CC BY
470
Тревога и коморбидные состояния
О.С. Левин, Е.А. Ляшенко
В статье освещены современные представления об этиологии и патогенезе тревожных расстройств. Подробно разобраны структурно-функциональные изменения мозга, происходящие при развитии тревоги, представлен спектр нейрохимических нарушений. Отмечено, что тревожные расстройства и связанный с ними хронический стресс увеличивают риск развития нейродегенеративных заболеваний. Представлен обзор современных лекарственных средств, используемых для коррекции тревожных расстройств. Отмечены преимущества использования буспирона в сравнении с бензодиазепинами и антидепрессантами других фармакологических групп. Приведены нефармакологические методы коррекции тревожных нарушений.
Ключевые слова: тревожное расстройство, нейродегенеративные заболевания, стресс, лимбическая система, кате-холамины, серотонин, бензодиазепины, антидепрессанты, азапироны, буспирон.
Под термином "тревога" обычно понимают опасения, которые являются чрезмерными по отношению к переживаемой человеком жизненной ситуации. В настоящее время общепризнанной стала точка зрения, что тревожные расстройства - это группа близких, но вместе с тем феноменологически и этиопатогенетически различающихся психопатологических состояний. В соответствии с DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders -Руководство по диагностике и статистике психических расстройств), к первичным "тревожным расстройствам" отнесены паническое расстройство, агорафобия без панического расстройства, специфические фобии, социальная фобия, сепарационное стрессовое расстройство, селективный мутизм и генерализованное тревожное расстройство (табл. 1). Вторичные тревожные расстройства могут возникать вследствие других заболеваний, таких как эпилепсия или болезни органов дыхания (табл. 2). Обсессивно-ком-пульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство выделены в отдельные группы [3].
Тревожное расстройство характеризуется частыми или постоянными опасениями, которые возникают по поводу реальных событий или обстоятельств, вызывающих озабоченность человека, но явно чрезмерны по отношению к ним. Больной может не осознавать чрезмерность своих опасений, однако выраженная тревога вызывает у него дискомфорт. Симптомы тревожного расстройства часто наблюдаются у больных, которые обращаются к врачам общей практики по поводу астении, нарушения сна, головокружения, разнообразных болевых синдромов, проявлений вегетативной дисфункции, причем это хроническое состояние, так как у большинства больных симптомы отмечаются на протяжении многих лет до установления диагноза.
Тревожное расстройство следует дифференцировать с другими психическими, соматическими, эндокринными,
Кафедра неврологии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва.
Олег Семенович Левин - профессор, зав. кафедрой. Елена Александровна Ляшенко - ассистент кафедры.
метаболическими, неврологическими заболеваниями. При установлении диагноза следует иметь в виду возможность сочетания с другими тревожными расстройствами: паническим расстройством, фобиями, обсессивно-компульсив-ным и посттравматическим стрессовым расстройствами.
Комплекс структур, ответственных за реагирование на угрозы окружающего мира и формирующих чувство страха, состоит из миндалины, островка, вентрального стриатума, гипоталамуса, околоводопроводного серого вещества, вентральных отделов передней поясной коры и префрон-тальной коры (ПФК) головного мозга. Его называют восходящей, или вентральной частью эмоциогенной системы. Миндалина здесь играет ключевую роль, она обеспечивает мгновенную эмоциональную оценку поступающей информации, выборочно реагирует на угрозы и формирует чувство страха. Нисходящая, или дорсальная часть системы регулирует эмоциональный ответ посредством когнитивной оценки потенциальной угрозы, а также подавляет вегетативный и эмоциональный ответы, когда они перестают адекватно соответствовать ситуации. В этих процессах ведущую роль играют ПФК и гиппокамп. Таким образом, регуляция эмоций обеспечивается адекватным контролем гиппокампа и ПФК над активностью миндалины.
Отличительной чертой тревожных расстройств является нарушение способности регулировать эмоциональные реакции на предполагаемую угрозу. Это может произойти из-за снижения порога активации миндалины и других лимбических структур в вентральной части эмоциональной системы или из-за неспособности нисходящей части системы затормозить процессы в ней. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тревожные расстройства связаны с повышенной чувствительностью и вниманием к внешней угрозе и негативной информации, а также с повышенной активностью нейронов миндалины. Существуют также свидетельства снижения активности медиальной ПФК у пациентов с тревожными расстройствами.
