 раз, однако исследования показывает отчётливый синергизм этих соединений против большинства микроорганизмов. Цефотаксим достигает терапевтических концентраций в жидкостях и тканях организма в отношении большинства возбудителей инфекций, при этом концентрации во внеклеточной жидкости
КЛАРУКТАМ
УВЕРЕННЫЙ ВЫБОР В БОРЬБЕ С ПАЛИТРОЙ ИНФЕКЦИОННЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ
Цефотаксим 1000 мг + Сульбактам 500 мг
Направлен на широкий спектр возбудителей1
Рекомендован для эмпирической терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций*2
Эффективен в отношении полирезистентных штаммов, включая Ацинетобактер1
ЦЕФОТАКСИМ
Разрешен к применению в педиатрии с периода новорожденности1
РАЗРАБОТАНО И ПРОИЗВЕДЕНО В РОССИИ
' без риска наличия синегнойной палочки
Краткая инструкция по медицинскому применению: РУ: ЛП-004552. Фармакотерапевтическая группа: антибиотик-цефалоспорин + ингибитор бета-лактамаз. Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Показания: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефотаксима с сульбактамом микроорганизмами: инфекции центральной нервной системы (в том числе, менингит, за исключением листериозного). нижних дыхательных путей и ЛОР-органов. мочевыводящих путей, костей, суставов, кожи и мягких тканей (включая инфицированные раны и ожоги), органов малого таза, гонорея, перитонит, сепсис, интра-абдоминальные инфекции, эндокардит, болезнь Лайма (боррелиоз). инфекции на фоне иммунодефицита. Профилактика инфекций после хирургических операций. Противопоказания: Повышенная чувствительность к сульбактаму. цефотаксиму. другим цефалоспоринам. Для форм, содержащих в качестве растворителя лидокаин: повышенная чувствительность к лидокаину или другому местному анестетику амидного типа, внутрисер-дечные блокады без установленного водителя ритма, тяжелая сердечная недостаточность, внутривенное введение, дети в возрасте до 2.5 лет (внутримышечное введение). Способ применения: Внутривенно (струйно, капельно) и внутримышечно. Доза, способ и частота введения должны определяться тяжестью инфекции, чувствительностью возбудителя и состоянием пациента. Лечение может быть начато до получения результатов теста на определение чувствительности. Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела 50 кг и более: при инфекциях легкой и средней степени тяжести — 1 г каждые 12 ч. Дети до 12 лет с массой тела до 50 кг: обычная доза составляет 100-150 мг/кг/сут. разделенная на 2-4 введения. Новорожденные: доза составляет 50 мг/кг в сутки, разделенная на 2-4 введения. Условия отпуска: отпускают по рецепту. Срок годности - 3 года. Производитель: ООО «Рузфарма». Перед назначением лекарственного препарата ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата Кларуктам®. Информация для специалистов здравоохранения. Литература: 1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Кларуктам®. ЛП-004552.2. Резолюция Совета экспертов по вопросу использования ингибиторозащищенных бета-лак-тамов в лечении внебольничных и нозокомиальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. - 2019.- №1-2. - С. 34 -36.
| 000«Фармновации» | 127055, г. Москва, ул. Сущевская, д.27 стр.2, эт.З.пом.Ш. ком.З.оф.9
ИЬРНИРМК
Таблица 5. Фармакокинетические параметры цефотаксима и сульбактама
Параметры Цефотаксим Сульбактам
Стах в крови после введения 1 г, мкг/мл 86 60
Стах в крови после введения 1 г, мкг/мл — 30
Связь с белком, % 37
^^ ч 1—1,2 1—1,3
Метаболизм В печени; активный метаболит — 3-дезацетилцефотаксим Нет
Выведение с мочой 50—60% в неизменённом виде, 25—29% в виде активного метаболита и остальное количество в виде неактивных метаболитов М2 и М3 85% в неизменённом виде
Выведение с желчью <10% Около 3%
примерно равновесны с сывороточными. Цефотак-сим плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при менингите проникновение в ликвор улучшается и средние концентрации препарата в ликворе составляет 5 мкг/мл [15].
Период полувыведения цефотаксима увеличивается у пациентов > 80 лет и при ХПН — 2,5 ч; Т1/2у детей — 0,75—1,5 ч, у новорождённых, в том числе недоношенных детей — 1,4—6,4 ч.
