CC BY
103
.Ш
a
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Трудная для контроля бронхиальная астма: всегда ли это тяжелая форма заболевания?
Т.Н. Анохина1, А.С. Белевский
2
1 К.м.н., научный сотрудник ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва 2 Д.м.н., профессор, зав. кафедрой пульмонологии фУв ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова", Москва
Бронхиальная астма (БА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поражающее в разных странах от 1 до 18% населения. В настоящее время в мире более 300 млн. человек страдает БА.
В современных международных и национальных рекомендациях по ведению больных БА определено, что основной целью лечения является достижение и поддержание контроля над заболеванием в течение длительного времени. Однако, несмотря на значительный прогресс современной клинической фармакологии и широкую доступность высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов, число больных с неконтролируемой БА колеблется от 40 до 67% в различных странах. В России по результатам исследования НИКА полный контроль заболевания имели 23% больных БА, частичный — 35%, а у 42% пациентов имела место неконтролируемая БА. Следует отметить, что наибольшие трудности в достижении контроля имелись у больных с тяжелой БА.
В настоящее время понятие тяжести течения заболевания неразрывно связано с понятием контро-
ля. Тяжесть течения определяется по объему терапии, необходимой для достижения контроля БА, а также по активности заболевания на фоне проводимого лечения.
Тяжелая БА
Больных тяжелой БА не очень много среди всех пациентов с БА (5—10%), но они, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, имеют высокую частоту обострений, визитов к врачу-специалисту
и госпитализаций. Именно тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом. В 2014 г. были опубликованы новые международные рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) и Американского торакального общества (ATS) по определению, оценке и лечению тяжелой БА. Современное определение тяжелой БА у пациентов в возрасте 6 лет и старше представлено в табл. 1.
Таблица 1. Определение тяжелой БА для пациентов >6 лет
БА, для достижения и сохранения контроля которой требуется лечение, соответствующее ступеням 4—5 терапии по GINA (высокие дозы ИГКС совместно с ДДБА или антилейкотриеновыми препаратами/теофиллином) в предыдущий год, или прием СГКС >50% предыдущего года, или БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на применение этой терапии.
Неконтролируемая БА определяется наличием одного из следующих признаков:
1) плохой контроль симптомов: опросники ACQ >1,5, АСТ <20 (или отсутствие контроля по критериям GINA);
2) частые тяжелые обострения: 2 и более курсов СГКС (продолжительностью >3 дней каждый) за предыдущий год;
3) серьезные обострения: по меньшей мере одна госпитализация, пребывание в отделении интенсивной терапии или механическая вентиляция в предыдущий год;
4) ограничение бронхиальной проводимости: ОФВ1 <80% от должного (при ОФВ1/ФЖЕЛ < нижней границы нормальных значений).
Контролируемая БА, течение которой ухудшается при попытке снизить высокую дозу ИГКС или СГКС (или биологических препаратов).
Обозначения: ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды, ДДБА — длительнодейст-вующие Р2-агонисты, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, СГКС — системные глюкокортикостероиды, ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, ACQ — Asthma Control Questionnaire (опросник по контролю над БА), АСТ — Asthma Control Test (тест по контролю над БА), GINA — Global Initiative for Asthma (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА).
к
d^v'.t-- 11
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Таблица 2. Дифференциальный диагноз тяжелой БА
Дети
Взрослые
Функциональные расстройства дыхания/дисфункция голосовых
связок
Бронхиолит
Гастроэзофагеальный рефлюкс, аспирация Пороки развития легких Муковисцидоз
Первичные иммунодефициты
Первичная цилиарная недостаточность
Обструкция верхних дыхательных путей
Инородное тело бронхов
Трахеобронхомаляция
Карциноид и другие опухоли легких
Лимфоаденопатия средостения
Врожденные пороки сердца
Системные заболевания соединительной ткани
Функциональные расстройства дыхания/дисфункция голосовых связок
Хроническая обструктивная болезнь легких Гипервентиляция с паническими атаками Облитерирующий бронхиолит Хроническая сердечная недостаточность
Побочные эффекты лекарственных препаратов (ИАПФ, аспирин
и другие НПВП)
Бронхоэктазы/муковисцидоз
Экзогенный аллергический альвеолит
Гиперэозинофильные синдромы
Тромбоэмболия легочной артерии
Герпетический трахеобронхит
Повреждения трахеи/опухоли (стриктуры трахеи, карциноид, амилоид и др.)