Воздействие стресса приводит к высвобождению ка-техоламинов в периферической симпатико-адреналовой системе и увеличению концентрации гормона стресса
Таблица 1. Диагностические критерии генерализованного тревожного расстройства ^М-У)
A. Чрезмерные тревога или беспокойство (тревожные ожидания), связанные с рядом событий или действий (например, работой или учебой) и отмечающиеся большую часть времени на протяжении не менее 6 мес
Б. Данное беспокойство с трудом поддается произвольному контролю
B. Тревога и беспокойство сопровождаются не менее чем 3 из 6 следующих симптомов (причем по крайней мере некоторые симптомы присутствуют большую часть времени на протяжении последних 6 мес):
1) двигательное беспокойство, ощущение взвинченности, состояние на грани срыва;
2) быстрая утомляемость;
3) нарушение концентрации внимания;
4) раздражительность;
5) мышечное напряжение;
6) нарушения сна (затруднения засыпания и поддержания сна, беспокойный сон, неудовлетворенность качеством сна)
Г Тревога, беспокойство, соматические симптомы вызывают клинически значимый дискомфорт или нарушают жизнедеятельность больного в социальной, профессиональной или иных важных сферах функционирования
Д. Нарушения не вызваны прямым физиологическим действием экзогенных веществ (в том числе веществ, вызывающих зависимость, или лекарственных препаратов) или общим заболеванием (например, гипертиреозом), а также не отмечаются только при возникновении аффективных расстройств, психотического расстройства и не связаны с общим расстройством развития
Е. Данные нарушения нельзя более убедительно объяснить другим психическим расстройством; например, тревога или беспокойство не связаны только с наличием панических атак (как при паническом расстройстве), возможностью попасть в неловкое положение на публике (как при социальной фобии), возможностью заражения (как при обсессивно-компульсивном расстройстве), пребыванием вне дома (как при сепарационном тревожном расстройстве), увеличением массы тела (как при нервной анорексии), наличием многочисленных соматических жалоб (как при соматизированном расстройстве), возможностью развития опасного заболевания (как при ипохондрии), обстоятельствами психотравмирующего события (как при посттравматическом стрессовом расстройстве)
кортизола в центральной гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системе (ГГНС). Эти изменения представляют собой стрессовую реакцию, направленную на повышение внимания и возбуждения в отношении непосредственной угрозы при одновременном подавлении функций, которые не являются адаптивными в текущий момент. Нейроны гип-покампа, чувствительные к глюкокортикостероидам, опосредуют отрицательную обратную связь с ГГНС, тормозя острую реакцию на стресс, когда он больше не является актуальным. Регулирование активности гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой оси достигается также за счет медиальной ПФК, которая регулирует работу гиппокампа.
Частая или хроническая активация стрессовой системы может влиять на функции других физиологических систем -иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой, что сопровождается повышенным риском развития различных заболеваний (сердечно-сосудистых, сахарного диабета, метаболического синдрома и нервно-психических расстройств). Накапливаются доказательства, что хроническая тревога может инициировать или ускорять течение нейродегенера-тивных процессов. Наличие хронической тревоги в 2,5 раза повышает риск развития болезни Альцгеймера у когнитивно сохранных пожилых людей и у людей с амнестическим типом умеренного когнитивного расстройства. В недавно проведенном исследовании было выявлено, что наличие тревоги ускоряет прогрессирование болезни Альцгеймера даже с учетом оценки когнитивных и аффективных нарушений [9]. Тяжесть тревоги также коррелировала с увеличением скорости атрофии медиальных отделов височных долей, что является ранним нейровизуализационным маркером болезни Альцгеймера. Установлено, что женщины среднего возраста, которые испытали значительный психосоциаль-
ный стресс, были подвержены повышенному риску развития болезни Альцгеймера 20 лет спустя.
Хронический стресс и чрезмерное воздействие глюко-кортикостероидов может приводить к повреждению гиппо-кампа, церебральной атрофии и угнетению нейрогенеза. Кроме того, возникают структурные и функциональные изменения в ПФК - снижение количества дендритов, в то время как в миндалине происходит обратный процесс, что еще больше усиливает дисбаланс между восходящей и нисходящей системами.
