ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ В РЕВМАТОЛОГИИ: СВЯЗЬ ТРОМБОВОСПАЛЕНИЯ И АУТОИММУНИТЕТА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000697

© Коллектив авторов, 2020

Тромботическая микроангиопатия в ревматологии: связь тромбовоспаления и аутоиммунитета

Е.Л. Насонов1,2, Т.М. Решетняк1,3, З.С. Алекберова1

'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;

2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский

Университет), Москва, Россия;

3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация

Неконтролируемые гиперкоагуляция и воспаление («тромбовоспаление» - ЛготЬотАатта^оп), представляющие собой независимые, но тесно связанные и амплифицирующие друг друга патологические процессы, составляют основу патогенеза широкого спектра заболеваний и осложнений, в том числе при иммуновоспалительных (аутоиммунных) ревматических заболеваниях, с развитием потенциально смертельных повреждений внутренних органов. Одним из ярких прототипов «тромбовоспалительных» патологических состояний является тромботическая микроангиопатия. Существование тесной взаимосвязи между факторами внешней среды, генетическими дефектами свертывания крови и компонентов комплемента, воспалением и аутоиммунитетом в качестве патогенетических механизмов микротромбоза привлекает особое внимание к изучению тромботической микроангиопатии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, в первую очередь системной красной волчанке, антифосфолипидном синдроме и склеродермическом почечном кризе. Эти исследования в перспективе могут иметь значение для расширения представлений о роли аутоиммунных механизмов патогенеза «критических» нарушений гемостаза при заболеваниях человека, разработки новых подходов к терапии. В последнее время привлечено внимание к применению для лечения системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома препарата экулизумаб, представляющего собой гуманизированные моноклональные IgG2/4k-антитела, блокирующие С5а-компонент комплемента и образование мембраноатакующего комплекса (С5Ь-9). Препарат зарегистрирован для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, а также тяжелых форм миастении и оптического нейромиелита. Дальнейшие исследования в этом направлении создадут предпосылки для улучшения прогноза не только у пациентов с орфанной патологией, но и широко распространенными заболеваниями человека.

Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, экулизумаб.

Для цитирования: Насонов Е.Л., Решетняк Т.М., Алекберова З.С. Тромботическая микроангиопатия в ревматологии: связь тромбовоспаления и аутоиммунитета. Терапевтический архив. 2020; 92 (5): 4-14. DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000697

Thrombotic microangiopathy in rheumatology: a link between thrombosis and autoimmunity

E.L. Nasonov12, T.M. Reshetniak13, Z.S. Alekberova1 'Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;

2Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

Uncontrolled hypercoagulation and inflammation ("thromboinflammation"), which are both independent and closely related and amplifying each other pathological processes, form the basis for pathogenesis of a wide range of diseases and complications, including immuno-inflammatory (autoimmune) rheumatic diseases, with the development of potentially fatal injuries of internal organs. Thrombotic microangiopathy is one of the most prominent prototypes of "thromboinflammatory" pathological conditions. The close link between environmental factors, hemostasis genetic defects and the complement system, inflammation and autoimmunity as pathogenetic mechanisms of microthrombosis draws particular attention to studying thrombotic microangiopathy in immuno-inflammatory rheumatic diseases, primarily systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome and scleroderma renal crisis. In future, these studies may be important for expanding the idea of the role of autoimmune mechanisms in pathogenesis of "critical" hemostasis disorders in human diseases, and for developing new approaches to therapy. Recently, special attention has been paid to the treatment of systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome with eculizumab, which is humanized monoclonal IgG2/4k antibody that blocks the complement component C5a and the membrane attack complex (C5b-9) formation, and which is registered for the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, as well as severe forms of myasthenia gravis and neuromyelitis optica. Further studies in this direction will create prerequisites for improving the prognosis not only in patients with orphan disorders, but also for widespread human diseases.

Keywords: thrombotic microangiopathy, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, eculizumab.

For citation: Nasonov E.L., Reshetniak T.M., Alekberova Z.S. Thrombotic microangiopathy in rheumatology: a link between thrombosis and autoimmunity. Therapeutic Archive. 2020; 92 (5): 4-14. DOI: 10.26442/00403660.2020.05.000697

АСК - ацетилсалициловая кислота МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия

аутоАТ - аутоантитела МФМ - микофенолата мофетил

аФЛ - антифосфолипидные антитела ОПН - острая почечная недостаточность

АФС - антифосфолипидный синдром ПО - плазмообмен

ВИГ - внутривенный иммуноглобулин РТМ - ритуксимаб

ВН - волчаночный нефрит СКВ - системная красная волчанка

ГК - глюкокортикоиды ТМА - тромботическая микроангиопатия

ГН - гломерулонефрит ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ГУС - гемолитико-уремический синдром ЦФ - циклофосфамид

ГХ - гидроксихлорохин ЭК - эндотелиальные клетки

ИВРЗ - иммуновоспалительные ревматические заболевания ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombos-

ИК - иммунные комплексы pondin type 1 motif, member 13) - металлопротеиназа

КАФС - катастрофический антифосфолипидный синдром Ig - иммуноглобулин

Координированная активация систем иммунитета и гемостаза, составляющая основу защиты организма от инфекций и повреждения тканей, включает каскад комплексных биологических процессов, основными компонентами которых являются тромбоциты, различные субпопуляции «иммунных» клеток, эндотелиальные клетки (ЭК) сосудов, синтезирующие чрезвычайно широкий спектр циркулирующих медиаторов, регулирующих свертывание крови, иммунный ответ и воспаление [1-3]. В то же время неконтролируемые гиперкоагуляция и воспаление («тромбовоспаление» -thromboinflammation), представляющие собой независимые, но тесно связанные и амплифицирующие друг друга патологические процессы [4], составляют основу патогенеза широкого спектра заболеваний и их осложнений, в том числе при иммуновоспалительных (аутоиммунных) ревматических заболеваниях (ИВРЗ) [5], с развитием потенциально смертельных повреждений внутренних органов.