Аллергический бронхолегочный аспергиллез Приобретенная трахеобронхомаляция Синдром Черджа—Стросс
Обозначения: ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, НПВП нестероидные противовоспалительные препараты.
По сравнению с предыдущими определениями ERS, ATS и Всемирной организации здравоохранения в новой редакции определения тяжелой БА была исключена "нелеченая тяжелая БА", а также упрощены и конкретизированы критерии отсутствия контроля. Таким образом, истинно тяжелой считается БА, контроль которой достигается только на максимально высоком уровне терапии, т.е. на ступени 4 или 5 терапии БА по GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не дости-
гается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (резистентная к терапии БА).
Трудная для контроля БА
В то же время не все пациенты с трудной для контроля БА имеют тяжелую форму заболевания, это может быть БА легкого и среднетя-желого течения. Существует целый ряд факторов, в силу которых контроль над БА остается недостижимым для значительного количества пациентов. Устранение этих факторов может изменить тяжесть течения заболевания.
К числу таких факторов следует отнести:
• неправильный диагноз;
• низкую приверженность лечению (плохой комплайнс);
• неправильную технику ингаляции;
• курение;
• коморбидные состояния;
• невыявленные/неустраненные аллергены/триггеры;
• психологические факторы. Важным условием верификации
тяжелой БА и трудной для контроля БА является исключение альтернативных диагнозов (табл. 2).
Чаще всего причиной неудовлетворительного контроля БА является низкая приверженность назначенной терапии. К основным факторам плохой приверженности лечению при БА можно отнести непонимание инструкций, забывчивость, отсутствие знаний или непонимание сути заболевания, смысла и целей длительной терапии БА, боязнь побочных эффектов (стероидобоязнь) и привыкания к лекарству, недоверие лечащему врачу, сложность режима назначенной терапии (необходимость приема нескольких препаратов с разными устройствами доставки несколько раз в день). Разъяснительная работа, установка доверительных отношений врач—пациент, упрощение режима терапии, подбор рациональной фармакотерапии (минимальный объем терапии, необходимой для контроля заболевания) позволяют преодолеть эти проблемы.
Установлено, что при тщательном соблюдении инструкции все виды ингаляторов одинаково эффективны, но также известно, что многие пациенты используют инга-
.Астма и аллергия • 2/2016
.Ш Л.^^
я
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
ляционные устройства неправильно. Ошибки в технике ингаляций
могут приводить к потере контроля над БА.
Распространенность курения среди пациентов с БА практически не отличается от таковой в общей популяции, варьируя в разных странах от 15 до 25%. Многокомпонентный табачный дым вызывает выраженное нарушение мукоци-лиарного клиренса, повышает активность аллергенов, увеличивает выработку иммуноглобулина Е в плазме, а некоторые его компоненты выступают в качестве самостоятельных аллергенов, вызывая сенсибилизацию и препятствуя достижению контроля над БА. Активное и пассивное курение существенно ухудшает контроль БА, увеличивает риск обострений, нарушает функцию легких, способствуя ее снижению со временем, является фактором риска развития фиксированной обструкции и резистентности к глюкокортикостероидам (ГКС).
У ряда пациентов имеются сопутствующие заболевания, которые видоизменяют течение БА или даже имитируют ее. Одной из распространенных проблем среди больных БА является гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), выражающаяся в забросе кислого содержимого желудка в пищевод, дыхательные пути, что может вызывать резкое сужение просвета бронхов (бронхоспазм). При этом часто отсутствует реакция на противоастматические средства. Улучшение течения БА отмечено при эффективном лечении ГЭРБ Н2-блокаторами гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонной помпы.