Важно отметить, что стрессиндуцированное повреждение гиппокампа и ПФК частично обратимо. У животных дезипрамин, селективный блокатор обратного захвата
Таблица 2. Заболевания, сопровождающиеся хроническим тревожным синдромом
Группа заболеваний Болезни
Эндокринопатии Тиреотоксикоз, гипотиреоз, тиреоидит, сахарный диабет, феохромоцитома
Желудочно-кишечные заболевания Язвенная болезнь, синдром раздраженной кишки, целиакия
Респираторные заболевания Бронхиальная астма,хроническая обструктивная болезнь легких
Сердечно-сосудистые заболевания Стенокардия, пролапс митрального клапана
Неврологические заболевания Эпилепсия, деменции, болезнь Паркинсона, мигрень, фибромиалгия и другие хронические болевые синдромы
Инфекционные заболевания ВИЧ-инфекция, туберкулез
Другие Онкологические заболевания, ожирение, синдром хронической усталости
норадреналина, восстанавливает когнитивный дефицит, вызванный хроническим стрессом, возможно, путем активации а1-адренорецепторов в медиальной ПФК. Препараты лития усиливают процессы нейрогенеза в гиппокампе, особенно в условиях стресса. Лечение антидепрессантами, как и физическая активность, усиливает процессы нейрогенеза в гиппокампе. Курс лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) цитало-прамом у пожилых людей, страдающих генерализованным тревожным расстройством, способствовал увеличению функциональных связей внутри ПФК и связей ПФК с теменной областью, ответственной за внимание. Когнитивная поведенческая терапия тревожных расстройств приводит к снижению реактивности миндалины, повышению активности в ПФК и усиливает функциональную связь между ними.
Таким образом, коррекция своевременно распознанных тревожных расстройств способна оказывать долгосрочный эффект, далеко выходящий за пределы "душевного комфорта" [5].
В настоящее время для лечения тревожных нарушений чаще всего применяют бензодиазепины и СИОЗС.
Бензодиазепины. По силе анксиолитического эффекта бензодиазепины подразделяют на высокопотенциальные (клоназепам и алпразолам) и низкопотенциальные (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам и большинство других препаратов для приема внутрь). Как правило, для высокопотенциальных бензодиазепинов характерен относительно короткий период полураспределения и полуэлиминации, хотя эта особенность свойственна и некоторым низкопотенциальным бензодиазепинам. Сила действия препаратов имеет важное клиническое значение. Например, в лечении панического расстройства чаще всего применяют высокопотенциальные бензодиазепины. От периода полуэлиминации зависит вероятность развития толерантности, зависимости и синдрома отмены: при приеме препаратов с более быстрым распределением и элиминацией чаще возникает лекарственная зависимость [11].
Клинический эффект бензодиазепинов опосредуется их взаимодействием с ГАМ КА-рецепторам и (ГАМК -у-аминомасляная кислота), каждый из которых представляет собой макромолекулярный комплекс, включающий участок связывания бензодиазепинов (бензодиазепино-вый рецептор) и лигандзависимый хлорный канал. Соединение ГАМК с рецептором приводит к открытию канала, и ионы хлора устремляются внутрь клетки, что способствует ее гиперполяризации и повышению порога клеточного возбуждения. Через активацию ГАМКд-рецепторов действуют многие вещества, в том числе барбитураты, алкоголь. Бензодиазепины и другие препараты воздействуют на различные участки ГАМКд-комплекса. Поэтому при одновременном приеме, например, алкоголя и бензодиазепинов их эффект суммируется, что может приводить к летальному исходу. В отличие от трициклических антидепрессантов и
СИОЗС терапевтический эффект бензодиазепинов проявляется после приема первой дозы. В сравнении с трици-клическими антидепрессантами и ингибиторами моноами-ноксидазы (МАО) бензодиазепины не оказывают сколько-нибудь серьезного влияния на сердечно-сосудистую систему, что обусловливает возможность их применения при широком спектре соматических заболеваний, сопровождающихся тревогой. Хотя бензодиазепины в средних и высоких дозах способны вызывать угнетение дыхания, этот их эффект является не столь выраженным, как у других седативных и снотворных средств. Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с угнетающим действием на центральную нервную систему. К ним относятся быстрая утомляемость, сонливость, нарушение концентрации внимания. Бензодиазепины также ухудшают когнитивные функции (в том числе память, способность к обучению) и могут вызывать атаксию и частые падения. Хотя бензодиазепины могут усиливать депрессию, высокопотенциальные представители этой группы способны уменьшать выраженность депрессивных симптомов. Главным ограничителем применения бензодиа-зепинов, по-видимому, является риск возникновения физической зависимости и синдрома отмены.
