CC BY
83
АБДОМИНАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ ■
ТРЕТИЧНЫЙ ПЕРИТОНИТ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ПУТИ РЕШЕНИЯ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)
С.А. Шляпников12, Н.Р. Насер2, И.М. Батыршин1
1 Городской центр по лечению тяжелого сепсиса ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»
2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург
Проблема роста частоты полирезистентной микрофлоры у больных с третичным перитонитом Ключевые слова:
становится крайне актуальной в современной хирургии. В обзоре приведены данные литературы третичный перитонит,
о чрезвычайно высокой частоте этих возбудителей в отделениях ОРИТ и представлены рекомендации антибактериальная терапия,
по выбору антимикробной терапии. Тигециклин - новый антибиотик класса глицилциклинов - антибиотикорезистентность,
является препаратом выбора для лечения этих состояний. тигециклин Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2013. - № 1. - С. 47-53.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Шляпников Сергей Алексеевич -доктор медицинских наук, профессор, руководитель Городского центра тяжелого сепсиса ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», заведующий кафедрой хирургии повреждений ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» E-mail: [email protected]
Tertiary peritonitis and antibacterial therapy: solution approach (analytical review)
S.A. Shlyapnikov1-2, N.R. Nasser2, I.M. Batyrshin1
1 The City Center for The Treatment of Severe Sepsis of Saint-Petersburg Research Institute of Emergency Assistance named after I.I. Dzhanelidze
2 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg
CORRESPONDENCE
Shlyapnikov Sergey A. -MD, Professor, Head of the City Center for the Treatment of Severe Sepsis of Saint-Petersburg Research Institute of Emergency Assistance named by I.I. Dzhanelidze, Head of the Department of Surgery Damage, I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University E-mail: [email protected]
The increase of frequency multiresistant microflora in patients with tertiary peritonitis is very relevant in the modern surgery. In this review the literature data of extremely high frequency of these agents in the offices of the Depart-
ment of resuscitation and intensive therapy and provides recommendations on the choice of antimicrobial therapy. Tigecycline - a new antibiotic class of glycylcycline is the drug of choice for treatment of these conditions.
Key words: ductal tertiary peritonitis, antimicrobial therapy, antibiotic resistance, tigecycline
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2013. - N 1. - Р. 47-53.
Период с середины 1950-х гг. до начала XXI в. отмечен значительным снижением летальности от тяжелого разлитого вторичного перитонита. Это обусловлено существенным углублением наших представлений о патофизиологии перитонита, агрессивной хирургической тактикой, появлением новых антибактериальных препаратов и развитием методов интенсивной терапии. Однако стали чаще встречаться ситуации, когда использование всех методов диагностики, включая и релапаротомию, не выявляет дополнительные источники инфекции, при этом признаки инфекцион-
но-воспалительного процесса в брюшной полости сохраняются. Это состояние получило название «персистирующий», или «возвратный», перитонит, а с 1986 г. его стали определять как третичный перитонит [1]. Окончательно третичный перитонит, как проблема современной хирургии и интенсивной терапии, сформировался и обрел свои черты в конце XX в. Хирургические методы в его лечении не являются основными, а, по данным некоторых исследователей, частые санации брюшной полости не только не улучшают прогноз исхода заболевания, но наоборот - ухудшают [2]. В то же время
адекватная и грамотно проведенная антибактериальная терапия становится ведущим направлением лечения этой категории больных.
Стратегия и тактика антибактериальной терапии больных с различными формами перитонита определяется прежде всего спектром их возбудителей. В этой связи принципиально разделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные [3]. Неосложненные инфекции представляют собой такие процессы, источником которых являются травматические или воспалительные повреждения стенки полого органа брюшной полости, при этом его содержимое, так же как и инфекционно-воспалительный процесс, не выходит за пределы заинтересованного органа. Отличительной особенностью осложненных форм является выход процесса за пределы органа с формированием абсцесса (отграниченный перитонит) или разлитого перитонита. Подразделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные формы - принципиально для определения подходов в назначении антибактериальных препаратов. В терапии неосложненных интраабдоминальных инфекций, как правило, достаточным является профилактическое применение антибактериальных препаратов в виде пери-операционной антибиотикопрофилактики. Лечение же осложненных форм требует назначения различных терапевтических курсов антибактериальных препаратов [4].
