CC BY
2Опыт клинициста
«Трудный» пациент с холестатическим заболеванием печени: клинический случай
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, В.В. Кривой, И.А. Иськова
A "difficult" patient with cholestatic liver disease: a clinical case
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, V.V. Krivoy, I.A. Iskova
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: холестатичесские заболевания печени, первичный билиарный холангит, биопсия печени, урсодезоксихолевая кислота
Резюме
«Трудный» пациент с холестатическим заболеванием печени: клинический случай
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, В.В. Кривой, И.А. Иськова
Хронические диффузные заболевания гепатобилиарной системы остаются трудной задачей для распознавания в обычной клинической практике, результаты лабораторных и инструментальных исследований не всегда позволяют определить ведущий синдром, а, следовательно, нозологическую форму. В этой проблеме особое место занимают холестатические заболевания печени в виду отсутствия достоверных специфических маркеров холестаза и необходимости проведения исследований экспертного уровня, включая генетические исследования и оценку морфологического исследования печени. Вместе с тем, на сегодняшний день этот долгий и трудный путь может быть реализован своевременной постановкой клинического диагноза и максимально ранним назначением патогенетической терапии.
Ключевые слова: холестатичесские заболевания печени, первичный билиарный холангит, биопсия печени, урсодезоксихолевая кислота
Abstract
A "difficult" patient with cholestatic liver disease: a clinical case
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, V.V. Krivoy, I.A. Iskova
Chronic diffuse diseases of the hepatobiliary system remain a difficult task for recognition in routine clinical practice; the results of laboratory and instrumental studies do not always allow us to determine
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected]
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: [email protected]
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: [email protected]
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
the leading syndrome, and, consequently, the nosological form. In this problem, cholestatic liver diseases occupy a special place due to the lack of reliable specific markers of cholestasis and the need for expertlevel studies, including genetic studies and assessment of the morphological study of the liver. At the same time, today this long and difficult path can be realized by timely clinical diagnosis and the earliest possible prescription of pathogenetic therapy.
Key words: cholestatic liver diseases, primary biliary cholangitis, liver biopsy, ursodeoxycholic acid
Холестатические заболевания печени остаются сложной для диагностики и верификации нозологической формы клинической проблемой в силу целого ряда факторов: могут носить как наследственный, так и приобретенный аутоиммунный характер, редко встречаются в практике, длительно протекают бессимптомно, в том числе с нормальными показателями рутинных биохимических маркеров холестаза: таких, как щелочная фос-фатаза и гамма-глутамилтранспептидаза, без желтухи и других клинических признаков хронического диффузного заболевания печени. Эпоха «омики» привела к появлению множества холестатических индикаторов, однако ни один клинически применимый биомаркер для конкретного холестатического заболевания не определен. Критерии идеального биомаркера, а также сложные молекулярные пути при холестатических заболеваниях печени свидетельствуют о сценарии, в котором несколько биомаркеров, происходящих из разных доменов, будут оцениваться одновременно [1].
Иммуноопосредованные холангиопатии представляют собой хронические холестатические заболевания, развитие которых обусловлено ауто- и аллоиммунитетом. К ним относятся первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерози-рующий холангит (ПСХ), ^4-ассоциированный склерозирующий холангит, реакция «трансплантат против хозяина» и отторжение печеночного алло-трансплантата, хотя некоторые исследования также рассматривают билиарную атрезию как заболевание, связанное с измененным иммунитетом. Эти заболевания поражают желчное дерево на разных уровнях и в разной степени, а также могут поражать перибилиарные железы [2].