Следует избегать назначения бензодиазепинов больным, у которых в анамнезе имеются наркомания или лекарственная зависимость. Органические поражения мозга с когнитивными нарушениями также являются относительным противопоказанием к назначению бензодиазепинов, поскольку они могут вызывать расторможенное поведение и усугублять когнитивный дефект. Поскольку у больных с нарушением функции печени активные метаболиты бензо-диазепинов могут накапливаться, эти препараты следует с осторожностью использовать у пожилых, даже если у них нет когнитивных нарушений. Аналогичные предосторожности следует соблюдать и в отношении лиц, страдающих легочными заболеваниями, учитывая способность бен-зодиазепинов угнетать дыхание. Опасно комбинировать бензодиазепины с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему, например с алкоголем или барбитуратами, - это может привести к тяжелому угнетению дыхания с летальным исходом.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В нескольких крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность СИОЗС в терапии различных типов тревожных расстройств [2, 16, 17]. Хотя данные о сравнительной эффективности различных препаратов СИОЗС практически отсутствуют, можно полагать, что все они одинаково эффективны. Различия между препаратами касаются главным образом продолжительности периода полуэлиминации и способности взаимодействовать с другими средствами. Последняя особенность зависит преимущественно от различий во влиянии на печеночные
ферменты, осуществляющие метаболизм препаратов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина назначают для профилактики рецидивов тревожных расстройств на месяцы и годы в тех случаях, когда они оказались эффективными в лечении острых эпизодов.
Проведено мало прямых сравнительных исследований эффективности СИОЗС и других препаратов, используемых при тревожных расстройствах. Клиницисты часто предпочитают СИОЗС трициклическим антидепрессантам и бен-зодиазепинам, поскольку у них более благоприятный профиль побочных эффектов, они практически не вызывают лекарственной зависимости, не создают серьезной опасности при передозировке. Особенно важно то, что СИОЗС оказывают минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему. В противоположность этому трициклические антидепрессанты могут вызывать нарушения сердечной проводимости и снижение артериального давления. К наиболее частым побочным эффектам СИОЗС относятся инициальное усиление тревоги, расстройства сна, головная боль. Нередко наблюдаются и желудочно-кишечные нарушения: тошнота, запор, понос, анорексия. Один из наиболее неприятных аспектов применения СИОЗС заключается в том, что они часто вызывают сексуальную дисфункцию у обоих полов, в частности снижение либидо и аноргазмию. Абсолютных противопоказаний к применению СИОЗС практически нет. Тем не менее их следует с осторожностью комбинировать с другими препаратами. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина тормозят активность различных изоферментов цитохрома Р450 - семейства печеночных ферментов, осуществляющих метаболизм многих лекарственных препаратов. В результате концентрация в крови некоторых препаратов при их совместном приеме с СИОЗС может достигать токсического уровня. Например, это происходит при комбинации трициклических антидепрессантов с флуоксетином или сертралином, теофиллина или галоперидола - с флувоксамином.
Поскольку терапевтический эффект СИОЗС проявляется лишь спустя много дней, по-видимому, он не может быть объяснен непосредственно блокадой обратного захвата, которая развивается практически сразу. Предполагают, что при длительном приеме препарата усиливается влияние серотонинергических нейронов ядер шва на ПФК и лимби-ческие структуры. Но как это соотносится с уменьшением тревожных и депрессивных расстройств, остается неизвестным [20].
Трициклические антидепрессанты в прошлом считались препаратами выбора при целом ряде тревожных расстройств, но в настоящее время их используют реже. Снижение их популярности объясняется не тем, что они менее эффективны, чем новые препараты, а скорее тем, что последние превосходят их по безопасности. Тем не менее трициклические антидепрессанты по-прежнему считаются высокоэффективным средством лечения различных
тревожных расстройств. Эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина позволяет предположить, что терапевтическое действие зависит от влияния на серото-нинергическую систему, которое из всех трициклических антидепрессантов является наиболее выраженным у кло-мипрамина.