Отдельно, с позиций определения тактики антибактериальной терапии, следует выделить группу больных, имевших контакт с системой здравоохранения в ближайшие 3 мес до развития признаков текущего инфекционного процесса. К ним относятся пациенты, недавно выписанные из стационаров, а также получающие постоянные медицинские процедуры - перитонеальный, почечный диализы, находящиеся на патронажном уходе и т.д. В англоязычной литературе инфекция у этой группы больных получила название Health Care Community Acquired Infection, то есть дополнительно к факторам риска в виде тяжелого фонового заболевания добавляется и постоянный контакт с системой здравоохранения, что определяет ее достаточно специфический спектр возбудителей.
Важным фактором в выборе схемы антибактериальной терапии, особенно эмпирической, является вид перитонита. Для каждого вида перитонита - первичный, вторичный, третичный - имеется свой спектр возбудителей. Первичный - как правило, моноинфекция и в клинической практике наиболее часто встречается у больных с асцитом или в гинекологической практике. В общей структуре больных с интраабдоминальными инфекциями он составляет 1-2% [3, 5, б]. Под вторичным перитонитом, одной из наиболее частых патологий в
практике хирурга, понимается развитие перитонита вследствие различных инфекционно-воспалитель-ных деструкций или травматических повреждений органов брюшной полости. В общей структуре перитонитов его частота достигает 80%. Как правило, возбудителями являются внебольничные штаммы. Их структура достаточно хорошо известна и зависит в основном от уровня повреждения пищеварительного тракта [7-9].
Практика показывает, что с точки зрения выбора и назначения адекватной антибактериальной терапии пациенты с вторичным перитонитом, как правило, не представляют проблемы. Своевременное и адекватное хирургическое пособие наряду со стандартно используемыми схемами антибактериальной терапии, которые указаны в имеющихся на настоящий момент методических рекомендациях, в подавляющем большинстве случаев являются достаточными в ситуации с вторичным перитонитом [10].
В последние годы отмечается неблагоприятная тенденция появления среди возбудителей вторичного перитонита штаммов с проблемной антибио-тикочувствительностью [7, 8], прежде всего E. coli и Kl. pneumoniae, характеризующихся синтезом р-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), способных разрушать все антибактериальные препараты класса цефалоспоринов. В целом по Европе c 2002 по 2008 г. прирост БЛРС-продуцентов у больных с внебольничными интраабдоминальны-ми инфекциями составил (%): по E. coli - 4,3-11,8, а по Kl. pneumoniae - 16,4-17,9 [11].
Принципиально иная ситуация у пациентов с третичным перитонитом, являющимся характерным образцом госпитальной инфекции. Среди клиницистов и эпидемиологов наибольшее распространение получило определение, предложенное в 1998 г. A.B. Nathens, в котором под «третичным перитонитом предлагается понимать инфекционный воспалительный процесс в брюшной полости, сохраняющийся через 48 часов после выполненной в адекватном заболеванию объеме первичной операции» (Nathens A.B. и соавт., 1998) [12]. С эпидемиологических позиций речь идет об ин-фекционно-воспалительном процессе, который уже по своему определению вызван госпитальной микрофлорой. Последнее подтверждается результатами проведенных микробиологических исследований материала, полученного от пациентов с клиникой третичного перитонита. Их отличительные черты -смена ведущих возбудителей, большая частота выявления микробных ассоциаций и качественное изменение характера возбудителей в виде прогрессивного снижения чувствительности выделяемых при третичных перитонитах причинно-значимых микроорганизмов к основным антимикробным препаратам.