Сульбактам также проникает в большинство тканей и жидкостей организма, концентрации во внеклеточной жидкости равны сывороточным. Концентрации сульбактама в альвеолах составляют 75% от сывороточных, в ликворе — 34% (без менингита — 11%), миометрии — 64%. При ХПН выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчётным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях).
Совместное применение цефотаксима и сульбактама не изменяет фармакокинетические параметры каждого из препаратов.
Клинические исследования
Высокий потенциал цефотаксима/сульбактама в лечении бактериальных инфекций подтверждён в нескольких рандомизированных клинических исследованиях.
Клиническая эффективность цефотаксима/сульбактама была изучена в сравнении с цефотаксимом в предрегистраци-онном открытом рандомизированном исследовании, проведённом в нескольких медицинских организациях России. Це-фотаксим/сульбактам назначали госпитализированным пациентам с внебольничной пневмонией среднетяжёлого течения внутривенно в дозе 1,5 г с интервалом 8 ч. Среди возбудителей пневмонии доминировал &'.рнеитотае, в меньшей степени — &'.аигеш. Результаты исследования документировали высокую клиническую и бактериологическую эффективность цефотак-сима/сульбактама у этих пациентов (соответственно, 98,0 и 100%) при минимальном количестве клинически значимых побочных явлений [16].
Клиническая эффективность цефотаксима в комбинации с сульбактамом (2:1) была изучена в многоцентровом исследовании, проведённом в 12 больницах Германии у пациентов с различными тяжёлыми бактериальными инфекциями — нижних дыхательных путей, абдоминальными и мягких тканей [17]. Антибиотик назначали в дозе 3 г с интервалом 8 часов. Клиническая эффективность цефотаксима в комбинации с сульбактамом
составила 93%, эрадикация достигнута у 90,5% пациентов; только у 7,6 и 1,9% больных отмечено персистирование или суперинфекция. Побочные эффекты наблюдались у 3,3% больных. Авторы констатируют высокий потенциал комбинированного антибиотика в лечении тяжёлых инфекций в стационаре.
В многоцентровом исследовании, проведённом в Индии, была изучена сравнительная эффективность цефотакси-ма/сульбактама (2:1) и амоксициллин/клавуланата (5:1) у 102 госпитализированных детей в возрасте от 3 мес. до 12 лет с внебольничной пневмонией [18]. Цефотаксим/сульбактам назначали в/в в дозе 75 мг/кг в сутки (расчёт по цефотаксиму), суточную дозу делили на три введения. Клиническая эффективность цефотаксима/сульбактама оказалась высокой — 93,6%, и не отличалась достоверно от препарата сравнения (89,8%). В то же время диарея на фоне лечения отмечена чаще при применении амоксициллина/клавуланата (7,7 и 2,0%).
Клиническая эффективность цефотаксима/сульбактама (2:1) была изучена у пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей с доминирующим возбудителем Е.еоИ. Антибиотик вводили внутривенно в дозе 1,5 г с интервалом 12 ч, сравнивали результаты лечения в двух группах в зависимости от длительности терапии — 5 или 10 дней. Клиническая эффективность в среднем составила 89,3%, при этом она была выше в группе 10-дневной терапии (79,0 и 98,6%). Эрадикация возбудителя при применении антибиотика наблюдалась у 86,5% больных, при этом бактериологическая эффективность лечения также была несколько выше в группе 10-дневной терапии (80,0 и 93,3%). Авторы в заключении делают вывод о высокой эффективности цефо-таксима/сульбактама при мочевых инфекциях [19].
Применение цефотаксима/ сульбактама
Цефотаксим применяется для лечения вне-больничных и нозокомиальных инфекций, вызванных чувствительными возбудителями у взрослых и детей всех возрастов, включая новорождённых. Основные показания для назначения цефотаксима/сульбактама в качестве средства эмпирической терапии: инфекции нижних дыхательных путей (пневмония и бронхит), инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит, риноси-нусит, в т. ч. нозокомиальный), осложнённые инфекции мочевыводящих путей, абдоминальные инфекции, гинекологические инфекции малого таза, инфекции мягких тканей, сепсис. Цефотак-сим/сульбактам не является препаратом выбора для лечения менингита, однако при возникновении вторичного менингита у больного с пневмонией или инфекцией другой локализации применение препарата может быть обосновано, учитывая
Рис. 1. Резистентность Enterobacterales и Acinetobacter baumannii к цефотаксиму и цефотаксим/сульбактаму (2:1). Примечание. БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра; IPM - имипенем; S - чувствительный; R - резистентный.