Наиболее значимый побочный эффект трицикликов связан с влиянием на внутрисердечную проводимость. При применении этих препаратов возможны тахикардия, увеличение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала ЭТ и зубца Т. По некоторым данным, указанные изменения чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Поэтому при назначении трициклических антидепрессантов детям нужна особая осторожность. Трици-клические антидепрессанты способны также вызывать ор-тостатическую гипотензию, блокируя постсинаптические а1-адренорецепторы. Эти побочные эффекты осложняют применение трициклических антидепрессантов и делают их гораздо более опасными в случае передозировки, чем СИОЗС.
Наиболее важными противопоказаниями к использованию трициклических антидепрессантов являются заболевания сердца и закрытоугольная глаукома. С особой осторожностью трициклические антидепрессанты следует назначать пожилым людям, даже если у них нет сопутствующих заболеваний, - у этой категории пациентов велик риск падений, вызванных ортостатической гипотензией. С осторожностью надо назначать эти препараты и детям, учитывая возможный кардиотоксический эффект, а также подросткам в связи с относительно высоким риском передозировки в этой возрастной группе.
При интоксикации трициклическими антидепрессантами наибольшая опасность связана с нарушением сердечной проводимости и развитием угрожающей жизни аритмии. Разница между терапевтической и токсической дозой довольно мала (узкое терапевтическое окно), и при приеме 1 г возможен летальный исход. Эта доза меньше, чем то количество препарата, которое больной обычно принимает за неделю. При интоксикации могут также возникать орто-статическая гипотензия, проявления холинолитического и антигистаминного действия. Риск токсического эффекта увеличивается при комбинации трициклических антидепрессантов с препаратами, снижающими артериальное давление, блокирующими холинергическую передачу и вызывающими седативный эффект.
Другие антидепрессанты, воздействующие на се-ротонинергическую и норадренергическую передачу. Хотя тразодон не является препаратом первого ряда при большинстве тревожных расстройств, в рандомизированном клиническом исследовании отмечалась его эффективность при генерализованном тревожном расстройстве [18]. Тразодон не оказывает существенного влияния на сердечную проводимость, но может вызывать ортостати-
Г
ческую гипотензию. Приапизм - редкий побочный эффект препарата. В терапии тревожных расстройств может применяться венлафаксин, блокирующий обратный захват как серотонина, так и норадреналина [1].
Азапироны - класс лекарственных препаратов с высоким сродством к серотониновым 5-НТ1А-рецепторам, расположенным на теле и окончаниях серотонинергиче-ских нейронов, а также на дендритах постсинаптических нейронов, с которыми контактируют серотонинергиче-ские клетки. На лабораторных моделях тревоги у животных азапироны действуют подобно бензодиазепинам. По-видимому, этот эффект объясняется тем, что они могут действовать как парциальные агонисты на постсинап-тические серотониновые 5-НТ1А-рецепторы в гиппокампе и ПФК, а также на пресинаптические ауторецепторы на теле серотонинергических нейронов. Поскольку эффект азапиронов развивается в течение нескольких дней, по-видимому, он не связан с их непосредственным действием на рецепторы. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что анксиолитический эффект этих препаратов связан с их действием на пресинаптические рецепторы, а антидепрессивный эффект - с действием на постсинаптические рецепторы [6, 19].
Из группы азапиронов в клинической практике в настоящее время применяется буспирон (Спитомин), который изначально был зарегистрирован как препарат для лечения генерализованного тревожного расстройства. Буспирон не уступает по эффективности бензодиазепинам при этом заболевании, хотя действует не столь быстро, как они. В рандомизированном клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность буспирона и при большой депрессии, особенно если она сопровождалась выраженной тревогой [14]. Еще в одном рандомизированном исследовании буспирон также уменьшал тревогу у больных алкоголизмом, страдающих коморбидным генерализованным тревожным расстройством [4].