Это доходит вплоть до выявления поли- и пан-резистентных госпитальных штаммов. Непредсказуемость антибиотикочувствительности возбудителей в случае развития третичного перитонита определяет высокий процент неадекватности стартовой эмпирической терапии. Задержка с началом адекватной терапии, соответствующей профилю антибиотикочувствительности в дальнейшем выделенного возбудителя, может иметь нередко фатальные последствия.
Считается, что основными этиологически значимыми возбудителями третичных форм перитонита являются нозокомиальные штаммы грамотрица-тельных микроорганизмов - энтеробактерий, среди которых наиболее актуальны: Klebsiella spp., Enterobacter spp., синегнойная палочка (Ps. aeruginosa) и ацинетобактер (Acinetobacter baumanii); среди грамположительных микроорганизмов достоверно значимыми становятся: энтерококки (особенно Enterococcus faecium), коагулазонегативные стафилококки, MRSA, грибы рода Candida [13].
Все вышеперечисленные бактериальные возбудители отличаются крайне высоким уровнем антибиотикорезистентности. Так, большая часть энтеробактерий, выделенных от пациентов с третичным перитонитом, является продуцентом БЛРС, что клинически характеризуется неэффективностью цефалоспоринов всех поколений. Практика и результаты мониторинга показывают, что способность к продукции БЛРС часто ассоциирована с резистентностью и к фторхинолонам и аминогликозидам.
В последнее десятилетие отмечена тревожная тенденция выделения штаммов энтеробактерий, являющихся продуцентами металло^-лактамаз (МБЛ), - ферментов, способных разрушать препараты класса карбапенемов. По результатам собственных исследований (СПб НИИ скорой помощи, отделение АИР «Городского центра по лечению тяжелого сепсиса»), к настоящему времени можно отметить только единичные случаи выделения таких штаммов [14]. Однако в мире уже отмечается тенденция к нарастанию количества таких продуцентов. В США в 2007 г. 8% всех штаммов
Kl. pneumoniae были устойчивы к карбапенемам [15]. Чрезвычайно показательны данные по Греции: 2001 г. - менее 1% всех штаммов Kl. pneumonia были продуцентами МБЛ, но уже в 2006 г. их число достигло 20% штаммов из отделений общего профиля и 50% из отделений реанимации и интенсивной терапии [16]. Подобные тренды наблюдаются по всему миру, и Российская Федерация, к сожалению, не является исключением [15].
По данным СПб НИИ скорой помощи за 2011 г. [17, 18], штаммы Klebsiella pneumonia, выделенные от пациентов, проходивших лечение в специализированном ОРИТ для лечения пациентов с тяжелыми септическими процессами, в 100% наблюдений являются продуцентами БЛРС, и среди них уже отмечаются штаммы, устойчивые к карбапенемам (табл. 1). Необходимо отметить, что эта тенденция к снижению чувствительности к карбапенемам характерна для всех энтеробактерий, что заставляет искать новые средства для лечения этих больных.