проникновение через гематоэнцефалический барьер как цефотаксима, так и сульбактама.
В качестве средства целенаправленной терапии цефотаксим/сульбактам рекомендован для лечения острой гонореи, лайм-боррелиоза.
В соответствии с клиническими рекомендациями СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) позиционирование ингибитороза-щищённого цефалоспорина широкого спектра без антисинегнойной активности цефотакси-ма/сульбактама определено для пациентов II типа (внебольничные инфекции с риском БЛРС) и IIIa типа (нозокомиальные инфекции без риска P.aeruginosa и карбапенемаз) — рис. 2 [20].
♦ Пневмония внебольничная среднетяжё-лого (CRB65 1—2 балла) или тяжелого течения (CRB65 3—4 балла), в т. ч. вызванная S.pneumoni-ae, H.influenz,ae и K.pneumoniae. Особое показания для назначения цефотаксима/сульбактама — ко-морбидность пациента (сахарный диабет, цирроз печени, застойная сердечная недостаточность, хроническая алкогольная интоксикация), аспи-рационная пневмония, а также пациенты, получавшие на догоспитальном этапе антибиотики макролиды или фторхинолоны. При осложнённой пневмонии (деструкция, абсцесс) цефотак-сим/сульбактам целесообразно комбинировать с клиндамицином или линкомицином.
♦ Пневмония нозокомиальная у пациентов вне ОРИТ — препарат 1-й линии терапии в отделениях терапевтического, неврологического и хирургического профиля. Назначение также обосновано у пациентов с пневмонией, развившейся в домах престарелых или психиатрических клиниках.
♦ Инфекционное обострение хронического бронхита/ХОБЛ. Назначение цефотаксима/суль-бактама обосновано у больных ХОБЛ 2-го типа
(частота обострений 3—4 раза в год и/или возраст >65 лет, и/или тяжёлая коморбидность, и/или выраженная бронхообструкция с показателем ОФВ:/ФЖЕЛ от 35 до 50%), в этом случае превалирующими возбудителями будут грамотрицатель-ные бактерии — Kmfluenzae и энтеробактерии.
♦ Осложнённые инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит. Цефотак-сим/сульбактам может быть назначен пациентам с внебольничным пиелонефритом, имеющим факторы риска полирезистентных возбудителей (БЛРС), прежде всего, предшествующее стационарное лечение и приём антибиотиков в ближайшие 3 мес., а также пациентам с нозокомиальными инфекциями верхних и нижних отделов мочевыводящих путей, в том числе катетер-ассоциированных.
♦ Абдоминальные инфекции — вторичный перитонит, в том числе послеоперационный. У госпитализированных пациентов назначение це-фотаксима/сульбактама целесообразно у пациентов с факторами риска полирезистентных возбудителей (БЛРС), такими как предшествующее стационарное лечение и приём антибиотиков в ближайшие 3 мес., проживание в учреждениях длительного ухода и перевод из другого стационара. Следует ожидать более надёжный клинический эффект цефотаксима/сульбактама по сравнению с ингибиторозащищёнными аминопенициллинами у пациентов с тяжелой коморбидностью — циррозом печени, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью. Оправдано применение цефотакси-ма/сульбактама в качестве средства стартовой эмпирической терапии больных с деструктивным панкреатитом. При инфекциях желчевыводящих путей следует учитывать возможную роль в этиологии энтерококков и комбинировать цефотак-сим/сульбактам с фторхинолоном.
Рис. 2. Эмпирический выбор антимикробной терапии при сепсисе с учётом стратификации риска полирезистентных возбудителей (программа СКАТ, 2018).