При применении азапиронов не возникают толерантность, лекарственная зависимость, психомоторные и когнитивные побочные эффекты, характерные для бензодиа-зепинов, а при прекращении приема - синдром отмены. В отличие от трициклических антидепрессантов азапироны не оказывают неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему. Тем не менее при их приеме возможны желудочно-кишечные нарушения, головная боль, иногда беспокойство, раздражительность и нарушения сна. Эти побочные эффекты редко бывают столь выраженными, что требуют отмены препарата.
Буспирон метаболизируется в основном микросо-мальным ферментом CYP450 3Д4. Период полувыведения составляет примерно 2-3 ч. Особую осторожность надо соблюдать при комбинации с ингибиторами CYP450 3Д4 (например, флуоксетином, флувоксамином, дилтиаземом, верапамилом, итраконазолом, эритромицином), которые
способны уменьшать клиренс буспирона и повышать его уровень в крови. Следует также избегать одновременного употребления грейпфрутового сока. Дозу буспирона следует снижать при применении ингибиторов ВИЧ-протеаз или кетоконазола. Индукторы CYP450 3Д4 (например, кар-бамазепин и рифампицин), наоборот, могут увеличивать клиренс буспирона. Буспирон повышает уровень в крови нордиазепама - активного метаболита диазепама, что может вызывать головокружение, головную боль, тошноту [1].
При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, циррозе печени, сердечной недостаточности, а также у пожилых лиц препарат назначают в меньших дозах. При отмене препарата в постепенном снижении дозы обычно нет необходимости. При тяжелой почечной, печеночной недостаточности, глаукоме, миастении, беременности и лактации препарат противопоказан.
Другие препараты. Р-адреноблокаторы сравнительно малоэффективны как при паническом, так и при генерализованном тревожном расстройстве. Возможно, единственное установленное показание для р-адреноблокаторов -"тревога исполнения", возникающая, например, во время экзамена или публичного выступления и являющаяся специфической формой социальной фобии. Основное преимущество этих препаратов перед бензодиазепинами заключается в минимальном влиянии на когнитивные функции. При "тревоге исполнения" Р-адреноблокаторы назначают однократно, но при необходимости возможен повторный прием. Чаще всего используют пропранолол в дозе от 10 до 40 мг (его следует принять за 1 ч до выступления). Возможен также прием гидроксизина [7].
Нефармакологические методы лечения тревоги. Для лечения тревоги могут применяться гипнотерапия, кинезиотерапия, психодинамическая и когнитивная поведенческая психотерапия. Наиболее хорошо опробованным методом является когнитивная поведенческая психотерапия. Она предполагает влияние на когнитивные установки (представления, верования, предрассудки и т.д.), связанные со специфическими симптомами у конкретного больного. Пациентов обучают распознавать патологические когнитивные установки, сопровождающие тревогу; например, больной должен осознать, что он избыточно реагирует на нормальную висцеральную или соматосенсорную афферентацию. Затем больных обучают методикам, позволяющим уменьшить тревогу (например, дыхательным или релаксирующим упражнениям). Наконец, пациентам рекомендуют представить себе ситуацию, вызывающую тревогу, или реально оказаться в такой ситуации и на практике применить освоенные методики по борьбе с тревогой. Причем степень нагрузки во время подобной функциональной тренировки должна постепенно нарастать [13].
Больные с недавно возникшей тревогой должны подвергаться тщательному физикальному осмотру с целью выявления признаков соматических или неврологических
заболеваний, способных вызывать симптомы тревожных расстройств. Важное значение для выбора терапии имеет также тщательно собранный анамнез о препаратах, которые пациент принимает в настоящее время и которые он принимал в прошлом. При подозрении на злоупотребление психотропными средствами необходимо проведение лабораторного исследования.
Правильный выбор препарата возможен только после установления точного диагноза, распознавания коморбид-ных состояний, сопутствующих соматических заболеваний. Например, у больных с тревожным расстройством нередко встречается депрессия, и только при ее распознавании и коррекции лечение будет успешным. Кроме того, тревожные расстройства часто осложняются формированием зависимости от психотропных препаратов, что требует особого подхода к лечению.