Иммуноопосредованные холангиопатии (ИОХ) характеризуются скоплением активированных ауто- или алло-реактивных Т-лимфоцитов в месте деструкции желчных протоков, поскольку регуля-торная Т-клетка является основным эффектором в инициации процесса [3-5]. В результате этого происходит накопление желчи в гепатоцитах и желче-выводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина) в результате уменьшения канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), Повреждение клеток печени (гепатоцитов) или клеток желчных протоков (холангиоцитов) приводит к широкому диапазону клинических проявлений - от отдельных нарушений биохимических показателей функции печени до острой печеночной недостаточности
или злокачественных образований в гепатобилиар-ной системе (например, холангиокарциномы) [6]. Поскольку характер течения ИОХ без лечения носит прогрессирующий характер и может привести к тяжелым поражениям печени и билиарной системы в виде вторичного билиарного цирроза, гепа-тоцеллюлярной карциноме, холангиокарциноме, своевременное распознавание холестатических заболеваний печени является приоритетной задачей диагностики.
Приводим клинический случай «трудного» пациента с хроническим диффузным заболеванием печени, при котором синдром холестаза был распознан только через 2 года от момента первичной диагностики, а нозологическая форма - еще через год.
Пациент К, 1979 года рождения, 44 лет
Впервые узнал о изменениях «показателей печени» в возрасте 26 лет (2005 год), когда при сдаче донорской крови было выявлено повышение активности трансаминаз более, чем в 20 раз. Так как на тот момент ежедневно употреблял алкоголь, далее за медицинской помощью не обращался, самостоятельно никаких дополнительных исследований не проходил. Последующие 16 лет чувствовал себя удовлетворительно, продолжал употреблять алкогольные напитки (6 единиц алкоголя ежедневно и 25-30 единиц - в пятницу и субботу). В 2021 году впервые отметил появление желтухи, что послужило основанием для обращения за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства. По данным предварительного амбулаторного обследования показатели крови: холестерин - 17 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 371 Ед/л, аспар-татаминотрансфераза (АСТ) - 203 Ед/л, билирубин общ. - 52,7 мкмоль/л, гамма- глобулин - 26%; HBsAg, A-HCV сум. - отриц.; ANA, LKM, AMA-M2 - от-риц. По результатам УЗИ органов брюшной полости размеры печени увеличены, паренхима - незначительно повышенной эхогенности; внутрипеченоч-ные желчные протоки не расширены; холедох диаметром 5,5 мм, просвет его свободен; портальная вена - 13 мм; селезенка 138 х 56 мм, селезеночная вена - 6 мм. В феврале 2021 года госпитализирован в гастроэнтерологическое отделении 3-го уровня оказания медицинской помощи для планового обследования, уточнения диагноза и дальнейшей лечебной тактики. С момента пожелтения глаз пациент категорически отказался от приема алкогольных напитков, на день госпитализации абсти-
Крымский терапевтический журнал-
Табл. 1
Динамика биохимических показателей
Дата Билирубин общ. Билирубин пр. ЩФ АЛТ ACT
31.05.21 54,6 44,55 - 456,3 209,0 3025,5
22.06.21 33,4 27,11 789,2 323,4 175,7 1747,5
ненция - 36 дней. По данным выписного эпикриза при оценке объективного статуса общее состояние средней степени тяжести; сознание ясное, ориентирован в месте и времени, контактен. Индекс массы тела - 22,6 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовой окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Язык чистый, влажный. Живот симметричный, участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме. В анализах крови: ускоренное СОЭ до 46 мм/ч, АЛТ - 665,4 Е/л, АСТ - 259,2 Е/л, билирубин общ. - 40,4 мкмоль/л, прямой - 24,1 мкмоль/л; щелочная фосфатаза (ЩФ)