Примечание. * — предшествующая госпитализация, антибиотики в предшествующие 3 мес., проживание в домах длительного ухода, лечение программным гемодиализом; ** — пациенты вне ОРИТ и не находившиеся в ОРИТ > 3 суток, не получавшие антибиотики во время госпитализации; *** — пациенты в ОРИТ > 3 суток и/или получавшие антибиотики > 2 дней; **** — пациенты с лихорадкой более 38°С на фоне адекватной антибактериальной терапии плюс имеющие более одного фактора риска инвазивного кандидоза: 1) в/в катетер, 2) полное парентеральное питание, 3) операции на брюшной полости, 4) применение глюкокортикоидов или цитостатиков. НФГОБ — неферментирующие грамотрица-тельные бактерии (Р.аегид/пова, Л.ЬаитаппИ); БЛРС — бета-лактамазы расширенного спектра; CRE — карбапенеморези-стентные энтеробактерии.
• Инфекции малого таза — эндометрит, сальпингоофарит, пельвиоперитонит, в том числе в случае послеродовых осложнений. При острой инфекции цефотаксим/сульбактам может назначаться в монотерапии, при хронических процессах — в комбинации с доксициклином, учитывая возможную роль антипичных микробов (Chlamydia trachomatis, Mycoplasmagenitalium), наряду с грамотрицательными бактериями.
Применение цефотаксима/сульбактама у пациентов II и IIIa типов стратификации с риском полирезистентных возбудителей, преимущественно БЛРС, обосновано и с эпидемиологической точки зрения для уменьшения назначений карба-пенемов в стационаре. Широкое применение кар-бапенемов закономерно сопровождается увеличением у пациентов риска суперинфекции, вызванной энтеробактериями и ацинетобактером, продуцирующим карбапенемазы, а также селекцией и распространением в стационаре карбапенеморези-стентных грамотрицательных бактерий [21—23]. Использование вместо карбапенемов для лечения инфекций, вызванных БЛРС-продуцентами, ин-гибиторозащищённых бета-лактамов широкого спектра приводит к экологически благоприятному эффекту — снижению частоты выделения проду-
центов карбапенемаз, при этом без потери клинической эффективности лечения таких инфекций [24—25]. Ингибиторозащищённые бета-лактамы широкого спектра, в т.ч. цефотаксим/сульбактам могут быть использованы в таких ситуациях вместо карбапенемов, учитывая их активность против БЛРС-продуцирующих бактерий и эффективность, не уступающую карбапенемам при этих инфекциях, что документировано как в клинических исследованиях [26—29], так и в систематических обзорах и метаанализах [30—32].
Цефотаксим/сульбактам вводят внутривенно в виде болюса или 60-минутной инфузии (предпочтительно) или внутримышечно. Доза, способ и частота введения должны определяться тяжестью инфекции, чувствительностью возбудителя и состоянием пациента. Лечение может быть начато до получения результатов теста на определение чувствительности. Рекомендации по дозированию цефотаксима/сульбактама указаны в табл. 6.
Максимальная суточная доза сульбактама не должна превышать 4 г. При необходимости введения более 12 г препарата (при соотношении основных компонентов цефотаксим+сульбактам 2:1) увеличение дозы достигается за счёт дополнительного введения цефотаксима.
Таблица 6. Дозирование цефотаксима/сульбактама (2:1)
Инфекции Суточная Разовая Интервал Длительность _доза*_доза* между дозами лечения, дни_
Внебольничные инфекции 3—4,5 г 1,5 г 8—12 ч 5—7
мочевыводящих путей, пиелонефрит
Внебольничная пневмония среднетяжёлого 4,5 г 1,5 г 8 ч 5—7
течения, ХОБЛ, инфекции ЛОР органов
Внебольничная пневмония тяжёлого течения 6 г 1,5 г 6 ч 10—14
или осложнённая (деструкция, абсцедирование)_
Инфекции брюшной полости и малого таза 6—9 г 1,5 г 6 ч 5—10
_3г_8_ч_
Нозокомиальная пневмония, в т. ч. НПивл_9—12 г_3_Т_6—8 ч_7—14_
Сепсис 9—12 г 3 г 6—8 ч 7—14
Инфекции ЦНС_12г_3г_6_ч_10—21_
Острая гонорея_1,5 г_1,5 г_—_Однократно_
Klebsiella, E.coli, Proteus, продуцирующие БЛРС 9—12 г 3 г 6—8 ч 5—10
Acinetobacter baumannii 12 г 3 г 6 ч 7—14
Примечание. * — в 1 флаконе содержится 1 г цефотаксима и 0,5 г сульбактама; БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра — устойчивость к незащищённым цефалоспоринам III — IV поколения.