В тех случаях, когда ночная БА сопровождается синдромом апноэ во сне, назначение пациенту корректирующего лечения с постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях способно значительно улучшить течение БА.
В реальной практике отсутствие контроля над бронхиальной астмой зачастую обусловлено не тяжестью заболевания, а низким комплайнсом, неправильной техникой ингаляции, курением, ко-морбидными состояниями, невы-явленными/неустраненными аллергенами и др.
Важным фактором, способным затруднять достижение контроля БА, может быть хламидийная и микоплазменная инфекция. Ринит, синусит и БА нередко представляют собой сопряженную проблему. Вирусные и бактериальные инфекции придаточных пазух носа рассматриваются как возможные факторы риска обострения БА.
Прием определенных групп лекарственных препаратов может приводить к отсутствию контроля БА и тяжелым обострениям заболевания. В первую очередь это касается приема при аспириновой БА нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), например ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков. Клинически аспириновая БА часто характеризуется тяжелым, трудно контролируемым течением. Больные нередко попадают в реанимационные отделения. Среди больных аспирино-вой БА высок процент пациентов, принимающих системные глюко-
кортикостероиды (СГКС), а также процент смертельных исходов, что связывают с неосторожным назначением НПВП врачами разных специальностей. Применение бло-каторов лейкотриеновых рецепторов в последние годы значительно улучшило прогноз при непереносимости НПВП.
В кардиологической практике широкое применение нашли Р-блокаторы и ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ). Блокаторы 0-рецепторов относятся к числу бронхоконст-рикторов, поэтому они противопоказаны больным БА. Другая распространенная группа препаратов, назначаемая больным кардиологического профиля, — ИАПФ. Более чем в 30% случаев эти препараты вызывают кашель и более чем в 4% — обострение БА. В отличие от ИАПФ большинство блокаторов рецепторов ангиотензина не провоцируют возникновение кашля и обострения БА.
Воспаление малых дыхательных путей при БА
Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. Раньше считалось, что воспаление при БА затрагивает крупные дыхательные пути, однако в последнее время накоплены данные о вовлечении в воспалительный процесс и малых (диаметром <2 мм, терминальные и респираторные бронхиолы 8—24-й генерации) дыхательных путей (рис. 1).
Воспаление в малых дыхательных путях (МДП) особенно выражено при тяжелой БА. Маркерами воспаления в МДП могут служить
к
d^v'.t-- 11
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Номер генерации
Носовые ходы
п 0 -
ft i 1 -2 -
3 --1 5 i-
'16-
ц 19 19-
20" 2; 22.
Терминальные бронхиолы
Альвеолярные ходы
Альвеолярные мешочки
Рис. 1. Строение бронхиального дерева (по Kleinstreuer C. et al. // Annu Rev. Biomed. Eng. 2008. V. 10. P. 195e220).
альвеолярная фракция оксида азота (N0) в выдыхаемом воздухе и повышение уровня эозинофилов и эози-нофильного катионного протеина или нейтрофилов и нейтрофильной эластазы в поздней порции индуцированной мокроты у больных БА.
Персистирующее воспаление МДП приводит к гетерогенности вентиляции, раннему закрытию бронхов во время выдоха и образованию "воздушных ловушек" и гиперинфляции легких, которые косвенно оцениваются по увеличению остаточного объема легких и функциональной остаточной емкости, уменьшению форсированной жизненной емкости легких, а также с помощью компьютерной томографии высокого разрешения.
Особенно значимо воспаление в МДП при следующих фенотипах БА:
• БА, трудной для контроля, с частыми обострениями (2 и более обострений в год);
• БА у курильщиков и бывших курильщиков;
• сочетание БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);
• БА у пожилых людей;
• БА с фиксированной обструкцией.