При неосложненном тревожном расстройстве могут быть назначены бензодиазепины, однако они неэффективны, если тревожное расстройство сочетается с депрессией, и нецелесообразны у больных, злоупотребляющих психотропными веществами. Кроме того, их прием чреват риском развития лекарственной зависимости. Поэтому препаратом выбора может считаться буспирон.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотони-на являются препаратами выбора в тех случаях тревожного расстройства, когда оно сопровождается симптомами депрессии, социальной фобией или паническими атаками.
По некоторым данным, азапироны наиболее эффективны у больных, не принимавших ранее психотропных средств, тогда как предшествующий прием бензодиазе-пинов ослабляет их эффект. Лечебный (анксиолитический) эффект буспирона развивается постепенно, проявляясь через 7-14 дней и достигая максимума через 4 нед. При отсутствии лечебного эффекта в течение 6-8 нед требуется увеличение дозы, но в некоторых случаях оно свидетельствует о резистентности к препарату. Препарат поставляется в таблетках по 10 мг, разделяемых на две части по 5 мг. Начальная доза - 15 мг/сут, при необходимости ее увеличивают на 5 мг каждые 2-3 дня. Средняя суточная доза -20-30 мг. Суточную дозу обычно разделяют на 2-3 приема. Максимальная разовая доза - 30 мг, максимальная суточная доза - 60 мг. Избыточный седативный эффект может проявляться, если суточная доза превышает 20 мг [12].
Возраст до 18 лет является противопоказанием (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны). При беременности и грудном вскармливании буспирон не рекомендуется, хотя прямых доказательств опасности нет [12, 15].
Целью лечения является достижение полной ремиссии или как минимум ослабление симптомов, а также по возможности предотвращение рецидивов. При хронических тревожных расстройствах может потребоваться долгосрочная поддерживающая терапия буспироном для
длительного контроля симптомов. Важным достоинством буспирона является то, что он не оказывает отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие алкоголя. Тем не менее в период лечения буспироном следует исключить употребление алкоголя [8, 10].
В отсутствие эффекта обычно производят замену препарата на другое средство (например, бензодиазепин или антидепрессант). При частичном эффекте для его усиления можно добавлять антидепрессант, седативное или снотворное средство (при инсомнии). Особенно часто буспирон используют в комбинации с СИОЗС или селективным ингибитором обратного захвата серотонина и нор-адреналина. Буспирон не только не вызывает нарушения сексуальной функции и прибавки массы тела, но и способен ослаблять сексуальную дисфункцию, обусловленную генерализованной тревогой и серотонинергическими антидепрессантами.
У пожилых следует избегать назначения бензодиазе-пинов, образующих активные метаболиты, которые могут накапливаться в организме. В этой возрастной группе предпочтительнее использовать буспирон, а из бензо-диазепинов - лоразепам или алпразолам. Лечение лора-зепамом начинают с дозы 0,5-1 мг, а алпразоламом - с дозы 0,25 мг, их принимают от 1 до 3 раз в день. Доза ло-разепама при необходимости может быть увеличена до 6 мг/сут (при 3-4-кратном приеме), доза алпразолама -до 10 мг/сут, хотя в большинстве случаев необходимого эффекта позволяют достигнуть существенно более низкие дозы. В целом при генерализованном тревожном расстройстве используют более низкие дозы, чем при других тревожных расстройствах.
Помимо азапиронов, бензодиазепинов и СИОЗС при тревожном расстройстве применяют и трициклические антидепрессанты (например, кломипрамин). Из-за риска побочных явлений и медленного развития эффекта они не считаются препаратами выбора. Однако их целесообразно использовать при неэффективности азапиронов и наличии противопоказаний к применению бензодиазепи-нов. Дозы трициклических антидепрессантов при тревожном расстройстве такие же, что и при большой депрессии и паническом расстройстве.
Хотя у большинства пациентов можно добиться улучшения состояния с помощью препаратов первого или второго ряда, встречаются и резистентные случаи. При низкой эффективности терапии необходимо искать у больного коморбидные состояния, при которых могут потребоваться изменения в схеме лечения. Например, у резистентного больного, у которого имеются проявления социальной фобии или панические атаки, выбор должен быть сделан в пользу ингибиторов МАО. При наличии признаков бипо-
лярного расстройства в схему лечения целесообразно добавить антиконвульсанты.