У детей до 12 лет с массой тела до 50 кг обычная доза составляет 100—150 мг/кг/сут, разделённая на 2—4 введения. При тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена до 200 мг/кг в сутки.
У новорождённых суточная доза составляет 50 мг/кг, разделённая на 2—4 введения. При тяжёлых инфекциях дозу следует увеличить до 150—200 мг/кг в сутки, разделив её на 2—4 введения. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.
Дозирование цефотаксима/сульбактама при почечной недостаточности.
При клиренсе креатинина (КК) 15—30 мл/мин максимальная суточная доза сульбактама составляет 2 г, при КК < 15 мл/мин — 1 г. У больных ОПН или ХПН после введения стандартной первой дозы цефотаксима/сульбакта-ма суточную дозу антибиотика нужно уменьшить за счёт уменьшения разовой дозы без изменения интервала дозирования. Например, при принятии решения об уменьшении суточной дозы с 12 до 6 г, следует снизить разовую дозу до 1,5 г, оставив неизменный интервал дозирования — 6 ч.
Цефотаксим/сульбактам можно вводить внутривенно в виде болюса, либо в виде 60-минутной инфузии. Инфузионное введение является предпочтительным, так как позволяет повысить вероятность достижения эффекта, учитывая время-зависимый характер антимикробного действия бета-лактамных антибиотиков.
Заключение
С появлением в клинической практике нового ингибиторозащищённого цефалоспорина — ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization, 2001. (Assesed at http://www.who.int/dru-gresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf?ua=1).
2. Bush K., Jacoby G.A. Updated functional classification of beta-lacta-mases. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54 (3): 969—976.
цефотаксима/сульбактама мы связываем определённые надежды в клиническом решении проблемы лечения инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Новый антибиотик проявляет активность против наиболее актуальных возбудителей инфекций в стационаре, в том числе полирезистентных, таких как эн-теробактерий, продуцирующие БЛРС, и Acinetobacter baumannii, в том числе устойчивого к карбапенемам. Добавление сульбактама к це-фотаксиму существенно повышает активность последнего против грамотрицательных бактерий и снижает частоту устойчивых штаммов, а также добавляет принципиально новое и важное качество — активность против A.baumannii. Эффективность цефотаксима/сульбактама подтверждена в нескольких рандомизированных сравнительных исследованиях. Позиция цефотаксима/сульбактама при лечении инфекций в стационаре определена рекомендациями СКАТ — пациенты II и IIIa типов стратификации по риску антибиотикорезистентности.
Кроме того, крайне важное стратегическое свойство цефотаксима/сульбактама в современное медицине заключается в том, что антибиотик в меньшей степени по сравнению с незащищёнными цефалоспоринами, карбапенемами и фтор-хинолонами вызывает селекцию устойчивых микробов, что способствует улучшению микробной экологии в стационаре, и его применение может уменьшить частоту назначений карбапенемов и снизить риски селекции карбапенеморезистент-ных энтеробактерий.
3. Drawz S.M., Bonomo R..A. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clin Microbiol Rev 2010; 23 (1): 160—201.
4. Сухорукова M.B., Эйделъштейн M.B., Скслеенова ЕЮ. и др. Антибиоти-корезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в ста-циоонарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования Марафон в 2011—2012 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2014. — № 16. — С. 254—265. /
Sukhorukova M.V., Eydelshteyn M.V., Sksleenova E.Yu. i dr. Antibiotikorezistentnost nozokomialnykh shtammov Enterobacteriaceae v statsioonarakh Rossii: rezultaty mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya Marafon v 2011—2012 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2014;16: 254—265. [in Russian]
5. Яковлев C.B., Суворова М.П., Белобородое В.Б. и др. Распространённость и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотер. — 2016. — Т. 61. — № 5-6. С. 32—42. / Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B. i dr. Rasprostranennost i klinicheskoe znachenie nozokomialnykh infektsiy v lechebnykh uchrezhdeniyakh Rossii: issledovanie ERGINI. Antibiotiki i khimioter 2016; 61: 5—6: 32—42. [in Russian]
6. Суворова М.П., Яковлев C.B., Басин E.E. и др. Современные рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в ОРИТ на основании многоцентрового мониторинга возбудителей и резистентности в лечебно-профилактических учреждениях России. Фарматека. — 2015. — № 14 (307). — С. 46—50. / Suvorova M.P., YAkovlev S.V., Basin E.E. i dr. Sovremennye rekomen-datsii po antibakterialnoy terapii nozokomialnoy pnevmonii v ORIT na osnovanii mnogotsentrovogo monitoringa vozbuditeley i rezistentnosti v lechebno-profilakticheskikh uchrezhdeniyakh Rossii. Farmateka 2015; 14 (307): 46—50. [in Russian]
7. Агеевец B.A., Лазарева И.В., Сидоренко C.B. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапене-маз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения. Фарматека. — 2015. — 14 (307). — С. 9—16. / Ageevets V.A., Lazareva I.V., Sidorenko S.V. Problema ustoychivosti k karbapenemnym antibiotikam: rasprostranenie karbapenemaz v mire i Rossii, epidemi-ologiya, diagnostika, vozmozhnosti lecheniya. Farmateka 2015; 14 (307): 9—16. [in Russian]