В последнее время основные надежды связаны с появлением принципиально нового препарата - тигециклина, который наряду со 100% активностью в отношении БЛРС - штаммов энтеробактерий, обладает еще и высокой активностью в отношении другого актуального для третичных перитонитов возбудителя - Acinetobacter baumani. Тигециклин - первый представитель нового класса антибактериальных препаратов - глицилцикли-нов, которые структурно сходны с тетрациклинами, но способны преодолевать основные механизмы бактериальной резистентности (рибосомальную защиту, повышенный эффлюкс, действие БЛРС, модификацию мишени и др.) [24]. По механизму действия - это препарат, нарушающий синтез белка в микробной клетке; получаемый эффект -бактериостатический, при этом в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae имеется времязависимый бактерицидный эффект. За счет липофильности препарат достигает высоких концентраций в различных тканях, например, в желчи его концентрация примерно в 500 раз выше, чем в сыворотке
Таблица 1. Чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae к антибактериальным препаратам [17, 18]
Антибактериальный препарат Характер чувствительности, %
чувствительны промежуточны резистентны
Гентамицин 13,3 0 86,7
Ципрофлоксацин 13 4,3 82,6
Амоксициллин/Клавуланат 41,7 25 33,3
Цефтриаксон 0 0 100
Цефтазидим 8,7 2,2 89,1
Цефоперазон/Сульбактам 32,4 24,3 43,2
Имипенем 91,3 0 8,7
Тигециклин 100 0 0
Таблица 2. Чувствительность штаммов Acinetobacterbaumanii к антибактериальным препаратам [14]
Антибактериальный препарат Характер чувствительности, %
чувствительны промежуточны резистентны
Амикацин 24,5 14,3 61,2
Ципрофлоксацин 6,1 2 91,8
Цефтазидим 0 4,2 95,8
Цефоперазон/Сульбактам 26,5 14,7 58,8
Имипенем 22,9 10,4 66,7
Меропенем 18,2 3 78,8
Тигециклин 82,5 16,3 1,25
Таблица 3. Чувствительность штаммов Enterococcusfaecium к антибактериальным препаратам [20, 21]
Антибактериальный препарат Характер чувствительности, %
чувствительны промежуточны резистентны
Ампициллин 18,8 0 93,8
Ципрофлоксацин 0 6,2 93,8
Клиндамицин 0 0 100
Тетрациклин 42,8 14,3 42,9
Гентамицин 6,2 0 93,8
Линезолид 100 0 0
Тигециклин 100 0 0
Ванкомицин 81 0 19
Таблица 4. Чувствительность штаммов S. aureus к антибактериальным препаратам
Антибактериальный препарат Характер чувствительности, %
чувствительны промежуточны резистентны
Оксациллин 27,6 0 72,4
Гентамицин 55,2 0 44,8
Левофлоксацин 46,7 40 13,3
Клиндамицин 58,6 0 41,4
Линезолид 100 0 0
Рифампицин 48,3 0 51,7
Ванкомицин 100 0 0
Тигециклин 100 0 0
[19], что имеет важное значение для лечения осложненного холангита.
По спектру действия тигециклин активен и в отношении грамположительных микроорганизмов (Streptococcus spp., в том числе Enterococcus faecium, устойчивого к ванкомицину, Staphylococcus spp. - Staph. aureus, в том числе MRSA,) грамотри-цательных кокков (менингококков и M. catarrhalis), внутриклеточных микроорганизмов (хламидий, ми-коплазм, легионелл), анаэробов (клостридий, кроме C. difficile, фузобактерий, бактероидов) и грамотри-цательных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, включая EBSL(+), Асinetobacter baumanii). В отношении последнего, по нашим данным, только тигециклин сохраняет высокую активность: 82,5% чувствительных штаммов и только 1 (1,25%) устойчивый штамм (табл. 2) [14].
Важно отметить, что тигециклин высокоактивен в отношении как проблемных грамотрицательных
микроорганизмов, так и проблемных нозокомиаль-ных штаммов грамположительных возбудителей -метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA), а также энтерококков, включая штаммы, резистентные к ванкомицину (табл. 3) [20, 21]. Нельзя не отметить, что в проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) спектр действия и эффективность тигециклина были сопоставимы c комбинацией азтреонама и ванкомицина [22].
Klebsiella pneumoniae, выделенная от больных третичным перитонитом, не только в 100% случаев является продуцентом БЛРС, но также имеет крайне высокую ассоциированную устойчивость к антибактериальным препаратам других групп -аминогликозидам (86,7%), фторхинолонам (82,6%) (см. табл. 1). К сожалению, сохраняющаяся in vitro некоторая чувствительность продуцентов БЛРС к ингибиторзащищенным пенициллинам и цефало-
споринам не имеет клинического значения, и указанные препараты не могут быть рекомендованы для лечения больных с этим возбудителем.
Выделение от больных с третичными перитонитами ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков (Enterococcus faecium) перешло из категории предполагаемого будущего в реальность. Если в отношении золотистого стафилококка (Staph. aureus), других стафилококков (эпидермального, сапрофитного и др., так называемых коагулазо-негативных стафилококков или КНС, CNS) имеется несколько достаточно эффективных препаратов, из которых можно выбрать оптимально соответствующий клинической ситуации, то в отношении нозо-комиальной энтерококковой интраабдоминальной инфекции 100% активными остаются только линезолид и тигециклин.