- 2047,7 Е/л; гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ) -3217,7 Е/л; антитела к антигенам «печеночного профиля» не обнаружены; анализ крови на маркеры вирусных гепатитов А, В, С, D - отрицательный; УЗИ ОБП + эластометрия печени, заключение: УЗ
- признаки диффузных изменений поджелудочной железы, гепатомегалии, фиброз по шкале METAVIR F4. По данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) варикозно расширенных вен пищевода не выявлено. Установлен клинический диагноз алкогольной болезни печени: хронический гепатит, умеренной степени активности, F4 - стадия фиброза. В стационаре проведена инфузионная, гепатопротекторная терапия. При выписке рекомендовано продолжить прием адеметионина 800 мг/сут., фосфоглива форте 3 капс./день - 4 недели. При контроле биохимических показателей через 3 месяца после выписки из стационара не отмечено существенной положительной динамики: АЛТ - 456,3 Е/л, АСТ - 209 Е/л, билирубин общий - 54,6 (прямой - 44,55) мкмоль/л, ГГТ - 3025 Е/л; контроль уровня ЩФ не проводился. На амбулаторном этапе была скорректирована гепатопротекторная терапия - добавлен легалон в стандартной терапевтической дозе. Пациент продолжался придерживаться полной абстиненции. При контроле показателей крови через месяц сохранялся повышенный уровень трансаминаз крови (АЛТ - 323,4 Е/л, АСТ - 175,7 Е/л), ГГТ - 1747,5 Е/л, гипербилирубинемия - 33,4 (прямой - 27,1) мкмоль/л. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии направлен в терапевтическое отделение по месту жительства, где находился с 16.06.2021 по 29.06.2021 с диагнозом хронический гепатит, неуточненного генеза, высокой степени активности. Проводилась гепатопротекторная терапия (фосфоглив в/в), отмечалась незначительная
положительная лабораторная динамика (Табл. 1).
После выписки из стационара продолжал рекомендованный прием адеметионина, однако при контроле биохимических показателей не отмечалось существенной динамики активности цитолиза в течение последующего года:
АЛТ 247,2 -178,2-306,2-213,3-203,4-210,7 Е/л;
АСТ 142-98,5-179,1-114,2-107,7-113,0 Е/л;
ГГТ 2154-1185,9-2712,2-1345,6-1454,4 Е/л;
Билирубин 26,5-17,6-43,25-24,66-31,3 мкмоль/л.
В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии повторно госпитализируется в гастроэнтерологическое отделение 3-го уровня оказания медицинской помощи, где находился с 03.08.2022 по 15.08.2022 г. Результаты обследования в стационаре: АЛТ - 224,3 Е/л, АСТ - 113,8 Е/л, билирубин 40,9-27,2-13,7 мкмоль/л, ЩФ - 1056,2 Е/л, ГГТП
- 1441,2 Е/л, гамма-глобулины - 19,6%. Антитела к антигенам «печеночного профиля» не обнаружены. Маркеры вирусных гепатитов В, С - отрицательные УЗИ ОБП - сонографические признаки диффузных изменений поджелудочной железы, фиброзных изменений печени, гепатоспленомега-лии. Эластометрия печени: F2 - F3 стадия фиброза. Выписан с диагнозом: Алкогольная болезнь печени, хронический гепатит умеренной степени активности, F2 - F3 стадия фиброза. В рекомендациях при выписке впервые рекомендуется прием урсодезок-сихолевой кислоты в дозе 1250 мг/сутки. Динамика биохимических показателей в течение последующих 10 месяцев с интервалом 2,5-3 месяца такова:
АЛТ 158,8-157,6-190,3-149-169,8-174,5 Е/л;
АСТ 146,8-81,9 -105,8-96,5-87,4 Е/л;
ГГТ 963-1023,1-1107,8-1231-1242 Е/л;
Билирубин 22,4-37,32-49,93-30,26-
24,74 мкмоль/л;
ЩФ 980-391,7-305,6-387,5 Е/л
В связи с нестабильной положительной динамикой показателей биохимических «печеночных проб» - повышением показателя АЛТ, ГГТ, ЩФ по сравнению с предыдущим значением, - направлен на стационарное лечение в гастроэнтерологическое отделение. В стационаре с 09.06.2023 по 20.06.2023 проведено обследование - показатели анализов крови: АЛТ - 239,7 Е/л; АСТ - 152,8 Е/л; билирубин 31,6 мкмоль/л за счет прямой фракции; холестерин