Персистирующее воспаление дыхательных путей, особенно МДП, является одним из факторов, препятствующих достижению контроля БА, поэтому влияние на воспаление в МДП может иметь существенное клиническое значение.
Место
экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата/формотерола в лечении БА
В настоящее время существует только одна экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация ингаляционного глюкокортикосте-роида и длительнодействующего Р2-агониста (ИГКС/ДДБА) - бек-лометазона дипропионат/формо-терол (БДП/ФОР, Фостер) (рис. 2). Препарат Фостер выпускается в
виде дозированного аэрозольного ингалятора с технологией Моду-лит, содержащего в качестве про-пеллента гидрофторалкан-134а. Получаемый благодаря технологии Модулит экстрамелкодисперсный аэрозоль со средним аэродинамическим размером частиц 1,5 мкм обеспечивает высокий уровень легочной депозиции, способен достигать МДП и оказывать противовоспалительное и бронхолитиче-ское действие на всем протяжении бронхиального дерева. Это обеспечивает высокий уровень контроля, который достигается меньшими дозами ИГКС и сопровождается снижением риска развития нежелательных эффектов.
Есть фенотипы бронхиальной астмы, при которых ведущую патогенетическую роль играет воспаление малых дыхательных путей. При лечении таких пациентов предпочтение следует отдавать экстрамелкодисперсным аэрозолям.
Преимущества использования фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА в одном ингаляторе очевидны: улучшается приверженность больных к терапии, отмечается больший синергизм по сравнению с использованием их составляющих по отдельности. Эффективность БДП/ФОР при БА доказана многочисленными клиническими исследованиями. Основываясь на эффективности БДП/ФОР при лечении БА, подтвержденной при проведении исследований в реальной клинической практике, в 2013 г. Российским респираторным обществом изданы рекомендации,
.Астма и аллергия • 2/2016
.Ш
a
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
в которых выделены основные показания для назначения экстрамелкодисперсных аэрозолей ИГКС и ИГКС/ДДБА у больных БА.
1. Фенотипы БА с преимущественным вовлечением МДП:
• БА, трудная для контроля, с частыми обострениями (2 и более обострений в год);
• БА у курильщиков и бывших курильщиков;
• сочетание БА и ХОБЛ;
• БА у пожилых людей;
• БА с фиксированной бронхиальной обструкцией.
2. Недостаточный эффект (отсутствие контроля) от терапии другими ИГКС или ИГКС/ДДБА.
3. Развитие местных нежелательных эффектов (дисфония, канди-доз, кашель и др.) от других форм ИГКС или возможность их развития у пациентов из группы риска (с высокой голосовой нагрузкой).
4. Бронхиальная астма с функциональными признаками поражения МДП, подтвержденными при спирометрии, бодиплетизмо-графии или компьютерной томографии легких.
Режим единого ингалятора
Эксперты GINA отмечают, что режим единого ингалятора с ИГКС/ФОР является первостепенным выбором у пациентов, которым требуется лечение БА, соответствующее ступени 3—4, и у которых имеется в анамнезе >1 обострений за последний год.
Суть стратегии единого ингалятора заключается в том, что пациент принимает суточную поддерживающую дозу фиксированной комбинации ИГКС/ФОР и, кроме того, применяет тот же препарат
4,0 г 3,5 3,0 2,5
U О
g 2,0 §
К
S 1,5
о а
<L>
S
ч «
« в
1,0
g 0,5 U
БДП/ФОР БУД/ФОР ФЛУ/САЛМ ФЛУ/САЛМ ДАИ ДПИ Турбухалер ДАИ ДПИДискус
■ ИГКС ДЦБА
Рис. 2. Средний аэродинамический размер частиц ряда ИГКС/ДДБА (по Scichilone N. et al. // J. Asthma Allergy. 2013. V. 6. P. 11). ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ — дозированный порошковый ингалятор, БДП — беклометазона дипро-пионат, ФОР — формотерол, БУД — будесонид, ФЛУ — флутиказона пропионат, САЛМ — салметерол.