При анализе антибиотикорезистентности S. aureus выявлено, что 72,4% из них - это метицил-лин-резистентные штаммы (аналогичная ситуация и с другими видами стафилококков, актуальными для третичных перитонитов: эпидермальным стафилококком, сапрофитным стафилококком и др., составляющими группу коагулазонегативных стафилококков) (табл. 4).
Все основные вышеперечисленные возбудители, выделенные от пациентов с третичным перитонитом (см. табл. 1-4), обладают высокой резистентностью ко многим антибактериальным препаратам.
Таким образом, исходя из данных литературы и собственного микробиологического мониторинга, можно рекомендовать в качестве препаратов выбора для эмпирической антибактериальной терапии довольно ограниченный перечень.
Опыт работы отделений, в которых концентрируются тяжелые больные с септическими осложнениями в виде третичного перитонита, позволяет для оптимизации эмпирической и формирования последующей стратегий антибактериальной терапии выделить несколько групп больных.
1-я группа - это пациенты с тяжелыми вне-больничными вторичными перитонитами и с факторами риска развития третичного перитонита, такими как: возраст старше 60 лет, фоновое онкологическое заболевание III-IV стадии, позднее поступление в стационар и, соответственно, задержка с оперативным вмешательством. В этой группе уже при поступлении, в эмпирическом порядке, назначаются препараты широкого спектра - пиперацил-лин/тазобактам, карбапенемы, а смена антибиотиков осуществляется при тех или иных признаках их неэффективности и на основании данных микробиологического исследования.
Пациенты 2-й группы - это категория больных с послеоперационным перитонитом или имевших контакт с системой здравоохранения
в ближайшем прошлом - от 3 мес до года (если проводилось имплантирование эндоустройств -эндопротезирование и т.д.). Отличительной чертой у пациентов этой группы является уже заранее известный с высокой степенью достоверности профиль возбудителей - как правило, это представители проблемных микроорганизмов с высоким уровнем резистентности, а в ряде случаев и панре-зистентные штаммы, циркулирующие в стационаре. В таких ситуациях с учетом известного профиля учреждения (отделения) выбирается соответствующая схема. Как правило, это несколько препаратов для преодоления высокой резистентности.
Прежде всего решение приходится принимать до получения окончательного заключения по чувствительности возбудителя. В связи с этим жизненно необходимым является перекрытие трех, наиболее частых возбудителей: P. aeruginosa, A. baumanii и K. pneumoniae. Это достигается комбинацией тигециклина с антисинегнойным препаратом (к примеру, амикацином, цефтазидимом или антисинегнойными карбапенемами). Выбор ведущего препарата определяется данными микробиологического мониторинга конкретного стационара и отделения. В тех случаях, когда ведущим нозоко-миальным возбудителем не является P. aeruginosa, допустимо и целесообразно с позиций снижения антибактериального прессинга назначение тигециклина в монорежиме.
Для оптимизации эмпирической антибактериальной терапии рекомендуется использовать препараты в максимально разрешенных дозировках и оптимальный режим введения, которым для ß-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефа-лоспоринов и карбапенемов) является применение продленных внутривенных инфузий.
Высокий уровень антибиотикорезистентности наиболее значимых возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii, в настоящее время в качестве эмпирической антибактериальной терапии третичного перитонита, вызванного указанными возбудителями, диктует использование комбинации как минимум двух наиболее активных в отношении этих микроорганизмов антибактериальных препаратов. При преобладании в спектре Pseudomonas aeruginosa оптимально применение полимиксина G, который, по результатам микробиологических исследований, сохраняет максимальную активность в отношении панрезистентных гра-мотрицательных микроорганизмов в комбинации с другим антисинегнойным препаратом [22], в случае Acinetobacter baumanii рекомендуется применение тигециклина в комбинации с цефо-перазоном/сульбактамом. Более того, тигециклин и полимиксин G являются препаратами выбора в случае наличия карбапенеморезистентных штаммов не только Acinetobacter baumanii (а по-
лимиксин G еще и при панрезистентных штаммах Pseudomonas aeruginosa), но и в отношении энтеро-бактерий, продуцирующих металло^-лактамазы.