- 12,6 ммоль/л, ЛПНП - 8,62 ммоль/л, триглице-риды -2,7 ммоль/л; ЩФ - 1040,7 Е/л; ГГТ - 1327, 8 Е/л, индекс НОМА - 3,9. ЭГДС от 19.06.2023, заключение: эритематозная гастробульбопатия; уреаз-ный тест отрицательный. УЗИ ОБП от 19.06.2023: поджелудочная железа не увеличена: передне-за-
дний размер головки 31 мм, тела - 14 мм, хвоста
- 22 мм, контуры умеренно волнистые, структура однородная, эхогенность средняя, Вирсунгов проток не расширен. Печень увеличена: вертикальные и передне-задние размеры, соответственно, по срединной линии - 104 х 100 мм, по правой среднеклю-чичной - 139 х 150 мм, по передне-подмышечной
- 145 мм. Контур ее ровный, структура диффузно неоднородная за счет разнокалиберных гиперэхо-генных участков с четкими неровными контурами, местами склонных к слиянию, максимальной протяженностью 33 мм - участки фиброза. Эхогенность повышена. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Портальная вена внутренним диаметром 15 мм. Холедох диаметром 3,5 мм, просвет его свободен. Желчный пузырь овальной формы, с перегибом в области шейки, размерами 63х22 мм, стенка его не утолщена, в области шейки полип размером 3 мм. Селезенка размерами 137х 62 мм, однородна. Селезеночная вена 8 мм, проходима. В брюшной полости и малом тазу свободной жидкости не выявлено. Паракавальные л/узлы не увеличены. В стационаре проведено лечение: ремаксол в/в, фос-фоглив форте - перорально. Выписан с диагнозом: Неалкогольный стеатогепатит, умеренной степени активности. Холестероз желчного пузыря. После выписки рекомендовано возобновить прием УДКХ в течение 3-х месяцев, адеметионин - в течение месяца.
Динамика биохимических показателей через 8 недель после выписки из стационара:
АЛТ 239,7-451,9 Е/л;
АСТ 152,8-223,1 е/Л;
ГГТ 1327,8-2064 Е/л;
Билирубин 31,6-37,7 мкмоль/л;
ЩФ 1040,7-816 Е/л.
В связи с отрицательной динамикой биохимических показателей, консультирован кафедральным консилиумом под председательством заведующей кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейной медицины), д.м.н., профессора И. Л. Кляритской. Впервые установлен диагноз хронического холе-статического гепатита, доза УДКХ увеличена до 1500 мг/день. Решением консилиума направлен на консультацию с целью решения вопроса о проведении экспертной биопсии печени в отделение ге-патологии Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
По данным выписного эпикриза:
«...Пациент обследован в отделении гепато-логии, по результатам лабораторных анализов: незначительная гипербилирубинемия: билирубин общий 35,6 мкмоль/л, билирубин прямой -16.2 мкмоль/л; выраженная дислипидемия: холестерин 11,91 ммоль/л, триглицериды 2.78 ммоль/, ЛПНП 8.61 ммоль/л, ЛПОН - 1.26 ммоль/л, ЛПВП 2.04 ммоль/л (дислипидемия 2б типа по Фредриксону). Также повышение печеночных
трансаминаз АЛТ 190 Ед/л, АСТ 122 Ед/л, повышение показателей холестаза: ЩФ 402 Ед/л, ГГТ 911 Ед/л.
По данным УЗИ ОБ1 признаки увеличения размеров и выраженных диффузно-очаговых изменений печени (минимальная неровность контуров); синдрома портальной гипертензии (спленомегалия, небольшое расширение портальной вены): незначительно выраженных диффузных изменений поджелудочной железы; лабильной деформации желчного пузыря; диффузных изменений селезенки. По данным ЭГДС: эндоскопическая картина гастрита с атрофией слизистой С 2 по Ютига-Такет^о (ранее проведено лечение Н.р, показано проведение контрольного исследования для исключения Н.р.). Пациент был консультирован генетиком для исключения наследственных форм холестаза, взяты лабораторные анализы, результаты в работе.