по мере необходимости для купирования симптомов. Режим единого ингалятора для БДП/ФОР (Фостер) получил название MART (Maintenance And Reliever Therapy), его можно применять у взрослых пациентов (старше 18 лет) с БА, не контролируемой при помощи ИГКС и короткодействующих Р2-агонистов или контролируемой при помощи ИГКС/ДДБА.
В России Фостер представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 100/6 мкг БДП/ФОР в одной дозе. В случае выбора режима MART рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 ингаляцию БДП/ФОР 2 раза в сутки. При появлении симптомов пациенту следует сделать одну дополнительную ингаляцию. Если симптомы не разрешаются в те-
чение нескольких минут, следует выполнить еще одну ингаляцию препарата Фостер, но не более 6 дополнительных ингаляций. Максимальная суточная доза составляет 8 ингаляций БДП/ФОР в сутки. Пациентам, которые применяют 8 ингаляций БДП/ФОР в сутки на протяжении 2 дней и более, рекомендуется обратиться к врачу для пересмотра терапии.
В 48-недельном многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность применения БДП/ФОР (Фостер) в режиме единого ингалятора в отношении профилактики обострений БА по сравнению с использованием Фостера в режиме стабильного дозирования + сальбутамол по по-
iV
.Астма и аллергия • 2/2016
к
d^v'.t-- 11
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
требности. Режим MART приводит к значительному уменьшению количества и снижению риска тяжелых обострений БА, уменьшению частоты применения СГКС, сокращению числа пациентов, у которых развиваются обострения. Суть профилактического действия режима единого ингалятора в отношении обострений БА заключается в своевременном увеличении дозы ИГКС одновременно с дополнительными ингаляциями ДДБА именно в период появления первых признаков обострения заболевания — нарастания симптомов БА.
Заключение
Основная цель терапии БА — достижение и поддержание контроля заболевания. Трудная для контроля БА не всегда является тяжелой формой заболевания. Выявление причин плохого контроля БА и поиск путей его достижения являются актуальными задачами современной пульмонологии.
Неправильная техника ингаляции, низкая приверженность лечению больных БА, а также курение и сопутствующие заболевания, воспаление МДП препятствуют достижению контроля БА. Назначение экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации БДП/ФОР (Фостер) может способствовать лучшему контролю БА, что доказано в многочисленных исследованиях в реальной клинической практике. Применение режима единого ингалятора MART эффективно в отношении профилактики обострений БА, что также способствует достижению лучшего контроля БА.
Рекомендуемая литература
Авдеев С.Н. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 2. С. 15.
Ненашева Н.М. // Практическая пульмонология. 2015. № 3. С. 2.
Ненашева Н.М. // Эффективная фармакотерапия. Пульмонол. и отриноларин-гол. 2013. № 1. С. 4.
Ненашева Н.М. // Практическая пульмонология. 2014. № 4. С. 2.
Инструкция по медицинскому применению препарата Фостер. http://grls. rosminzdrav.ru/
Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 2. С. 11.
Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2008.
Allegra L. et al.; PRISMA (PRospectIve Study on asthMAcontrol) Study Group // Respir. Med. 2012. V. 106. P. 205. Barnes P.J. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 731.
Chuchalin A. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 963. Chung K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2014. V. 43. P. 343.
Demoly P. et al. // Eur. Respir. Rev. 2010. V. 19. P. 150.
Global Atlas of Asthma / Ed. by C.A. Akdis,
I. Agache. Zurich, 2013. P. 7.
Global Strategy for Asthma Management
and Prevention, Global Initiative
for Asthma (GINA). Update 2014.
http://www.ginasthma.org
Kleinstreuer C. et al. // Annu. Rev. Biomed.
Eng. 2008. V. 10. P. 195e220.
Papi A. et al. // Lancet. Respir. Med. 2013.
V. 1. P. 23.
Price D. et al. // NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014. V. 24. P. 14009. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 802.
.Астма и аллергия • 2/2016