Одним из ярких прототипов «тромбовоспалительных» патологических состояний является тромботическая микро-ангиопатия (ТМА) - гетерогенная группа тяжелых, потенциально смертельных болезней, характеризующихся повреждением ЭК и развитием микро- и макрососудистого тромбоза [6-9]. К ведущим клиническим проявлениям ТМА относятся микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения, системное поражение внутренних органов, в первую очередь почек, с развитием острой почечной недостаточности (ОПН), и центральной нервной системы. Выделяют 2 основных типа ТМА: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уреми-ческий синдром (ГУС), который, в свою очередь, подразделяется на «типичный», «атипичный» и «вторичный» субтипы [10, 11]. Материалы, касающиеся спектра клинических проявлений, течения, прогноза, патогенетических механизмов и подходов к терапии ТМА, представлены в серии обзоров [6-8, 10, 11] и суммированы в табл. 1. Напомним, что кардинальным патогенетическим механизмом ТТП является врожденное или приобретенное (связанное с синтезом ауто-антител - аутоАТ) ослабление функциональной активности металлопротеиназы ADAMTS13 (a disintegrin and metallo-proteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), участвующей в разрушении мультимерного «ультракрупного» фактора фон Виллебранда, который в «нативном» состоянии аккумулируется на мембране ЭК, что, в свою очередь, приводит к образованию богатых тромбоцитами тромбов [12]. В то же время патогенез ГУС связан с патологией классического и альтернативного пути активации системы комплемента [13].

Существование тесной взаимосвязи между факторами внешней среды, генетическими дефектами свертывания крови и компонентов комплемента, воспалением и ауто-иммунитетом в качестве патогенетических механизмов микротромбоза привлекает особое внимание к изучению ТМА при ИВРЗ, в первую очередь системной красной волчанке (СКВ), антифосфолипидном синдроме (АФС) [14, 15] и склеродермическом почечном кризе [16, 17]. Углубленные исследования этих заболеваний в перспективе могут иметь значение для расширения представлений о роли аутоиммун-

Сведения об авторах:

Решетняк Татьяна Магомедалиевна - д.м.н., рук. лаб. сосудистой ревматологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», проф. каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-3552-2522 Алекберова Земфира Садуллаевна - д.м.н., проф., вед. науч. сотр. лаб. системных ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-6619-718Х

ных механизмов патогенеза «критических» нарушений гемостаза в развитии заболеваний человека, разработки новых подходов к терапии [18-21] и позволяют обсуждать существование «аутоиммунного» субтипа ТМА (см. табл. 1).

СКВ - системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоАТ к различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспали-тельного повреждения внутренних органов [22, 23]. ТМА при СКВ рассматривается как редкий патогенетически гетерогенный синдром, связанный как с классическими механизмами, которые характерны для ТМА, - дефицит ADAMTS3 [24, 25], патология системы комплемента [13, 26], так и аутоиммунными нарушениями - синтез антиядерных аутоАТ и антифосфолипидных антител (аФЛ), ассоциирующихся с развитием АФС [26-34]. Напомним, что АФС, характеризующийся развитием рецидивирующих тромбозов сосудов различной локализации и калибра, акушерской патологией (рецидивирующие потери плода), условно подразделяется на «вторичный», ассоциирующийся с СКВ, «первичный», не связанный с каким-либо ведущим заболеванием, и катастрофический (КАФС), который клинически наиболее близок к ТМА [35-39].

Спектр клинических форм ТМА при СКВ представлен в материалах французского многоцентрового ретроспективного исследования, включающего 60 пациентов [23]. Диагноз ТМА ставился при наличии МАГА и тромбоцитопении или обнаружении морфологических признаков ТМА при исследовании биопсийного материала. Средний возраст пациентов - 24 года, соотношение женщин к мужчинам 14:1, у 24 (35,8%) пациентов была «педиатрическая» форма СКВ. В клинической картине СКВ преобладали острое поражение кожи (71%), артрит (53%), плеврит (19%), перикардит (37%), поражение почек (57%), проявляющееся в большинстве случаев гломерулонефритом (ГН) IV класса, аутоиммунная цитопения (32%). «Триггерными» факторами были обострение СКВ, инфекции, беременность, прерывание лечения основного заболевания. Среди 60 пациентов у 26 имела место ТТП, 26 - ТТП в сочетании с ГН, 12 - «мик-роангиопатический» АФС, 3 - HELLP-синдром (hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count) и у 1 - ТМА, связанная с синтезом аутоАТ к фактору H. Примечательно, что прогрессирование почечной недостаточности реже имело место у больных СКВ с ТТП на фоне снижения активности ADAMTS13 и тромбоцитопении, чем при ТМА в сочетании с ГН. В другом исследовании проанализированы клинические особенности и прогноз у пациентов с СКВ с ТМА в зависимости от обнаружения аутоАТ к ADAMTS13 [25]. Оказалось, что у пациентов, позитивных по аутоАТ к ADAMTS13, выявляются выраженный дефицит его активности, тяжелая тромбоцитопения, поражение центральной нервной системы и хороший эффект «стандартной» терапии, в то время как у пациентов с нормальной активностью ADAMTS13 отмечались гипокомплементемия, поражение почек и резистентность к лечению.

Охарактеризован субтип ТМА при СКВ и АФС, связанный с аутоантитело-опосредованной активацией системы комплемента [40-44]. Напомним, что аутоАТ к нуклеиновым

Контактная информация:

Насонов Евгений Львович - акад. РАН, д.м.н., проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», проф. ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1598-8360

Таблица 1. Формы ТМА [6-8]

Патология ТТП Врожденный (типичный) патология_1111_ГУС (Upshaw-Schulman)

Частота 1 случай/1 млн ежегодно 2 случая/100 тыс. ежегодно

Возраст Взрослый (приобретенная) Дети младше 5 лет

Механизм

Дефицит AD AMTS 13:

Кишечная инфекция (Escherichia coli, Shigella)

- наследственный 10%

81^а-токсин-опосредованное повреждение ЭК, тромбоцитов, эритроцитов

- приобретенный (аутоАТ к AD AMTS 13) 90%

Нарушение расщепления мультимера фактора Виллебранда, ведущее к активации тромбоцитов

Лабораторная АБАМТ813<5%, обычно Дефицит АБАМТЗ13;

диагностика обнаруживается ингибитор аутосомно-рецессивный

Триггерные 7 7

факторы

Симптомы

Тромбоцитопения Тяжелая (<30 000) Умеренная (>40 000)

Активация

комплемента

Атипичный (комплемент-зависимый) ГУС

Вторичный ГУС

Аутоиммунная ТМА

2 случая/1 млн ежегодно

В любом возрасте

Гетерозиготная мутация генов альтернативного пути активации комплемента (СИГ СИ, С046, СЗ, СГВ) - 90%

Синтез аутоАТ к факторам комплемента (10%)

Неконтролируемое формирование терминальных компонентов активации комплемента (С5а; С5Ь-9), ведет к повреждению ЭК, тромбоцитов, эритроцитов

Зависит от частоты основных заболеваний

В любом возрасте

Лекарственные препараты

После трансплантации костного мозга и органов

Злокачественные новообразования

СКВ: 8-15% (биопсия)

КАПС: >14% В любом возрасте

Склеродермический почечный кризис: 10%

Синтез антиядерных антител и/или аФЛ (анти-(>,-ГГП). образование ИК, ведущих к активации комплемента

Обострение

Сепсис

АВАМТ813 в норме; активация альтернативного пути комплемента; антитела к фактору Н; мутации:

фактор Н, мембранный кофакторный белок, фактор I, СЗ

Инфекции

Беременность Другие

АН А, аФЛ, снижение АБАЛГтЗ (ТТП)

Инфекции, беременность, хирургические операции

Умеренная (>40 ООО) +++

Варьирует ++

Умеренная ++

к я X X

£ =

О --

<

й § 2 *

_ £ & &

о

к £ я

и о <

и ^

& &

СО

и -

>Я

I х г я а о (и

я

я

я

■■ х

£ и

о >я * 3

-в в

л и

£ I

5 3

я

н

о

а

ю Й

5 ^

£ М

О С

я ^

2

й &

и

I &

И

Е

о

3 со

я я

к

О

т

&

I ■&

о

м «

&

3 5

.. ч л ю

я &

ю

« В д 2

в € т ■=

я Э в —

в °

н тл « £

В я

£ Л

в £

н: С-

1 и

И >-

о

« 8 и Е5 & с 8 ®

о

& к/ я ^

и

^ §

о я ^ ю

^^ га

м

И

О С

С ЕЕ-

о

о

5 Й У

О С

ю Й

5 ^

£ М

О С

к

я -

о

ч

о «

Н

&

о С

Й 2

Й

° й Й Ч ^ Я

5

о °

И к

о

Е

о &

С

кислотам и аФЛ, принимающие участие в иммунопатогенезе СКВ и АФС соответственно, напрямую или посредством образования иммунных комплексов (ИК) обладают способностью активировать альтернативный и классический путь системы комплемента с образованием биологически активных фрагментов: анафилотоксины (С3а, С4а, С5а) и мембраноатакующий комплекс -С5Ь-С9, - вызывающих развитие воспаления и деструкцию клеток-мишеней. Примером антитело-зависимых и ИК-опосредованных заболеваний, патогенетически связанных с активацией системы комплемента, является волчаночный нефрит (ВН) [45], при котором развитие ТМА ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и риском развития обострений на фоне терапии [46].

Наряду с ВН активация комплемента играет фундаментальную роль в развитии АФС и особенно КАФС [15, 45, 46]. Следует напомнить, что КАФС представляет собой редкое (1%) «критическое» патологическое состояние, характеризующееся внутрисосу-дистым тромбозом преимущественно мелких сосудов, кровоснабжающих три и более органа и системы, развитие которого наиболее часто (60%) наблюдается при первичном АФС, но может иметь место при СКВ (30%), волчаночноподобных (4%) и других заболеваниях (менее 6%). К характерным проявлениям КАФС относятся тромбоцито-пения, МАГА, шистоцитоз, диссеминиро-ванная внутрисосудистая коагуляция. В спектре органных клинических проявлений, связанных с микротромбозом, преобладает поражение почек (73%), легких (60%), мозга (56%), сердца (50%) и кожи (47%). Имеются данные о том, что развитие ТМА при КАФС (как и при ВН) ассоциируется с недостаточной эффективностью терапии и риском обострений [45].

В настоящее время для лечения «ТМА-по-добного» варианта ВН и КАФС используется широкий спектр методов «интенсивной» ан-тикоагулянтной и иммуносупрессивной терапии, включающих комбинацию прямых антикоагулянтов, высоких доз глюкокортикоидов (ГК), в том числе пульс-терапию, циклофос-фамид (ЦФ), плазмообмен (ПО), внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) [46, 47]. Имеются данные об эффективности моно-клональных антител к CD20 В-клеткам, ри-туксимаба (РТМ), особенно у пациентов с КАФС на фоне СКВ [48-52]. Примечательно, что РТМ зарекомендовал себя как эффективный препарат для индукционной, адъювант-ной и поддерживающей терапии ТТП [53-55], однако при прерывании лечения нередко развиваются обострения. В целом, несмотря на улучшение прогноза, использующиеся в настоящее время методы терапии во многих случаях не позволяют эффективно контролировать прогрессирование патологического процесса при этих заболеваниях.

Таблица 2. Применение экулизумаба при СКВ

Автор Характеристика Предшествующая терапия Лечение экулизумабом Эффективность

М. Рагк и соавт. [40] 11 пациентов (9Ж/2М) ВН, гемолитическая анемия, острое повреждение почек, ТМА при биопсии ГК, иммунотерапия (?) 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед Стабилизация гематологических показателей

N. Ке11о и соавт. [26] 3 пациента (1Ж/2М) ВН, гемолитическая анемия Прямые антикоагулянты, ГК, ГК (пульс-терапия), ЦФ, МФМ, ПО (2 пациента) 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед Стабилизация гематологических показателей, улучшение клубочковой фильтрации, снижение протеинурии

М. Опо и соавт. [42] СКВ, ВН (IV класс; Ж/31) ГК, ГК (пульс-терапия), ПО, гемодиализ 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед (52 дня) Стабилизация гематологических показателей, улучшение функции почек

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое повреждение почек

М. De Holanda и соавт. [61] СКВ (Ж/18), ВН (класс IV), тромбы в клубочках и артериолах при биопсии почек Гемолитическая анемия, острое поражение почек ГК, ГК (пульс-терапия), ПО, ЦФ, гемодиализ 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед (55 дней) Отмена гемодиализа через 25 дней после первой дозы экулизумаба

А. Raufi и соавт. [62] СКВ, ВН (IV класс; Ж/25) Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое повреждение почек ГК, ММФ, ЦФ, РТМ, ВИГ, низкомолекулярный гепарин 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед (49 дней) Стабилизация гематологических показателей, улучшение функции почек

А. El-Husseini и соавт. [63] СКВ, ВН (класс V) Гемолитическая анемия, острое повреждение почек, микротромбы (биопсия почек) ГК, ГХ, МФМ, ЦФ, ПО 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед (37 дней) Стабилизация гематологических показателей, улучшение функции почек

М. Ргскеп^ и соавт. [64] СКВ (Ж/14), ВН (класс IV), аФЛ-негативная, иммунная тромбоцитопения ГК, ГК (пульс-терапия), ГХ, ММФ, ЦФ, РТМ, такролимус 1200 мг в неделю, 4 нед Быстрое улучшение функции почек

Примечание. МФМ - микофенолата мофетил, ГХ - гидроксихлорохин.

Й

2 з т т

-с т

0

1

ь

"О

I

КЗ о

Таблица 3. Применение экулизумаба при АФС

Автор

Характеристика

Предшествующая терапия

N. Ке11о и соавт. [26]

I. ЗИарка и соавт. [65]

4 СКВ/АФС, 2 АФС (ЗЖ/2М)

Почечные, гематологические, тромбоз глубоких вен (1), неврологические (1)

КАФС (М/28)

Тромбы в легких, ишемия сосудов нижних конечностей (ампутация), ишемия мезентериальных сосудов

Непрямые антикоагулянты ГК

Гепарин,аргатробан, фондапаринукс, ЦФ, ГК, ВИГ, АСК, клопидогрел, ПО

8. АррепгеИег и соавт. [66]

КАФС после беременности (Ж/30). Инфаркт миокарда, почечная недостаточность

ГХ, гепарин, ГК, РТМ, ПО, иммуноабсорбция, гемодиализ

N. Ми11ег-Са11е]а 3 пациента с трансплантацией почек и соавт. [67] (у 2 КАФС)

ГК, РТМ, антикоагулянты

М. ЗЦакЬап и соавт. [68]

КАФС (Ж/36)

Гипертензия, ОПН, инсульт, острый коронарный синдром, МАГА

по,гк

и соавт. [69]

АФС (М/47)

Гепарин, ПО, ВИГ

Мультифокальный тромбоз, тромбоцитопения, инфаркты почек

А. в^аузеп и соавт. [70]

АФС (Ж/22)

Варфарин, низкомолекулярный гепарин, АСК

Рецидивирующий артериальный тромбоз, ишемические язвы на фоне беременности

Т. МагсИеШ и соавт. [71]

АФС (Ж/33)

РТМ, АСК, гепарин

Стабилизация гематологических 900 мг, затем 1200 мг 1 раз в 2 нед показателей, отсутствие рецидивов

ТМА

900 мг, затем 1200 мг 1 раз в 2 нед (1 год)

Контроль анемии, тромбоцитопении, рецидивов тромбоза

Экулизумаб (3 мес)

Контроль МАГА и тромбоцитопении. В последующем обострение, продолжение гемодиализа

900 мг, затем 1200 мг 1 раз в 2 нед

900 мг, затем 1200 мг 1 раз в 2 нед

Постепенное улучшение МАГА, продолжение гемодиализа

900 мг, затем 1200 мг каждые 7-10 дней

Постепенное улучшение всех параметров, продолжение гемодиализа

600 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед до кесарева сечения

Уменьшение ишемических болей, отсутствие рецидивирования тромбоза

600 мг до кесарева сечения, повторное введение после операции

Стабилизация тромбоцитопении, функции почек и гематокрита

о Таблица 3. Применение экулизумаба при АФС (Продолжение)

Автор

Характеристика

Предшествующая терапия

00 ¡5

0

1

ь

I

£

А. КгопЫсЫег и соавт. [72]

А. Вагга1-Г3ис и соавт. [73]

А. СиПЫ и соавт. [74]

М.Тшй и соавт. [60]

Р. СееЙшкитап и соавт. [75]

Т. 7!ко8 и соавт. [76]

В. Гоп/е и соавт. [77]

В. Гоп/е и соавт. [78]

Мутация фактора Лейдена, ТМА КАФС

ОПН, ишемия миокарда с сердечной недостаточностью, диффузные альвеолярные геморрагии, МАГА

КАФС

Острый респираторный дистресс-

синдром, цирку ляторный и сердечный коллапс, ОПН, МАГА

КАФС ОПН, МАГА КАФС

Острый респираторный дистресс-синдром

Тромбоз артерий нижних конечностей, ОПН, МАГА

СКВ (ВН), АФС (58/М)

Острое поражение почек

КАФС (М/47)

КАФС, 3 пациента Пересадка почки КАФС (М/51)

ГК (пульс-терапия), РТМ, ПО, иммуноабсорбция

Нет данных

ГК (пульс-терапия), гепарин, ПО

Гепарин, ГК (пульс-терапия), ПО, ВИГ

АСК, варфарин, гепарин, ПО

Варфарин, ГК (пульс-терапия), ПО, РТМ, прямые антикоагулянты, гемодиализ

Антикоагулянты

Индукционная доза; 900 мг/нед Стабилизация КАФС

в течение 4 нед

Поддерживающая доза - 1200 мг каждые 2 нед

Нет данных Ремиссия КАФС

Индукционная и поддерживающая

доза: 900 мг каждые 2 нед в течение Ремиссия КАФС

2 мес

Индукционная и поддерживающая

доза: 600 мг в неделю Ремиссия КАФС

в течение 5 нед

900 мг 4 нед, затем 1200 мг Стабилизация функции почек

Нет данных

1200 мг до трансплантации, 900 мг в 1-й день после трансплантации, затем 1200 мг в неделю

Отсутствие рецидивирования тромбозов, продолжение гемодиализа

Сохранение функции пересаженной почки, отсутствие рецидивирования тромбозов

м

и

£ 5

о я

а я

Ж я

^

£

Ч

к

Л &

V Й эт

Ж Я

*

Ч &

О

Я

-и о

X

X -X

V

Л

К =

=

а а

Я з

2

^

я -и =

£ а С

= -и =

а --

*

а &

а X

а

о -X

<

я ^

Й 3

о о

5 О

о

гч

2 Е-

-

о

и

^ 2 а а

« 3

* т

I

я

*

т

я н и

Я

0 §

Й &0

^¡Я

0 8 ^ !

я 2 ©

1 ^ < ^

2

а

« Й ^ К

ё Й § 5

3 в

5я 8

г

41

40

сч

О

О

<

Й с—.

т о

. о

О к

2

Я н « Р

я я

П О

я Й Й о и К я ю

® о

™ я

ет &

В Р

3 я

я о

I 15

1 ^

2 в Й <

О

с

и

м

с я >я

0

Т

1

я О

а

&

я <

О и

и И

О Я &&

У ^

о

О

<

Я *

и

Й Ё

и . ,

н и

& &

3 Э

Я о я

о

•О 00

I н ё§

о

я а >у о

ю Й н

и

о о

к «

^ Я

" я Й а

И1!

я Э

§о *

о 8

о

Я

О

« 9 &

я о

я 2

Ч и

>у и

ю о ч

я н

-

3 £

Я я

я" *

и

Й 00 у—1

Й С

Т5 ^

^ I

Я о

< Р ^ В

м §

и Я Я Й о н я д и

§ я

& я

Й ^ &

& ,

я ^ о Э

я 3 ^ §

& я н ю

О ^

Все это привлекло внимание к применению для лечения СКВ и АФС препарата экулизумаб (Со-лирис, А1ехюп, США), представляющего собой гуманизированные моноклональные IgG2/4k-анти-тела, блокирующие С5а-компонент комплемента и образование мембраноатакующего комплекса [56]. В настоящее время экулизумаб официально зарегистрирован для лечения атипичного ГУС, па-роксизмальной ночной гемоглобинурии [57], а также тяжелых форм миастении [58] и оптического нейромиелита [59].

В последние годы накапливаются материалы, свидетельствующие о перспективах применения экулизумаба при СКВ (табл. 2) [26] и АФС [26, 60] (табл. 3), однако в отсутствие контролируемых исследований истинное терапевтическое место эку-лизумаба при этих заболеваниях неясно. Это касается показаний к его назначению, мониторинга, оптимальных схем терапии, в первую очередь поддерживающей, поскольку у пациентов с СКВ и АФС высок риск развития обострений. Например, у пациентов с атипичным ГУС, у которых имеют место генетические мутации комплемента, нередко необходима пожизненная терапия [57, 82], хотя имеются сообщения об успешной отмене экулизумаба через 3-6 мес после достижения клинической ремиссии [82]. Кроме того, широкое внедрение препарата в клиническую практику сдерживает чрезвычайно высокая стоимость лечения, поскольку экулизумаб относится к числу наиболее дорогостоящих генно-инженерных биологических препаратов. Можно надеяться, что разработка отечественного биоаналога экулизумаба (Элизария, АО «Генериум») сделает применение этого препарата более доступным для клинической практики.

Заключение

Необходимо подчеркнуть, что направление фармакотерапии, связанное с ингибированием активности белков системы комплемента, бурно развивается [18, 84]. Круг заболевания, развитие органной патологии (в первую очередь сосудистого тромбоза) при котором потенциально связано с активацией системы комплемента, чрезвычайно широк [13, 18, 21, 83, 84]. Наряду с ИВРЗ (СКВ, АФС, системные васкулиты, связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматиче-ских антител - АНЦА, ревматоидный артрит и др.) к ним относятся неврологические заболевания (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.), болезнь Крона, увеит, болезни почек (СЗ-гломерулонефрит, ^А-нефро-патия, мембранозная нефропатия), псориаз, периодонтит, злокачественные новообразования, атеротромбоз, сепсис, травма и ожоги, осложнения гемодиализа, трансплантации органов и гемо-поэтических стволовых клеток, ишемические/ре-перфузионные осложнения, прием лекарственных препаратов (ингибиторы кальциневрина, тиклопе-дин, интерфероны а и в, ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста - бевацизумаб, сунитиниб, хемотерапевтические агенты) и многие другие. В настоящее время проводятся интенсивные исследования, направленные на создание

новых ингибиторов комплемента [83, 84]. Среди них особый интерес представляет препарат авакопан (ССХ168, avaco-рап). Это пероральный низкомолекулярный антагонист С5а-рецепторов [85], который продемонстрировал эффективность при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах [86]. Перспективный подход к лечению ТТП связан с разработкой препарата каплацизумаб (caplacizumab) - гуманизированного одиночного вариабельного домена иммуноглобулина, распознающего домен А1 фактора Виллебранда (АЫупх^ Nanobody), обладающего способностью, блокируя взаимодействие с тромбоцитарным гликопротеином 1В-а, подавлять адгезию его мультимерного комплекса к тромбоцитам [87]. Первоначально препарат планировали использо-

вать для профилактики тромбозов у пациентов высокого риска с острым коронарным синдромом, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство, однако в дальнейшем испытание препарата по этому показанию прекращено. В настоящее время каплацизумаб прошел клинические исследования (TITAN - фаза II и HERCULES - фаза III), на основании которых зарегистрирован для лечения острых эпизодов ТТП у взрослых [88].

Дальнейшие исследования в этом направлении создадут предпосылки для улучшения прогноза не только у пациентов с орфанной патологией, но и широко распространенными заболеваниями человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Herwald H, Theopold U. Hemostasis in invertebrates and vertebrates: an evolutionary excursion. J Innate Immun. 2011;3(1):1-2. doi: 10.1159/000322064

2. Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133(9):906-18. doi: 10.1182/blood-2018-11-882993

3. Chanchal S, Mishra A, Singh MK, Ashraf MZ. Understanding Inflammatory Responses in the Manifestation of Prothrombotic Phe-notypes. Front Cell Dev Biol. 2020;8:73. doi: 10.3389/fcell.2020.00073

4. Margetic S. Inflammation and haemostasis. Biochem Med. 2012;22:49-62. doi: 10.11613/BM.2012.006

5. Babar F, Cohen SD. Thrombotic Microangiopathies with Rheumatologic Involvement. Rheum Dis Clin North Am.. 2018 Nov;44(4):635-49. doi: 10.1016/j.rdc.2018.06.010

6. George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med. 2014;371:654-66. doi:10.1056/NEJMoa1410490

7. Shatzel JJ, Taylor JA. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. Med Clin North Am. 2017;101(2):395-415. doi: 10.1016/j.mcna.2016.09.010

8. Brocklebank V, Wood KM, Kavanagh D. Thrombotic Microangiopathy and the Kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2):300-17. doi: 10.2215/CJN.00620117

9. Aigner C, Schmidt A, Gaggl M, Sunder-Plassmann G. An updated classification of thrombotic microangiopathies and treatment of complement gene variant-mediated thrombotic microangiopathy. Clin Kidney J. 2019;12(3):333-7. doi: 10.1093/ckj/sfz040

10. Raina R, Krishnappa V, Blaha T, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome: an update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Ther Apher Dial. 2019;23(1):4-21. doi: 10.1111/1744-9987.12763

11. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017;38:817-24. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30062-4

12. Plautz WE, Raval JS, Dyer MR, et al. ADAMTS13: origins, applications, and prospects. Transfusion. 2018;58(10):2453-62. doi: 10.1111/trf.14804

13. Gavriilaki E, Anagnostopoulos A, Mastellos DC. Complement in Thrombotic Microangiopathies: Unraveling Ariadne's Thread Into the Labyrinth of Complement Therapeutics. Front Immunol. 2019;10:337. doi: 10.3389/fimmu.2019.00337

14. Kotzen ES, Roy S, Jain K. Antiphospholipid Syndrome Nephropathy and Other Thrombotic Microangiopathies Among Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(5):376-86. doi: 10.1053/j.ackd.2019.08.012

15. Chaturvedi S, Brodsky RA, McCrae KR. Complement in the Pathop-hysiology of the Antiphospholipid Syndrome. Front Immunol. 2019;10:449. doi: 10.3389/fimmu.2019.00449

16. Zanatta E, Polito P, Favaro M, et al. Therapy of scleroderma renal crisis: State of the art. Autoimmun Rev. 2018;17(9):882-9. doi: 10.1016/ j .autrev.2018.03.012

17. AHanore Y, Distler O, Matucci-Cerinic M, Denton CP. Review: Defining a Unified Vascular Phenotype in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(2):162-70. doi: 10.1002/art.40377

18. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(9):538-47. doi: 10.1038/nrrheum.2017.125

19. Goldberg BS, Ackerman ME. Antibody-mediated complement activation in pathology and protection. Immunol Cell Biol. 2020 Mar 6. doi: 10.1111/imcb.12324

20. Dijkstra DJ, Joeloemsingh JV, Bajema IM, Trouw LA. Complement activation and regulation in rheumatic disease. Semin Immunol. 2019;45:101339. doi: 10.1016/j.smim.2019.101339

21. Thurman JM, Yapa R. Complement Therapeutics in Autoimmune Disease. Front Immunol. 2019;10:672. doi: 10.3389/fimmu.2019. 00672

22. Kaul A, Gordon C, Crow MK, et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16039. doi: 10.1038/nrdp.2016.39

23. Насонов Е.Л. Системная красная волчанка. В кн.: Российские клинические рекомендации. 2017. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 113-41 [Na-sonov EL. Systemic lupus erythematosus. In: Russian Kliscientific recommendations. 2017. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; p. 113-41 (In Russ.)].

24. Couture P, Hie M, Pineton de Chambrun M, et al. FRI0302 Systemic lupus erythematosus-associated thrombotic microangiopathies in 60 patients: clinical features, prognosis and treatment in a french multicentric cohort. Ann Rheum Dis. 2018;77:688-9.

25. Yue C, Su J, Gao R, et al. Characteristics and Outcomes of Patients with Systemic Lupus Erythematosus-associated Thrombotic Microangio-pathy, and Their Acquired ADAMTS13 Inhibitor Profiles. J Rheumatol. 2018;45(11): 1549-56. doi: 10.3899/jrheum.170811

26. Kello N, Khoury LE, Marder G, et al. Secondary thrombotic microan-giopathy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome, the role of complement and use of eculizumab: Case series and review of literature. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):74-83. doi: 10.1016/j .semarthrit .2018.11.005

27. Hess DC, Sethi K, Awad E. Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: effective treatment with plasma exchange and immunosuppression. J Rheumatol. 1992;19:1474-8. PMid: 1433020.

28. Durand JM, Lefevre P, Kaplanski G, Soubeyrand J. Thrombotic microangiopathy and the antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol. 1991;18:1916-8. PMid: 1795331.

29. Tulai IM, Penciu OM, Raut R, Rudinskaya A. Catastrophic Antiphosp-holipid Syndrome Presenting as Congestive Heart Failure in a Patient with Thrombotic Microangiopathy. Tex Heart Inst J. 2019;46(1):48-52. doi: 10.14503/THIJ-17-6472

30. Sciascia S, Cuadrado MJ, Khamashta M, et al. Renal involvement in antiphospholipid syndrome. Nat Rev Nephrol. 2014;10:279-89. doi: 10.103 8/nrneph .2014.38

31. Tsuchimoto A, Matsukuma Y, Ueki K, et al. Thrombotic microangio-pathy associated with anticardiolipin antibody in a kidney transplant re-

cipient with polycythemia. CEN Case Rep. 2019;8(1):1-7. doi: 10.1007/s13730-018-0354-x

32. Zhou XJ, Chen M, Wang SX, et al. A 3-year follow-up of a patient with acute renal failure caused by thrombotic microangiopathy related to an-tiphospholipid syndrome: case report. Lupus. 2017;26(7):777-82. doi: 10.1177/0961203316682098

33. Espinosa G, Bucciarelli S, Cervera R, et al.Thrombotic microangiopathic haemolytic anaemia and antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis. 2004;63:730-6. doi: 10.1136/ard.2003.007245

34. Asherson RA, Pierangel SS, Cervera R. Is there a microangiopathic antiphospholipid syndrome? Ann Rheum Dis. 2007;66:429-33. doi: 10.1136/ard.2006.067033

35. Myakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphosp-holipid syndrome. J Thromb Haemost. 2006;4:295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

36. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46:1019-27. doi: 10.1002/art.10187

37. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др. Клинические аспекты антифосфолипидного синдрома. Вестн. РАМН. 2003;7:31-4 [Reshetnyak TM, Alekberova ZS, Alexandrova EN, et al. Clinic-clinical aspects of antiphospholipid syndrome. Vestn. RAMS. 2003;7:31-4 (In Russ.)].

38. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. M.: Литтерра, 2004 [Na-sonov EL. Antifosfolipidnyi sindrom. Moscow: Litterra, 2004 (In Russ.)].

39. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-21. doi: 10.1056/ NEJMra1705454

40. Park MH, Caselman N, Ulmer S, Weitz IC. Complement-mediated thrombotic microangiopathy associated with lupus nephritis. Blood Adv. 2018;2(16):2090-4. doi: 10.1182/bloodadvances.2018019596

41. Ding Y, Tan Y, Qu Z, Yu F. Renal microvascular lesions in lupus nephritis . Ren Fail. 2019;42( 1):19-29. doi: 10.1080/0886022X.2019.1702057

42. Ono M, Ohashi N, Namikawa A, et al. A Rare Case of Lupus Nephritis Presenting as Thrombotic Microangiopathy with Diffuse Pseudotubu-lization Possibly Caused by Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Intern Med. 2018;57(11):1617-23. doi: 10.2169/internalmedi-cine.0228-17

43. Yu F, Haas M, Glassock R, Zhao MH. Redefining lupus nephritis: clinical implications of pathophysiologic subtypes. Nat Rev Nephrol. 2017;13:483-95. doi: 10.1038/nrneph.2017.85

44. Song D, Wu LH, Wang FM, et al. The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):R12. doi: 10.1186/ar4142

45. Espinosa G, Rodríguez-Pintó I, Gomez-Puerta JA, et al; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS) Registry Project Group (European Forum on Antiphospholipid Antibodies). Relapsing catastrophic antiphospholipid syndrome potential role of microangiopathic hemolytic anemia in disease relapses. Semin Arthritis Rheum. 2013;42(4):417-23. doi: 10.1016/j .semarthrit.2012.05.005

46. Cervera R, Rodríguez-Pintó I,Espinosa G. The diagnosis and clinical management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: A comprehensive review. J Autoimmun. 2018;92:1-11. doi: 10.1016/j .jaut.2018.05.007

47. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296-304. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215213

48. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Ананьева Л.П. и др. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57:1-40 [Nasonov EL, Beketova TV, Ananyeva LP, et al. Prospects for anti-b-cell therapy in immuno-inflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2019;57:1-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

49. Berman H, Rodríguez-Pintó I, Cervera R, et al. Rituximab use in the catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of the CAPS registry patients receiving rituximab. Autoimmun Rev. 2013;12:1085-90. doi: 10.1016/j.autrev.2013.05.004

50. Rodríguez-Pintó I, Cervera R, Espinosa G. Rituximab and its therapeutic potential in catastrophic antiphospolipid syndrome. Ther Adv Muscu-loskelet Dis. 2015 Feb;7(1):26-30. doi: 10.1177/1759720X14554793

51. Wang CR, Weng CT, Liu MF. Monocentric experience of the rituximab therapy in systemic lupus erythematosus-associated antiphospholipid syndrome with warfarin therapy failure. Semin Arthritis Rheum. 2017;47(1):e7-e8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2017.03.012

52. Diószegi Á, Tarr T, Nagy-Vincze M, et al. Microthrombotic renal involvement in an SLE patient with concomitant catastrophic antiphospholipid syndrome: the beneficial effect of rituximab treatment. Lupus. 2018;27(9):1552-8. doi: 10.1177/0961203318768890

53. Bhat SP, Rahman SZ. Rituximab treatment in new and refractory thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) patients: a review. IJMSCR. 2016;2:1-6.

54. Sun L, Mack J, Li A, et al. Predictors of relapse and efficacy of rituximab in immune thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Adv. 2019;3(9):1512-8. doi: 10.1182/bloodadvances

55. Coppo P. Cuker A, George JN. Thrombotic thrombocytopenic purputa: toward targeted therapy and precision medicine. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3:26-37. doi: 10.1002/rth2.12160

56. Wijnsma KL, Ter Heine R, Moes DJAR, et al. Pharmacology, Pharma-cokinetics and Pharmacodynamics of Eculizumab, and Possibilities for an Individualized Approach to Eculizumab. Clin Pharmacokinet. 2019;58(7):859-74. doi: 10.1007/s40262-019-00742-8

57. Lee H, Kang E, Kang HG, et al. Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med. 2020;35(1):25-40. doi: 10.3904/kjim.201

58. Morren J, Li Y. Maintenance immunosuppression in myasthenia gravis, an update. J Neurol Sci. 2020;410:116648. doi: 10.1016/jjns.2019.11

59. Patel A, Lynch F, Shepherd SA. Newer Immunotherapies for the Treatment of Acute Neuromuscular Disease in the Critical Care Unit. Curr Treat Options Neurol. 2020;22(3):7. doi: 10.1007/s11940-020-0616-8

60. Tinti MG, Carnevale V, Inglese M, et al. Eculizumab in refractory catastrophic antiphospholipid syndrome: a case report and systematic review of the literature. Clin Exp Med. 2019;19(3):281-8. doi: 10.1007/s10238-019-00565-8

61. De Holanda MI, Pôrto LC, Wagner T, et al. Use of eculizumab in a systemic lupus erythemathosus patient presenting thrombotic microangiopathy and heterozygous deletion in CFHR1-CFHR3. A case report and systematic review. Clin Rheumatol. 2017;36(12):2859-67. doi: 10.1007/s10067-017-3823-2

62. Raufi AG, Scott S, Darwish O, et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Secondary to Lupus Nephritis, Responsive to Eculizumab. Hema-tol Rep. 2016;8(3):6625. eCollection 2016 Sep 28.

63. El-Husseini A, Hannan S, Awad A, et al. Thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus: efficacy of eculizumab. Am J Kidney Dis. 2014;65(1):127-30. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.07.031

64. Pickering MC, Ismajli M, Condon MB, et al. Eculizumab as rescue therapy in severe resistant lupus nephritis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(12):2286-8. doi: 10.1093/rheumatology/kev307

65. Shapira I, Andrade D, Allen SL, Salmon JE. Brief report: induction of sustained remission in recurrent catastrophic antiphospholipid syndrome via inhibition of terminal complement with eculizumab. Arthritis Rheum. 2012;64:2719-23. doi: 10.1002/art.34440

66. Appenzeller S, Souza FH, Wagner Silva de Souza A, et al. HELLP syndrome and its relationship with antiphospholipid syndrome and anti-phospholipid antibodies. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:517-23. doi: 10.1016/j .semarthrit.2011.05.007

67. Muller-Calleja N, Ritter S, Hollerbach A, et al. Complement C5 but not C3 is expendable for tissue factor activation by cofactor-independent antiphospholipid antibodies. Blood Adv. 2018;2:979-86. doi: 10.1182/bloodadvances .2018017095

68. Strakhan M, Hurtado-Sbordoni M, Galeas N, et al. 36-Year-old female with catastrophic antiphospholipid syndrome treated with eculizumab: a case report and review of literature. Case Rep Hematol. 2014;2014:704371. doi: 10.1155/2014/704371

69. Wig S, Chan M, Thachil J, et al. A case of relapsing and refractory catastrophic anti-phospholipid syndrome successfully managed with ecu-lizumab, a complement 5 inhibitor. Rheumatology. 2016;55:382-4. doi: 10.1093/rheumatology/kev371

70. Gustavsen A, Skattum L, Bergseth G, et al. Effect on mother and child of eculizumab given before caesarean section in a patient with severe antiphospholipid syndrome: a case report. Medicine. 2017;96:e6338. doi: 10.1097/MD .0000000000006338

71. Marchetti T, de Moerloose P, Gris JC. Antiphospholipid antibodies and the risk of severe and non-severe pre-eclampsia: the NOHA case-control study. J Thromb Haemost. 2016;14:675-84. doi: 10.1111/jth.13257

72. Kronbichler A, Frank R, Kirschfink M, et al. Efficacy of eculizumab in a patient with immunoadsorption-dependent catastrophic antiphospholipid syndrome: a case report. Medicine. 2014;93:e143. doi: 10.1097/MD.0000000000000143

73. Barratt-Due A, Fl0isand Y, Orrem HL, et al. Complement activation is a crucial pathogenic factor in catastrophic antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2016;55:1337-9. doi: 10.1093/rheumatology/kew040

74. Guillot M, Rafat C, Buob D, et al. Eculizumab for catastrophic antiphospholipid syndrome - a case report and literature review. Rheumatology. 2018;57:2055-7. doi: 10.1093/rheumatology/key2

75. Geethakumari PR, Mille P, Gulati R, Nagalla S. Complement inhibition with eculizumab for thrombotic microangiopathy rescues a living-donor kidney transplant in a patient with antiphospholipid antibody syndrome. Transfus Apher Sci. 2017;56(3):400-3. doi: 10.1016/j .transci .2017.02.007

76. Zikos TA, Sokolove J, Ahuja N, Berube C. Eculizumab Induces Sustained Remission in a Patient With Refractory Primary Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Clin Rheumatol. 2015;21(6):311-3. doi: 10.1097/RHU .0000000000000290

77. Lonze BE, Zachary AA, Magro CM, et al. Eculizumab prevents recurrent antiphospholipid antibody syndrome and enables successful renal transplantation. Am J Transplant. 2014;14(2):459-65. doi: 10.1111/ajt.12540

78. Lonze BE, Singer AL, Montgomery RA. Eculizumab and renal transplantation in a patient with CAPS. N Engl J Med. 2010;362(18):1744-5. doi: 10.1056/NEJMc0910965

79. Bakhtar O, Thajudeen B, Braunhut BL, et al. A case of thrombotic mic-roangiopathy associated with antiphospholipid antibody syndrome su-

ccessfully treated with eculizumab. Transplantation. 2014;98(3):e17-8. doi: 10.1097/TP.0000000000000267

80. Canaud G, Kamar N, Anglicheau D, et al. Eculizumab improves po-sttransplant thrombotic microangiopathy due to antiphospholipid syndrome recurrence but fails to prevent chronic vascular changes. Am J Transplant. 2013;13(8):2179-85. doi: 10.1111/ajt.12319

81. Hadaya K, Ferrari-Lacraz S, Fumeaux D, et al. Eculizumab in acute recurrence of thrombotic microangiopathy after renal transplantation. Am J Transplant. 2011;11(11):2523-7. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03696.x

82. Olson SR, Lu E, Sulpizio E, et al. When to Stop Eculizumab in Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies. Am J Nephrol. 2018;48(2):96-107. doi: 10.1159/000492033

83. Zelek WM, Xie L, Morgan BP, Harris CL. Compendium of current complement therapeutics. Mol Immunol. 2019;114:341-52. doi: 10.1016/j .molimm.2019.07.030

84. Thurman JM, Yapa R. Complement Therapeutics in Autoimmune Disease. Front Immunol. 2019 Apr 3;10:672. doi: 10.3389/fimmu.2019.00672

85. Bekker P, Dairaghi D, Seitz L, et al. Characterization of pharmacologic and pharmacokinetic properties of CCX168, a potent and selective orally administered complement 5a receptor inhibitor, based on precli-nical evaluation and randomized Phase 1 clinical study. PLoS One 11:e0164646. doi: 10.1371/journal.pone.0164646

86. Jayne DRW, Bruchfeld AN, Harper L, et al; CLEAR Study Group. Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2756-67. doi: 10.1681/ASN.2016111179

87. Callewaert F, Roodt J, Ulrichts H, et al. Evaluation of efficacy and safety of the anti-VWF Nanobody ALX-0681 in a preclinical baboon model of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2012;120:3603-10. doi: 10.1182/blood-2012-04-420943

88. Hanlon A, Metjian A. Caplacizumab in adult patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Ther Adv Hematol. 2020; 11:2040620720902904. doi: 10.1177/2040620720902904

Поступила 10.04.2020