CC BY
36
УДК 547.245/246+547.79+ 542.91
ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ а-КРЕМНИЙ(ГЕРМАНИЙ)СОДЕРЖАЩИХ N-НЕЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,3-ТРИАЗОЛИЛ-1',3'-ТИАЗОЛИДИНОВ ПРИ МИКРОВОЛНОВОМ СОДЕЙСТВИИ
Т.Л.Х. Нгуен1, Н.С. Шаглаева2, М.М. Демина3, А.С. Медведева4
12
, Иркутский государственный технический университет, 664074, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83.
3,4Институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук, 664033. г. Иркутск, ул. Фаворского, 1.
Реализован трехкомпонентный синтез 1,2,3-триазоло-1',3'-тиазолидинов реакцией элементсодержащих (Si, Ge) пропиналей с триметилсилилазидом и 2-аминоэтантиолом при микроволновом содействии. Продемонстрирована высокая эффективность микроволнового содействия, позволяющая существенно сократить время реакции. Выявлена легкость расщепления тиазолидинового кольца с образованием соответствующих изомерных триазоло-азометинов. Показано, что реакция протекает хемоселективно с участием обоих реакционных центров - тройной связи и карбонильной группы. Ил. 5. Библиогр. 24 назв.
Ключевые слова: триметилсилилпропиналь; триэтилгермилпропиналь; триметилсилилазид; 2 -аминоэтантиол; мультикомпонентная реакция.
THREE COMPONENT SYNTHESIS OFa-SILICON (GERMANIUM) CONTAINING N-UNSUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLYL-1', 3'-THIAZOLIDINE UNDER MICROWAVE ASSISTANCE T.L.H. Nguyen, N.S. Shaglaeva, M.M. Demina, A.S. Medvedeva
Irkutsk State Technical University, 83 Lermontov St., Irkutsk, 664074.
Institute of Chemistry named after A.E. Favorsky, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, 1 Favorsky St., Irkutsk, 664033.
A three-component synthesis of 1,2,3-triazole- 1', 3'- thiazolidines is implemented in the reaction of element containing (Si, Ge) propionals with trimethylsilyl azide and 2-aminoethane thiol under microwave assistance. The high efficiency of microwave assistance, enabling a significant reduction in reaction time is demonstrated. The easiness of breaking up a thiazolidine ring with the formation of the corresponding isomeric triazole azomethines is revealed. It is shown that it is a chemoselective reaction with the participation of both reaction centers - a ternary bond and a carbonyl group. 5 figures. 24 sources.
Key words: trimethylsilyl propional; triethylgermyl propional; trimethylsilyl azide; 2-aminoethane thiol; multicomponent reaction.
В последнее десятилетие значительно возрос интерес к мультикомпонентным реакциям как высокоэффективным реагент-экономным методам синтеза, отвечающим концепции «идеального синтеза» и «зелёной» химии [1, 2].
1,2,3-Триазолы привлекают особое внимание как биологически важные гетероциклические соединения, обладающие антибактериальным, антиаллергическим, противоопухолевым действием, анти-ВИЧ активностью. Они находят использование также в качестве гербицидов, фунгицидов, красителей и др. [3, 4]. В химической биологии проявляется значительный интерес к реализации процессов 1,3-диполярного циклоприсоединения в живых системах, поскольку азиды и алкины являются инертными соединениями по отношению к живым системам, а реакции 1,3-ДЦП можно проводить в отсутствие повышенного давления и при температуре, свойственной живому объекту. Введение триазольного кольца в протеины [5-7], гликаны [8, 9], липиды [10], пептидомиметики [11] и
1НгуенТхиЛеХуен, аспирант, тел.: (3952) 405426, e-mail: [email protected] Nguyen Thi Le Huyen, Postgraduate, tel.: (3952) 405426, e-mail: [email protected]
2Шаглаева Нина Савельевна, доктор химических наук, профессор кафедры химической технологии, тел.: (3952) 405426, e-mail: [email protected]
Shaglaeva Nina, Doctor of Chemistry, Professor of the Department of Chemical Technology, tel.: (3952) 405426, e-mail: [email protected]
3Демина Мария Матвеевна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории химии карбофункциональ-ных соединений, тел.: (3952)511429, e-mail: [email protected]
Demina Mariya, Candidate of Chemistry, Senior Research Worker of the Laboratory of Chemistry of Carbofunctional Compounds, tel.: (3952) 511429, e-mail: [email protected]
4Медведева Алевтина Сергеевна, доктор химических наук, профессор, зав. лабораторией химии карбофункциональных соединений, тел.: (3952)426085, e-mail: [email protected]
Medvedeva Alevtina, Doctor of Chemistry, Professor, Head of the Laboratory of Chemistry of Carbofunctional Compounds, tel.: (3952) 426085, e-mail: [email protected]
другие клеточные структуры позволяет повышать устойчивость лабильных метаболитов [12].
Актуальной задачей в настоящее время является разработка доступных методов синтеза производных тиа-золидинов, что обусловлено наличием этого структурного фрагмента в природных антибиотиках [13-16], а также радиопротекторной, антимутагенной и гепатопротекторной активностью, присущей 2-алкилзамещенным тиазо-лидинам [17-19].
Целью данной работы является мультикомпонентный синтез 2-[(4-триметилсилил(триэтилгермил))-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидинов 5а,б. Стратегия синтеза базируется на неизвестной ранее трёхкомпонентной реакции триметилсилил(триэтилгермил)пропиналей 1а,б с триметилсилилазидом 2 и 2-аминоэтантиолом 3 и поиске условий селективного протекания этих реакций.
Показано, что реакция протекает с участием обоих реакционных центров - тройной связи и карбонильной группы, с образованием 2-[(4-триметилсилил(триэтилгермил))-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидинов 5а,б с высоким выходом (ЯМР 1Н контроль).
Результаты и их обсуждение
Взаимодействие 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля 1а или 3-триэтилгермил-2-пропин-1-аля 1б с триметилсилилазидом 2 и 2-аминоэтантиолом 3 при микроволновом облучении (100°С, без растворителя, 10 минут) протекает со 100% конверсией исходных альдегидов с образованием 2-[(4-триметилсилил(триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидинов 5а,б с выходом 92% (5а) и 98% (5б) (ЯМР 1Н). Согласно данным ЯМР 1Н в реакционной смеси содержатся незначительные количества изомерных азометинов - 2-[(4-триметилсилил(триэтилгермил))-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-метилиденаминоэтантиолов 4а, б. Следует отметить, что трёхкомпонентный синтез соединений 5а,б был осуществлён и при комнатной температуре, однако реакция протекает медленно - в течение 15 суток, с аналогичным выходом целевых соединений.
ЯзМ-
1а, Ь
Я3М СН=^
СНО
+
Ме^3
2
+
Н2К
N. ^Н N
4а, б
Н
N
8'
N. ^Н N
5а, б
Я3М = (СИ3)^ (1а, 4а, 5а); (С2Н5)3Ое (1б, 4б, 5б).
3
При подборе условий выделения целевых соединений на примере соединения 5б установлена лёгкость расщепления 1,3-тиазолидинового кольца под действием метанола с образованием линейного изомера - 2-[(4-триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-метилиденаминоэтантиола 4б. Ранее при получении 4-триметил-силил(триэтилгермил)-7Н-1,2,3-триазол-5-карбальдегидов в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения триметилсилилазида к пропиналям 1 а,б была использована обработка метанолом при получении целевых триа-золов с целью гетеролиза связи N-81 [20, 21].
Однако применение метанола на стадии выделения соединения 5б неожиданно привело к образованию линейного изомера 4б с примесью триазолотиазолидина (процентное соотношение азометина (4б) и тиазолидина (5б) составляет 90 и 10% соответственно, ЯМР 1Н) (рис. 1, 2).
По данным ЯМР 1Н также видно, что увеличение продолжительности реакции (100°С, без растворителя, 15 минут) сопровождается снижением содержания триазолотиазолидина 5б с 98 до 10% (10 мин). Эти данные убедительно демонстрируют сравнительную лёгкость раскрытия 1,3-тиазолидинового цикла в 1,2,3-триазоло-1',3'-тиазолидинах с образованием соответствующих азометинов под действием спиртов и нагревания. Следует отметить, что наличие кольчато-цепной таутомерии азометин/1,3-тиазолидин наблюдалось ранее при изучении взаимодействия пропиналей 1а,б с 2-аминоэтантиолом 3, протекающего хемоселективно по альдегидной группе [22]. Было найдено, что соотношение таутомеров существенно зависит от природы гетероатома при тройной связи и условий реакции.
Рис. 1. Спектр ЯМР1Н реакционной смеси после завершения реакции (для соединений 4б, 5б)
Р 5 г * # 5 3.4 з : з о 7.3 7.6 7.4 7. : 7.9 $ з $ з г 4 3.2 з о : з :. з 3.4 :
Рис. 2. Спектр ЯМР 1Н реакционной смеси после обработки метанолом (для соединений 4б, 5б)
Неизвестный ранее 2-[(4-триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидин 5а выделен в результате хроматографирования на колонке с силикагелем (элюент хлороформ-ацетонитрил, 10:1) в виде оранжевых кристаллов с выходом 48% (рис. 3).
Температура плавления составляет 189-191 оС (с разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-с(6) 2-[(4-триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидина 5а характеризуется сигналами (8, м.д.) протонов 0,3 (с СН3)^), 3,03 (т, СН2^), 3,72 (т, СН2-^, 5,60 (с, С-Н). ИК-спектр соединения 5а содержит полосы поглощения с частотами: 3260 ^Н), 825, 1240 (^3^ см-1.
Соединение 4а из-за низкого содержания его в реакционной смеси выделить в свободном виде не удалось. Об образовании 2-[(4-триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-метилиденаминоэтантиола 4а свидетельствуют
л
сигналы протонов в спектре ЯМР 'Н с 3,03 (т, СН2^), 3,87 (т, СН2-^, 8,51 (с, СН=^ м. д., а также данные ИК-спектра: 3260 ^Н), 1640 (СН=^, 825, 1240 (СН3^ см-1._
а)
б)
Рис. 3. Реакционная смесь: а) до микроволнового облучения; б) после завершения реакции
Таким образом, установлено, что взаимодействие 3-триметилсилил- и 3-триэтилгермил-2-пропин-1-алей с триметилсилилазидом и 2-аминоэтантиолом протекает эффективно с образованием 2-[(4-триметилсилил(триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидинов с высоким выходом. Выявлена лёгкость расщепления тиазолидинового кольца с образованием соответствующих изомерных триазолоазометинов при увеличении продолжительности микроволнового нагревания, а также под действием метанола при комнатной температуре при выделении из реакционной смеси. Продемонстрирована высокая эффективность микроволнового содействия, позволяющая существенно сократить время реакции (рис. 4).
Рис. 4. Диаграммы показателей температуры и давления во время реакционного процесса
Экспериментальная часть
1 13
ИК-спектры записаны на спектрометре Bruker Vertex-70 в микрослое. Спектры ЯМР H и C зарегистрированы на приборе Bruker DPX-400 (400 и 100 МГц соответственно) в ДМСО-^6.. Элементный анализ продуктов реакции определяли на газоанализаторе фирмы "Thermo Finnigan" (Италия).
МВ-облучение осуществлялось на одномодовом микроволновом реакторе Anton Paar "Monowave 300" в герметизированных сосудах ёмкостью 10 мл в отсутствие растворителя при температуре 100 °С (рис. 5). Гомогенизация реакционной смеси осуществлялась мешальниками, покрытыми фторопластом. Частота магнетрона 2455 МГц, мощность - до 850 Вт. ИК-датчик контролирует внутреннюю температуру реактора до 300°С. Скорость перемешивания до 600 об/мин. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент - хлороформ-ацетонитрил, 10:1 по объёму, проявляли парами йода.
Рис. 5. Общий вид микроволнового реактора «Monowave 300»
3-Триметилсилил-2-пропин-1-аль 1а был получен окислением 3-триметилсилил-2-пропин-1-ола нейтральной MnO2 Y-модификации согласно методу [23]. 3-Tриэтилгермил-2-пропин-1-аль был получен по методу, описанному в работе [24].
2-[(4-Триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1,3 '-тиазолидин 5а
Метод А. Смесь 0,25 г (2 ммоль) 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля 1а, 0,46 г (4 ммоль) триметилсилилазида 2 и 0,153 г (2 ммоль) 2-аминоэтантиола 3 (2 ммоль) помещали в сосуд емкостью 10 мл в отсутствие растворителя. Сосуд с реакционной смесью закрывали крышкой и помещали в реактор. Реакцию осуществляли при температуре 100°С при перемешивании в течение 10 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры летучие компоненты удаляли в вакууме. Индивидуальные продукты выделяли на хроматографичекой колонке с силикагелем фирмы Chemapol ЛЛ254 40/100 ц c люминисцентным индикатором, элюент - хлороформ-ацетонитрил, 10:1. Выход соединения 5а составил 0,22 г (48%), оранжевые кристаллы, температура плавления 189-191 оС (с разл.). ИК-спектр, V, см-1: 3120 уш.с. ^Н); 1640 (СН=^; 1240, 830, 760 ((СН3)3Э). Спектр ЯМР 1Н 8, м.д: 0,3 с (9Н, (CH3)3Si); 3,03 т (2Н, CН2S); 3,72 т (2Н, СН^); 5,60 c (1Н, СН). Спектр ЯМР 13С 8, м.д.: -1,18 (СН3^); 40,40 (CH2S); 51,68 (С^^; 62,73 (СН); 129,96 (C5); 144,39 (С). Найдено, %: С - 42,17; Н - 6,79; N -23,96; S - 13,85; Si - 11,69. C8H16N4SSi. Вычислено, %: С - 42,07; H - 7,06; N - 24,53; S - 14,04; Si - 12,29. По данным ЯМР, в реакционной смеси наряду с тиазолидином 5а обнаружено присутствие 2-[(4-триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-метилиденаминоэтантиола 4а (выход 8%). Спектр ЯМР 1Н 8, м.д: 0,28 (9Н, (СН3)^); 3,03 т (2Н, СН£); 3,87 т (2Н, СН^); 8,51 c (1Н, СН=^. Спектр ЯМР 13С 8, м.д.: -1,14 (CH3)3Si); 34,22 (СН£); 58,41 (С^^; 146,46 (С4); 154,68 (C5); 163,38 (СН=^.
Метод Б. Смесь 0,25 г (2 ммоль) 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля 1а, 0,46 г (4 ммоль) триметилсилилазида 2 и 0,153 г (2 ммоль) 2-аминоэтантиола 3 выдерживали при комнатной температуре в отсутствие растворителя в течение 15 суток, сушили в вакууме. Выход триазолотиазолидина 5а - 0,415 г (92%). Все физико-химические данные аналогичны приведённым в методе А.
2-[(4-Триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-1',3'-тиазолидин 5б получен аналогично. Выход 98% (ЯМР 1Н), вязкий, бесцветный продукт. Спектр ЯМР 1Н 8, м.д.: 0,84-1,09 м (15Н (С2Н5)^е); 3,09 т (2Н, CН2S); 3,71 т (2Н, С^Ы); 5,44 с (1Н, СН). Спектр ЯМР 13С 8, м.д.: 4,46; 9,00 (С2Н5)зGe); 36,63 (CH2S); 53,33 (СН2^; 132,14 (С5); 150,75 (С4). Найдено, %: С - 42,04; Н - 6,55; N - 17,47; S - 8,62; Ge - 24,95. C11H22N4GeS. Вычислено, %: С -41,94; Н - 7,04; N - 17,79; S - 10,18; Ge - 23,05. По данным ЯМР, в реакционной смеси наряду с тиазолидином 5б
обнаружено присутствие 2-[(4-триэтилгермил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]-метилиденаминоэтантиола 4б (содержание 2%). ИК-спектр, V, см-1: 3120 уш.с. (NH); 1643 (CH=N). Спектр ЯМР 1Н 8, м.д: 0,98-1,08 м (15H, ^HbhGe); 3,01 т (2Н, CH2S); 3,86 т (2Н, CH2N); 8,49 c (1Н, CH=N). Спектр ЯМР 13С 8, м.д.: 3,97; 8,77 (C2H5hGe); 35,49 (CH2S); 59,96 (CH2N); 135,29 (С4); 150,15 (С5); 155,88 (CH=N).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 10-03-01024-а).
Библиографический список
1. Müller T.J.J., D'Souza D.M. Diversity-oriented syntheses of functional л-systems by multicomponent and domino reactions // Pure Appl. Chem. 2008. V. 80. № 3. P. 609-620.
2. Кустов Л.М., Белецкая И.П. «Green Chemistry» - новое мышление // Российский химический журнал. 2004. Т. 48. № 6. С. 3-35.
3. Wamhoff H. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pergamon: Oxford, 1984, V. 5. № 4. 669 p.
4. Agalave S.G., Maujan S.R., Pore V.S. Click Chemistry: 1,2,3-Triazoles as Pharmacophores // Chem. Asian J. 2011. V. 6. № 10. P. 2696-2718
5. Link A.J., Vink M.K., Tirrell D.A. Presentation and detection of azide functionality in bacterial cell surface proteins // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126. № 34. P. 10598-10602.
6. Kho Y., Kim S.C., Jiang C., Barma D., Kwon S.W., Cheng J., Jaunbergs J., Weinbaum C., Tamanoi F., Falck J., Zhao Y. A tag-ging-via-substrate technology for detection and proteomics of farnesylated proteins // PNA S. 2004. Vol. 101. № 34. P. 12479-12484.
7. Agard N.J., Prescher J.A., Bertozzi C.R. A strain-promoted [3 + 2] azide-alkyne cycloaddition for covalent modification of bio-molecules in living systems // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126. №46. P. 15046-15047.
8. Speers A.E., Adam G.C., Cravatt B.F. Activity-based protein profiling in vivo using a copper(I)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 125. № 16. P. 4686-4687.
9. Speers A.E., Cravatt B.F. Profiling enzyme activities in vivo using click chemistry methods // Chem. Biol. 2004. Vol. 11. № 4. P. 535-546.
10. Prescher J.A., Dube D.H., Bertozzi C.R. Chemical remodelling of cell surfaces in living animals // Nature. 2004. Vol. 430. № 3. P. 873-877.
11. Pedersen D.S., Abell A. 1,2,3-triazoles in peptidomimetic chemistry // Eur. J. Org. Chem. 2011. № 13. P. 2399-2411.
12. Prescher J.A., Bertozzi C.R. Chemistry in living systems // Nature Chemical Biology. 2005. Vol. 1. № 1. P. 13-21.
13. Ino A., Hasegawa Y., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products - 2. Total synthesis of the antimycoplasma antibiotic micacocidin // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. № 34. P. 10283-10294.
14. Ino A., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products - 1. Phosphorus pentachlo-ride-mediated thiazoline construction reaction // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. № 34. P. 10271 -10282.
15. Ino A., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products. Part 3: Total synthesis and absolute configuration of the siderophore yersiniabactin // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. № 10. P. 1897-1902.
16. Zamri A., Abdallah M.A. An improved stereocontrolled synthesis of pyochelin, siderophore of pseudomonas aeruginosa and burkholderia cepacia // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. № 2. P. 249-256.
17. Wilmore B.H., Cassidy P.B., Warters R.L., Roberts J.C. Thiazolidine prodrugs as protective agents against gamma radiation-induced toxicity and mutagenesis in V79 cells // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. № 16. P. 2661 -2666.
18. Roberts J.C., Nagasawa H.T., Zera R.T., Fricke R.F., Goon D.J.W. Prodrugs of L-cysteine as protective agents against aceta-minophen-induced hepatotoxicity. 2-Polyhydroxyalkyl- and 2-polyacetoxyalkylthiazolidine-(4R)-carboxylic acids // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. № 10. P. 1891-1896.
19. Nagasawa H.T., Goon D.J.W., Zera R.T., Yuzon D.L. Prodrugs of L-cysteine as liver-protective agents. 2(R,S)-methylthiazolidine-4(R)-carboxylic acid (MTCA), a latent cysteine // J. Med. Chem. 1982. Vol. 25. № 5. P. 489-491.
20. Демина М.М., Новопашин П.С., Сарапулова Г.И., Ларина Л.И., Смолин A.C., Фундаменский B.C., Кашаев А.А., Медведева А.С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение триметилсилилазида к пропиналям и димеризация 1Я-1,2,3-триазол-5-карбальдегидов в трициклические бис(гемиамианали) // ЖОрХ. 2004. Т. 40. №. 12. С. 1852-1857.
21. Третьяков Е.В., Мареев А.В., Демина М.М., Романенко Г.В., Стась Д.В., Медведева А.С., Овчаренко В.И. Силил- и гер-милпропинали в синтезе азолил-замещенных 2-имидазолин-1-оксилов // Известия РАН. Серия химическая. 2009. №. 9. С. 1854-1860.
22. Демина М.М., Новопашин П.С., Конькова Т.В., Сарапулова Г.И., Афонин А.В., Медведева А.С. Взаимодействие элемент-содержащих пропиналей с S-, N-бинуклеофилами // ХГС. 2006. № 11. С. 1697-1704.
23. Демина M.M., Meдведева A.C., Процук Н.И., Вязанкин Н.С. Синтез и реакционная способность триалкилгермилэтинил-карбонильных соединений // ЖОрХ. 1978. Т. 48. № 7. С. 1563-1567.
24. Медведева А.С., Демина M.M., Вязанкин Н.С. Синтез гермилацетиленовых карбонильных соединений // Известия АН CCCР. Серия химическая. 1977. № 4. С. 967-968.