Таким образом, тревожные расстройства и связанный с ними хронический стресс увеличивают риск развития нейродегенеративных заболеваний. Механизм этих изменений связан с повышением активности миндалины и одновременным снижением активности ПФК и гиппокампа вследствие атрофии, угнетения нейрогенеза, стимуляции нейровоспалительных процессов, индукции функциональных перестроек, вызванных в том числе нейроэндокрин-ными нарушениями. Весьма вероятно, что эти процессы могут быть обратимыми - при проведении своевременной противотревожной терапии.
Список литературы
1. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary (BNF 60). London: BMJ Group and RPS Publishing, 2010.
2. Den Boer J.A., Bosker F.J., Slaap B.R. // Hum. Psychopharmacol. 2000. V. 15. P. 315-336.
3. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). Washington; London: American Psychiatric Association, 2013.
4. Goldberg H.L. Buspirone - a new antianxiety agent not chemically related to any presently marketed drugs [proceedings] // Psychopharmacol. Bull. 1979. V. 15. P. 90-92.
5. Kariuki-Nyuthe C., Stein D.J. Anxiety and related disorders and physical illness // Comorbidity of Mental and Physical Disorders (Key Issues Mental Health. V. 179) / Ed. by N. Sartorius, R.I.G. Holt, M. Maj. Basel: Karger, 2015. P. 81-87.
6. Lee S.T., Park J.H., Kim M. Efficacy of the 5-HT1A agonist, buspirone hydrochloride, in migraineurs with anxiety: a randomized, prospective, parallel group, double-blind, placebo-controlled study // Headache. 2005. V. 45. P. 1004-1011.
7. Llorca P.M., Spadone C., Sol O. et al. Efficacy and safety of hydroxyzine in the treatment of generalized anxiety disorder: a 3-month double-blind study // J. Clin. Psychiatry. 2002. V. 63. P. 1020-1027.
8. Loane C., Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012. V. 1461. P. 111-118.
9. Mah L., Binns M.A., Steffens D.C. Anxiety symptoms in amnestic mild cognitive impairment are associated with medial temporal atrophy and predict conversion to Alzheimer's disease // Am. J. Geri-atr. Psychiatry. 2015. V. 23. P. 466-476.
10. Mahmood I., Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug // Clin. Pharmacoki-net. 1999. V. 36. P. 277-287.
11. Manthey L., van Veen T., Giltay E.J. et al. Correlates of benzodiazepine use: the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA) // Br. J. Clin. Pharmacol. 2011. V. 71. P. 263-272.
12. Menkes D.B. Buspirone augmentation of sertraline // Br. J. Psychiatry. 1995. V. 166. P. 823-824.
13. Mitte K. Meta-analysis of cognitive-behavioral treatments for generalized anxiety disorder: a comparison with pharmacothera-py // Psychol. Bull. 2005. V. 131. P. 785-795.
14. Nierenberg A.A. Low-dose buspirone, melatonin and low-dose bupropion added to mood stabilizers for severe treatment-resistant bipolar depression // Psychother. Psychosom. 2009. V. 78. P. 391-393.
15. Pecknold J.C. A risk-benefit assessment of buspirone in the treatment of anxiety disorders // Drug Saf. 1997. V. 16. P. 118-132.
16. Pelissolo A. Efficacy and tolerability of escitalopram in anxiety disorders: a review // Encephale. 2008. V. 34. P. 400-408.
17. Sheehan D.V., Burnham D.B., Iyengar M.K., Perera P.; Paxil CR Panic Disorder Study Group. Efficacy and tolerability of con-trolled-release paroxetine in the treatment of panic disorder // J. Clin. Psychiatry. 2005. V. 66. P. 34-40.
18. Sheehan D.V., Rozova A., Gossen E.R., Gibertini M. The efficacy and tolerability of once-daily controlled-release trazodone for depressed mood, anxiety, insomnia, and suicidality in major depressive disorder // Psychopharmacol. Bull. 2009. V. 42. P. 5-22.
19. Sramek J.J., Hong W.W., Hamid S. et al. Meta-analysis of the safety and tolerability of two dose regimens of buspirone in patients with persistent anxiety // Depress. Anxiety. 1999. V. 9. P. 131-134.
20. Vasile R.G., Bruce S.E., Goisman R.M. et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia // Depress. Anxiety. 2005. V. 22. P. 59-67. >