8. Theuretzbacher U. Beta-lactamases and beta-lactamase inhibitors. Chemother J 2004; 13: 206—217.
9. Micetich R.G., Salama S.M., Maiti S.N., Reddy A.V.N, Singh R. Beta-lactamases and their inhibitors: an update. Curr Med Chem Anti Infect Agents 2002; 1: 193—213.
10. Buynak J.D. Understanding the longevity of the beta-lactam antibiotics and of antibiotic/beta-lactamase inhibitor combinations. Biochem Pharmacol 2006; 71: 930—940.
11. Tompson K.S., Moland E.S. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamese-pro-ducing Enrerobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3548—354.
12. Burgess D.S., Hall R.G. In vitro killing of parenteral beta-lactams against standart and high inocula of ESBL and non-ESBL producing Klebsiella pneumoniae. Diafn Microbiol Infect Dis 2004; 49: 41—46.
13. Юдин C.M., Сидоренко C.B., Яковлев C.B., Назаров А.В., Зыков ПИ. Средство для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями. Патент на изобретение RUS 2377985 25.12.2006. / Yudin S.M., Sidorenko S.V, Yakovlev S.V, Nazarov A.V., Zykov P.I. Sredstvo dlya lecheniya infektsionnykh bolezney, vyzvannykh mnozhestvenno-ustoychivymi bakteriyami. Patent na izobretenie RUS 2377985 25.12.2006. [in Russian]
14. WangF-D., Lin M-L., Lee W-S., Liu C-Y. In vitro activities of beta-lac-tam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gramnegative bacteria. Intern J Antimicrob Agents 2004; 23: 590—595.
15. Kucers' The use of antibiotics, ed. By M.L.Grayson, Sixth edition. Hodder Arnold, an Hachette UK Company, 2010.
16. Отчет по протоколу № KL/12 «Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Кларуктам, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг + 500 мг (ООО «Рузфарма», Россия) и препарата Клафоран®, порошок для риготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 г («Авентис Фарма Лимитед», произведено «Патеон ЮК Лимитед», Великобритания) у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией». Авторы: Малыгин А.Ю., Зайцев А.А., Лисин С.В., Спесивцев Ю.А. Документы компании Алкеми Фарма. / Otchet po protokolu № KL/12 «Otkrytoe randomizirovannoe sravnitelnoe issledovanie po izucheniyu effektivnosti i bezopasnosti preparata Klaruktam, poroshok dlya prigotovleniya rastvora dlya vnu-trivennogo i vnutrimyshechnogo vvedeniya 1000 mg + 500 mg (OOO «Ruzfarma», Rossiya) i preparata Klaforan®, poroshok dlya rigo-tovleniya rastvora dlya vnutrivennogo i vnutrimyshechnogo vvedeniya 1 g («Aventis Farma Limited», proizvedeno «Pateon YUK Limited», Velikobritaniya) u gospitalizirovannykh patsientov s vnebolnichnoy
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Яковлев Cергей Bладимироеич — д. м. н., профессор кафедры госпитальной терапии №2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва
pnevmoniey». Avtory: Malygin A.YU., Zaytsev A.A., Lisin S.V., Spesivtsev YU.A. Dokumenty kompanii Alkemi Farma. [in Russian]
17. Manncke K, Springsklee M, Heizmann W.R., SonntagH.G. Sulbactam in combination with mezlocillin, piperacillin or cefotaxime: clinical and bacteriological findings in the treatment of serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 1996 Apr; 6 Suppl: S47—54.