После чего проведена пункционная биопсия печени: В препаратах серийные срезы трёх столбиков ткани печени размером 0,8; 0,9 и 1,0 см, содержащие 16 портальных трактов среднего и мелкого калибра и 13 центральных вен, окрашенные гематоксили-ном-зозином и пикросириусом. Дольковое и балочное строение прослеживается не везде: портальные тракты значительно расширены, вытянуты, многие имеют звездчатую форму из-за отходящих от них длинных фиброзных септ, многие из которых порто-портальные, некоторые - порто-центральные; выражен склероз стенок центральных вен и пери-венулярный, местами септальный фиброз: выраженная очаговая капилляризация синусоидов, в том числе перипортальных. Умеренный полиморфизм и анизокариоз гепатоцитов. Умеренная очаговая ги-дропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов. Слабая очаговая мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (до 25%) (1+). Фрагменты цитоплазмы некоторых гепатоцитов напоминают «матовое стекло». Цитоплазма части перипортальных гепатоцитов имеет «пенистый вид». Небольшое количество апоптозных телец, окрашенных билирубином. Небольшое количество некрозов гепатоци-тов (от 1-3 до 4-6 клеток) с лимфо-макрофагальной с примесью лейкоцитов инфильтрацией; детрит местами окрашен билирубином. В цитоплазме многих преимущественно перипортальных гепатоцитов буро-коричневые мелкие и крупные гранулярные включения. Умеренное количество зияющих били-арных розеток гепатоцитов, в их просветах - хлопья зеленовато-бурого цвета. Умеренное количество очажков билиарной метаплазии разных размеров с признаками холангиопатии (неравномерное расширение просветов и извитой ход протоков; умеренный полиморфизм и отёк билиарного эпителия) и отдельными перидуктальными лейкоцитами. Умеренная диффузная гипертрофия клеток стенки синусоида. В просветах синусоидов единичные лимфоциты и макрофаги. Жировая дистрофия отдельных купферовских клеток. Портальные тракты отёчны. Инфильтрация умеренная очагово-распро-
странённая, представлена лимфо-макрофагальны-ми клетками с примесью единичных нейтрофиль-ных и эозинофильных лейкоцитов. Умеренное количество неглубоких перипортальных некрозов гепатоцитов. Дуктопения: междольковые желчные протоки отсутствуют в 9 (56%) из 16 портальных трактов. На периферии некоторых портальных трактов слабая очаговая пролиферация желчных дуктул. Умеренный склероз портальных трактов.
ИГА по Knodell: 3-1-3-3 (10); стадия фиброза: 3
Морфологическая картина хронического гепатита умеренной гистологической активности с парен-химатозно-канальцевым билирубиностазом и дук-топенией, стадия фиброза 3.
Заключенне: У пациента по результатам анализов, истории болезни и морфологического заключения можно констатировать хроническое холеста-тическое заболевание печени, которое протекает с признаками воспаления и прогрессирующего фиброза.
Морфологическая картина не противоречит диагнозу первичный билиарный холангит. Против данной гипотезы - манифестация заболевания в возрасте около 20 лет и мужской пол.
С учетом полученных данных генетического исследования (основные гены панели холестаза отрицательные), генетически обусловленного заболевания печени не выявлено.
Таким образом, у пациента можно думать о варианте течения первичного билиарного холангита. Прогноз обусловлен ответом на УДХК в адекватной весу дозе. Оценка эффекта через 1 год после приема УДХК
Диагноз: Первичный билиарный холангит с выраженным фиброзом.
Рекомендовано: Продолжить терапию УДХК в прежней дозе (1500 мг/сут).
На фоне терапии проводить тщательный лабораторный контроль.
Обсуждается возможность добавления безофи-брата.
После консультации липидолога решение вопроса о коррекции дозы статинов».