Сдерживающими факторами широкого применения полимиксина являются узкий спектр активности (только грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактер и синегнойная палочка), крайне высокая токсичность препарата (особенно актуальна нефротоксичность, нейротоксичность) и малое количество клинических исследований по применению полимиксина -доступны только результаты ретроспективных наблюдений и отдельные сообщения [23]. В отличие от полимиксина, данные РКИ по применению тиге-циклина позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности последнего. Наиболее частые нежелательные явления скорее неприятны, чем опасны. Не отмечено статистически значимых различий по частоте отмены терапии вследствие развития побочных эффектов в группах, получавших тигециклин и препараты сравнения [24].
Важными аспектом безопасности тигецикли-на является возможность его применения у больных с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Фармакологический профиль тигециклина позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, требующими применения различных лекарственных препаратов, так как имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий [24].
Третья, наиболее проблемная, группа пациентов, по опыту работы Городского центра по лечению тяжелого сепсиса в Санкт-Петербурге, - это
пациенты с третичным перитонитом, переведенные из других стационаров. Длительность предварительного лечения, использование всего арсенала антибактериальных препаратов на предыдущем этапе вынуждают максимально использовать принцип «деэскалационной терапии». Таким пациентам назначается комбинация тигециклина с одним или двумя антисинегнойными препаратами (амикаци-ном, цефтазидимом, полимиксином G, меропене-мом), и необходимо усиливать эффект против Ла-пеЬоЬасЬег ЬаитапП добавлением цефоперазона/ сульбактама. Тяжесть течения инфекционного процесса в этой группе пациентов может усугубляться развитием инвазивных микозов, что требует адекватной антимикотической терапии: вориконазо-лом, анидулафунгином, каспофунгином.
Отмена или модификация этого режима антибактериальной терапии далеко не простая задача. Низкая эффективность прокальцитонинового теста как маркера эффективности антибактериального лечения у этих больных, медленное интер-миттирующее течение патологического процесса, многофакторное воздействие различных лечебно-диагностических методов на организм больного не позволяют с достаточной степенью уверенности судить об эффекте проводимой антибактериальной терапии.
Все вышесказанное позволяет считать решение проблем выбора антибактериальной терапии, динамической оценки степени ее эффективности, критериев отмены или изменения состава препаратов у пациентов с третичным перитонитом задачей высшей степени сложности.
Литература
1. Rotstein O.D., Pruett T.L., Simmons R.L. Microbiologic features and treatment of persistent peritonitis in patients in the intensive care unit // Can. J. Surg. -1986. - Vol. 29. - 247-250.
2. Soiomkin J.S., Mazuski J.E., Bradley JS et ai. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50 (2). -Р. 133-164.
3. Menicheiti F., Sganga G. Definition and Classification of intra-abdominal infection // J. Chemother. -2009. - Vol. 21. - Suppl. n. 1 (3-4).
4. Mazzei T., Noveiii A. Pharmacological Rationale for Antibiotic Treatment of intra-abdominal infections // Ibid. - 2009. - Vol. 21. - Suppl. 1. - Р. 19-29.
5. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Ефимова И.С. Перитонит и абдоминальный сепсис // Инф. в хир. -2004. - Т. 2, № 1. - С. 2-7.
6. Савельев В.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Классификация перитонита (принята на Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ, 2005 г.) // Там же. - 2007. - Т. 5, № 1. - C. 12-14.
7. Solomkin J.S., Yellin A.E., Rotstein O.D. et al. Er-tapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial // Ann. Surg. - 2003. - Vol. 237 (2). - Р. 235-245.