18. Pareek A., Kulkarni M, Daga S, Deshpande A., Chandurkar N. Comparative evaluation of efficacy and safety of cefotaxime-sulbactam with amoxicillin-clavulanic acid in children with lower respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother 2008; 9 (16): 2751—2757.
19. Kaur K, Gupta A., Sharma A. et al. Evaluation of Efficacy and Tolerability of Cefotaxime and Sulbactam Versus Cefepime and Tazobactam in Patients of Urinary Tract Infection-A Prospective Comparative Study. J Clin Diagn Res 2014; 8 (11): HC05—HC08.
20. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации / Под ред. С.В.Яковлева, Н.И.Брико, С.В.Сидоренко, Д.Н.Проценко. М.: Издательство «Перо», 2018 — 156 с. (доступно www.antimicrob.net). / Programma SKAT (Strategiya Kontrolya Antimikrobnoy Terapii) pri okazanii statsionarnoy meditsinskoy pomoshchi. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii / Pod red. S.V.Yakovleva, N.I.Briko, S.V.Sidorenko, D.N.Protsenko. M.: Izdatelstvo «Pero», 2018 — 156 s. (dostupno www.antimicrob.net). [in Russian]
21. McLaughlin M, Advincula M.R., Malczynski M, Qi C, Bolon M, Scheetz M.H. Correlations of antibiotic use and carbapenem resistance in Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 5131—5133.
22. Chang H-J, Hsu P-C, Yang C-C. et al. Risk factors and outcomes of car-bapenem-nonsusceptible Escherichia coli bacteremia: a matched case-control study. J Microbiol Immunol Infect 2011; 44: 125—130.
23. Armand-Lefevre L, Angebault C, Barbier F. et al. Emergence of imipen-em-resistant gram-negative bacilli in intestinal flora of intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 1488—1495.
24. Rodríguez-Baño J. The times they are a-changin': carbapenems for extended-spectrum-beta-lactamase-producing bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 5095-5096. doi:10.1128/AAC.01333-15.
25. Harris P.N., Tambyah P.A., Paterson D.L. /в-lactam and /^-lactamase inhibitor combinations in the treatment of extended-spectrum /?-lacta-mase producing Enterobacteriaceae: time for a reappraisal in the era of few antibiotic options? Lancet Infect Dis 2015; 15 (4): 475-485.
26. Luyt C-E, Faure M, Bonnet I. et al. Non-Carbapenem Antibiotics to Treat Severe Extended-Spectrum-_-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae Infections in Intensive Care Unit Patients. Intern J Antimicrob Agents 2019, In press. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2019.02.001
27. Gutierrez-Gutierrez B., Perez-Galera S., Salamanca E. et al. A Multinational, Preregistered Cohort Study of beta-lactam/beta-Lactamase Inhibitor Combinations for Treatment of Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum-beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60 (7): 4159—4169.
28. Harris P., Yin M, Jureen R. et al. Comparable outcomes for /?-lactam//?-lactamase inhibitor combinations and carbapenems in definitive treatment of bloodstream infections caused by cefotaxime-resistant Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Res Infect Control 2015; 4: 14—24.
29. Ko J.-H, Lee R.N., Joo E-J. et al. Appropriate non-carbapenems are not inferior to carbapenems as initial empirical therapy for bacteremia caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: a propensity score weighted multicenter cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017, online version, https://doi.org/10.1007/s10096-017-3133-2.
30. Muhammed M., Flokas M.E., Detsis M., Alevizakos M., Mylonakis E. Comparison Between Carbapenems and /?-Lactam//?-Lactamase Inhibitors in the Treatment for Bloodstream Infections Caused by Extended-Spectrum /?-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae: A Systematic Review and Meta-Analysis. Open Forum Infect Dis 2017; DOI: 10.1093/ofid/ofx099
31. Sfeir M., Askin G., Christos P. Beta-lactam/ beta-lactamase inhibitors versus carbapenem for bloodstream infections due to extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae: Systematic review and meta-analysis. Intern J Antimicrob Agents 2018; 52 (5): 554—570.
32. Son S.K., Lee N.R., Ko J-H. et al. Clinical effectiveness of carbapenems versus alternative antibiotics for treating ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2018; 73 (10): 2631—2642.
Суворова Маргарита Петровна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии №2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва
