CC BY
162
УДК 618.3: 616.151.511: 616.61
Т РОМБОФИЛИЧЕ СКИЕ
И БЕРЕМЕННОСТЬ
СОСТОЯНИЯ
А.Л. Гуурин, к.м.н.
Кафедра акушерства и гинекологии УО «Гродненский государственный медицинский университет»
В обзоре литературы приведены данные о роли тромбофилических состояний в акушерстве и гинекологии, их распространенности и осложнениях.
Ключевые слова: тромбофилии, гемостаз, беременность, осложнения беременности.
Prevalence and complications of thrombophilias in obstetrics and gynecology are discussed in this review.
Key words: thrombophilia, hemostasis, gravidity.
Проблема тромбозов весьма актуальна для акушерства и гинекологии, особенно если они сопровождаются заболеваниями почек. Тромботи-ческие осложнения у беременных составляют 0,30,7%. В послеродовом периоде тромботические осложнения наблюдаются в 0,7-3,2% случаев, а смертельная тромбоэмболия легочной артерии -в 0,05-0,09% случаях. Тромбоэмболии с летальным исходом после нормальных родов имеют место в ~ 0,03% случаев.
Как же влияют тромбофилии на течение беременности и родов? По причине тромбофилии происходит до 55% репродуктивных потерь. С точки зрения акушерско-гинекологических нарушений, тромбофилии являются серьезным фактором риска таких явлений, как: 1) ранние преэмбрионичес-кие потери; 2) неудачные попытки ЭКО; 3) ранние и поздние выкидыши; 4) привычное невынашивание; 5) антенатальная гибель плода; 6) задержка развития плода; 7) фетоплацентарная недостаточность; 8) отслойка плаценты (80%); 9) инфаркт плаценты; 10) поздний гестоз (до 70%); 11) септические заболевания; 12) послеродовые тромбозы.
Чтобы лучше понять проблему тромбофиличес-ких состояний, необходимо вспомнить, что же такое гемостаз и как он «работает». Система гемостаза - это биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови, с одной стороны, предупреждение и остановку кровотечений - с другой, путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях [4].
В гемостазе принимают участие стенка сосудов и система свертывания крови.
Факторы свертывания крови: I - фибриноген; II
- протромбин; III - тканевой тромбопластин; IV -ионы кальция; V - проакцелерин (АС-глобулин); VII
- проконвертин; VIII - антигемофильный глобулин; IX - плазменный тромбопластиновый компонент (фактор Кристмаса); X - фактор Стюарта-Прау-эр; XI - плазменный предшественник тромбопла-стина; XII - фактор Хагемана; XIII - фибринста-билизирующий фактор, фибриназа [2].
Механизм гемостаза следующий [4]:
1) сосудисто-тромбоцитарный (первичный);
2) коагуляционный (вторичный).
В процессе остановки кровотечения оба механизма взаимосвязаны [2]. Тромбоцитарный тромб останавливает кровотечение лишь в микрососудах с низким артериальным давлением. В более крупных сосудах тромбоцитарный тромб не в состоянии обеспечить надежный гемостаз и здесь главенствующая роль принадлежит коагуляционному гемостазу. Существенная сторона гемостаза -ингибирование процессов свертывания крови (протеины С и S, антитромбин III). Ингибиторы сохраняют жидкое состояние крови в циркуляции, препятствуют переходу локального тромбообразова-ния в распостраненное.
К тромбофилиям относят нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов [3].
Тромбофилии встречаются достаточно часто. Существуют наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозу. Известно, что 15% населения планеты являются носителями гена мутации Лейдена [5, 9]. Кроме того, у многих людей не работает один из компонентов противосвер-тывающей системы (протеин С выключен из регуляции свертывания крови). От 7 до 15% населения планеты являются носителями генетических форм тромбофилии, которые не проявляются до наступления определенных условий (беременность).
Факторы риска тромбоэмболии глубоких вен (ТГВ) / тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
[7, 8]:
ТЭЛА/ТГВ в анамнезе варикозные вены онкологические заболевания характер и длительность операции послеоперационные осложнения общая анестезия возраст старше 35 лет ожирение
дегидратация/полицитемия инфекция/сепсис лечение эстрогенами недостаточность кровообращения дыхательная недостаточность постельный режим
Журнал ГрГМУ 2006 № 4
ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
♦ травма
♦ послеродовый период
♦ тромбофилии (у 8% больных ТГВ/ТЭЛА)
♦ беременность и роды
♦ осложнения беременности (гестоз, отслойка плаценты, задержка мертвого плода)
♦ нефротический синдром [6]
Кроме того, предрасположенность к ТГВ имеется при ряде приобретенных гематологических нарушений, таких как антифосфолипидный синдром и миелопролиферативные заболевания.
Больные с тромбофилией имеют высокий риск ТГВ и ТЭЛА. Они должны получать надлежащую профилактику в соответствии с клинической ситуацией [6].
Опасность развития венозных тромбоэмболи-ческих осложнений сохраняется после выписки больного из стационара при неустраненных предрасполагающих факторах.
Гестоз, отслойка плаценты, задержка мертвого плода являются предрасполагающими факторами для ТГВ/ТЭЛА, т.е. тромбофилии. По современным представлениям поздний гестоз в 70% случаев, а преждевременная отслойка плаценты в 80% являются следствием тромбофилий. Данный вопрос до сих пор остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения.
В настоящее время выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных, симптоматических) тромбо-филий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу. Дифференциация этих форм патологии принципиально важна, поскольку разные виды тромбофилий, несмотря на подчас очень сходные клинические проявления, требуют применения совершенно разных методов профилактики, лечения и различных способов полного выздоровления пациентов. В настоящее время происходит существенное методическое «перевооружение» клинической гемостазиологии и расшифровка механизмов многих тромбофилий. В свою очередь, опыт клинического обследования подобных больных указывает на необходимость разграничения простых и комбинированных вариантов этих видов патологии [6]. Первые из них характеризуются одним маркерным нарушением в системе гемостаза, тогда как вторые - комбинацией нескольких первичных нарушений, в связи, с чем именно такие комбинированные формы характеризуются в большинстве случаев наибольшей тромбоопасно-стью. Наличие таких форм делает необходимым во всех случаях проводить развернутое выявление всех возможных тромбофилических сдвигов.
В настоящее время обнаружены генетические дефекты следующих факторов свертывания крови, приводящие к наследственным тромбофилиям: 1) антитромбин III (полное отсутствие или изменение количества); 2) протеин С (полное отсутствие или изменение количества); 3) протеин S; 4) кофактор гепарина II; 5) фибриноген; 6) плазминоген;
7) активатор плазминогена О^-РА); 8) фактор Хаге-мана; 9) факторы тромбоцитов; 10) простациклин; 11) АРС-резистентность фактора V; 12) гомоцис-теинемия [6].
Выделяют следующие ведущие тромбогенные нарушения и виды тромбофилий [1]:
1. Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него);
Первый этап распознавания (^рининг): измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток крови и гематокрита.
2. Формы, обусловленные нарушениями тром-боцитарного гемостаза, связанные с гипертромбо-цитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда;
Первый этап распознавания Скрининг): подсчет количества тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз АДФ и ристомицина.
3. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S, антитромбина III, TFPI;
Первый этап распознавания (трининг): определение активности антитромбина III, скрининг нарушений в системе протеина С.
4. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови -аномалией фактора Vа и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями;
Первый этап распознавания (cкрининг): скрининг нарушений в системе протеина С; тромбиновое и анцистроновое (рептилазовое) время свертывания, определение времени лизиса фибрина.
5. Формы, связанные с нарушениями фибрино-лиза - дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминоге-на, избытком их ингибиторов;
Первый этап распознавания (трининг): определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, XIIа-калликреин зависимого фибринолиза, ман-жеточная проба;
6. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII (про-конвертин) [4].
Наряду с указанными выше «примитивными» тромбофилиями имеется большое число форм, преимущественно приобретенных, характеризующихся сложными нарушениями в разных звеньях системы гемостаза. К ним относятся следующие группы тромбофилий:
7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром;
Первый этап распознавания (скрининг): определение волчаночного антикоагулянта.
8. Паранеопластические формы (синдром Трус-со и др.);
9. Метаболические формы - диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбо-филия при гипергомоцистеинемии и др.;
10. Ятрогенные (в т.ч. медикаментозные) формы - при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой и др. [4].
Клинически все тромбофилии характеризуются рецидивирующими множественными тромбозами разной локализации, тромбоэмболиями в бассейне легочной артерии, инфарктами органов, развивающимися, как правило, у больных сравнительно молодого возраста. Выраженность тромбофи-лий, частота и тяжесть тромбоэмболии зависят от степени гематологических нарушений и сопутствующих (фоновых) состояний, патологических процессов и воздействий.
При физиологически протекающей беременности наблюдается перестройка функционирования системы гемостаза, которая имеет адаптивный характер [9]. С конца II триместра, в III триместре и родах, происходит увеличение прокоагулянт-ной активности системы гемостаза и снижение фибринолитической активности крови, что выражается следующими изменениями:
1. Увеличение прокоагулянтной активности системы гемостаза:
♦ появление хронометрической и структурной гиперкоагуляции;
♦ увеличение уровня факторов I, II, V, VII, X, XII на 150-200%;
♦ увеличение уровня VIII фактора на 250-300%;
♦ увеличение первичной и вторичной агрегации тромбоцитов, повышение скорости агрегации;
2. Снижение фибринолитической активности крови:
♦ снижение активности циркулирующих активаторов фибринолиза;
♦ снижение содержания антитромбина III на 7075%.
Таким образом, физиологические изменения, происходящие при нормально протекающей беременности схожи с изменениями, наблюдающимися при тромбофилиях. Да и сама беременность часто способствует манифестации генетического дефекта при тромбофилии. Из литературных данных следует, что:
♦ беременность в целом, а особенно, если сопровождается воспалительными процессами почек, повышает риск тромбэмболических осложнений в 6 раз;
♦ риск тромбэмболических осложнений после кесарева сечения в 10-15 раз выше, чем после ро-доразрешения через естественные родовые пути.
Профилактика: выявление лиц с тромбофилией и семей с наклонностью к тромбозам, своевремен-
ное определение вида тромбофилии, массовый их скрининг позволяют эффективно предупреждать и лечить тромбоэмболии. Устранение провоцирующих и способствующих проявлению болезни факторов (хронические очаги инфекции, в том числе пиелонефриты, борьба с гипокинезией, ожирением, чрезмерными физическими нагрузками, охлаждением, отказ от внутривенных манипуляций и приема гормональных противозачаточных препаратов), своевременное подключение к традиционной антитромботической терапии и профилактике коррекции реологических свойств крови, заместительной криоплазменной терапии и плазмо- или цито-фореза позволяют значительно облегчить течение тромбофилии, обеспечить предупреждение или быстрое купирование тромбэмболического процесса.
Прогноз зависит от формы и тяжести тромбо-филии, эффективности лечения основных и фоновых форм патологии (хронического пиелонефрита, полицитемии и др.), степени дефицита основных антикоагулянтов и активаторов фибринолиза, нарушений антиагрегационной активности сосудистой стенки и крови. При тяжелых формах больные часто гибнут или инвалидизируются в молодом и среднем возрасте от тромбоэмболии и инфарктов органов. Своевременное распознавание сути заболевания и проведение заместительной терапии и гемокоррекции значительно улучшают прогноз.
К сожалению, сегодня скрининг, позволяющий выявить тромбофилии, недоступен широкому кругу врачей практического здравоохранения. Но если у женщины в анамнезе имеется тяжелый гестоз, гестационный пиелонефрит, синдром потери плода, отслойка плаценты, HELLP-синдром, если эта патология отмечается у близких родственников, то необходимо проводить скрининг на тромбофилию.
Литература
1 . Баркаган, З.С. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий: [электронный документ] / З.С. Барка-ган, А.П. Момот //www.medinternet.ru/image/1042/
2. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / Москва. «Медицина». - 1985. - Т. 1. - 447 с.
3. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / Москва. «Медицина». - 1985. - Т. 2. - 367 с.
4. Дмитриев, В.В. Практическая коагулопатия / Минск: Беларус-кая навука - 2004. - 543 с.
5. Зыкова, Е.С. Новые аллель-специфические праймеры для обнаружения мутации Leiden в экзоне 10 гена фактора V при тром-бофилиях / Е.С. Зыкова и др. / Биоорган. Химия. - 1997. - Т. 23. - С. 205-210.
6. Патрушев, Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики: [электронный документ] / Л.И. Патрушев // www.rmj.ru/articles_2036.htm.
7. Bergqvist, D. / Postoperative thromboembolism. Berlin: SpringerVerland. - 1983. - 234 p.
8. Clagett, G.P. / Prevention of thromboembolism. // G.P. Clagett et al. Chest 1995. - 108(suppl.). - Р. 312-334.
9. Louise Wilkins-Haug, MD. Hereditary thrombophilia and negative outcomes of pregnancy / OBG management. - 2003.- No 4. - Vol. 15. - P. 21-24.
Поступила 14.05.06