8. Bayraktar B., Toksoy B., Bulut E. Detection of bla (CTX-M) beta-lactamase genes in extended-spectrum beta-lactamase producing gram-negative bacteria // Mikro-biol Bul. - 2010. - Vol. 44 (2). - Р. 187-96.
9. Nicoletti G, Nicolosi D., Rossolini G.M. Intraabdominal infections: Etiology, Epidemiology, Microbi-oligical Diagnosis and Antibiotic Resistance // Journal of Chemotherapy. - 2009. - Jul.; 21. - Suppl. 1 : 5-11.
10. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. Перитонит. - М. : Литтера, 2006. - 205 c.
11. Hawser S.P., Bauchillon S.K., Hoban D.J. et al. Incidence and Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with Extended-Spectrum-Lactamasis in Community - and Hospital-Associated Intra-Abdominal Infections in Europ: Results of the 2008 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. -Vol. 54. - № 7. - P. 3043-3046 .
12. Шляпников С.А., Ефимова И.С. Вторичный и третичный перитонит: роль антибактериальной терапии в комплексном лечении // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т. 46. - № 12. - С. 35-42.
13. Weiss G., Meyer F. Infectiological diagnostic problems in tertiary peritonitis // Lippert Langenbecks Arch Surg. - 2006; 391 : 473-482.
14. Багненко С.Ф., Шляпников С.А., Федорова В.В. и др. Распространенность инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе // Инф. в хир. - 2012. - 10. -№ 1 - С. 3-8.
15. Страчунский Л.С. ß-Лактамазы расширенного спектра - быстро растущая и плохо осознаваемая угроза // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. -2005. - Т. 7. - № 1. - C. 92-96.
16. Vatopoulos A. High rates of metaUo-beta-lacta-mase-producing Klebsiella pneumoniae in Greece - a review of the current evidence // Eurosurveillance. - 2008. -Vol. 13. - Issue 4.
17. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Попенко Л.Н. Профиль антибиотикорезистентности основных возбудителей госпитальных инфекций в ОРИТ многопрофильного стационара // Инф. в хир. - 2009. - Т. 7. -№ 1. - С. 8-12.
18. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Аджамов Б.М. и др. Проблема выбора антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекций, вызванных грамотри-цательными возбудителями в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля // Беломорский симпозиум IV. Сб. докл. и тез. - Архангельск, 2011. - C. 107-108.
19. Rodvold K.A., Gotfried M.H., Cwik M. et al. Serum, tissue and body fluid concentrations of tigecycline after a single 100 mg dose // J. Antimicrob. Chemother. -2006. - Vol. 58. - Р. 1221-1229.
20. Ellis-Grosse E., Babinchak T., Dartois N. et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline in the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections: Results of 2 DoubLe-BLind Phase 3 Comparison Studies with Vancomy-cin-Aztreonam // CLin. Infect. Dis. - 2005. - VoL. 41. -P. 341-53.
21. Oliva M.E., Rekha A., Yellin A. et al. A muLticenter trial of the efficacy and safety of tigecycLine versus imi-penem/ciLastatin // BMC Infect Dis. - 2005. - VoL. 5. -Р. 88.
22. Jones R.N., Pfaller M.A. and the MYSTIC Study Group. AntimicrobiaL activity of seLected agents against strains of Escherichia coli, Klebsiella spp. аnd Proteus mirabilis with resistance phenotypes consistent with an extended spectrum beta-Lactamase: report from the MYSTIC programme in Europe (1997-2000) // CLin. MicrobioL. Infect. - 2001. - 7 (SuppL 1). - P. 438.
23. Trottier V., Namias N., Pust D.G. et al. Outcomes of Acinetobacter baumanii Infection in CriticaLLy ILL SurgicaL Patients // SurgicaL Infect. - 2007. - VoL. 8 (4). -Р. 437-444.
24. Frampton J.E., Curran M.P. TigecycLine // Drugs. -2005. - VoL. 65 (18). - Р. 2623-2635.