По рекомендации липидолога к проводимой терапии добавлен розувастатин в дозе 20 мг/сут, который пациент принимает в комбинации с УДКХ. По данным лабораторного контроля через 3 месяца от начала приема розувастатина отмечается положительная динамика липидограммы (снижение уровня общего холестерина до 6,48 ммоль/л, ЛПНП - 3,43 ммоль/л) при сохраняющихся показателях трансаминаз крови на 3,6 верхней границы нормы (ВГН), билирубин на уровне 35, 1 мкмоль/л за счет прямой фракции, ГГТ - 15 ВГН.
Заключение
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности своевременного распознавания синдрома холестаза в рутинной клинической
практике, его длительное течение без клинических проявлений, трудности верификации нозологической формы в виду отсутствия патогномоничных клинико-лабораторно-рентгенологических маркеров. Следует отметить, что своевременное распознавание холестатических заболеваний, определение нозологии обосновано не только возможностью оценки прогноза для жизни и здоровья, но и возможностями влияния на этот прогноз путем раннего назначения препарата УДКХ в адекватных массе тела дозе и продолжительности приема. В многочисленных исследованиях (Pares A. Et al., 2006, YfTms M.H. et al., 2019) показано, что длительная терапия УДКХ достоверно увеличивает продолжительность жизни [7]. Однако, несмотря на то, что терапия УДКХ, в частности у пациентов с первичным билиарным холангитом, замедляет прогрессирова-ние заболевания, более трети пациентов остаются в группе риска неблагоприятных событий, таких как необходимость трансплантации печени, развитие ГЦР и вторичного билиарного цирроза, смерти. Высокую прогностическую точность демонстрируют шкалы, разработанные Global PBC Study Group (http://www.globalpbc.com/globe) и консорциумом UK-PBC (www.uk-pbc.com) на основе систем количественной оценки с учетом стадии заболевания и ответа на терапию.
Благодарность
Авторы статьи выражают благодарность врачам отделения гепатологического Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России д.м.н., профессору Маевской Марине Викторовне, к.м.н Жарковой Марии Сергеевне за оказанную помощь в определении клинического диагноза «сложного» больного.
Литература
1. Pieters, A., Gijbels, E., Cogliati, B., Annaert, P., Devisscher, L., & Vinken, M. (2021). Biomarkers of Cholestasis. Biomarkers in Medicine, 15(6), 437-454. https://doi.orgJW.2217/bmm-2020-0691
2. Sarcognato S, Sacchi D, Grillo F, Ca^zagon N, Fabris L Cadamuro M, Cataldo 1, Covelli C, Mangia A, Guido M. Autoimmune biliary diseases: primary biliary cholangitis andprimary sclerosing cholangitis. Pathologica. 2021 Jun;113(3):170-184. doi: 10.32074/1591-951X-245. PMID: 34294935; PMC1D: PMC8299325.
3. Zen Y, Hübscher SG, Nakanuma Y. Bile duct diseases. Burt AD, Ferrell LD, Hübscher SG, eds. MacSween'spathology of the liver. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018, p. 515.
4. Zhang W, Sharma R, Ju ST, et al. Deficiency in regulatory T cells results in development of antimitochondrial antibodies and autoimmune cholangitis. Hepatology 2009;49:545-552.
5. Sasaki M, Ikeda H, Sawada S, et al. Naturally-occurring regulatory T cells are increased in inflamed portal tracts with cholangiopathy in primary biliary cirrhosis. J Clin Pathol2007;60:1102-1107.
6. Полунина Т.Е. Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения. РМЖ. 2021;6:81-87.
7. Аутоиммунные заболевания печени: этиопатогенез, диагностика и лечение / Е.В. Сказываева, И.Г. Бакулин, С.И. Ситкин, М.И. Ска-линская.-М.: Прима Принт, 2024. — 172 с
8. Диагностика и тактика ведения первичного билиарного холангита: клинические рекомендации EASL Journal of Hepatology 2017 vol. 67 | 145-172
