CC BY
51
№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.127-005.4-089.844
ТРЕХГОДОВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСЭНДОКАРДИАЛЬНОЙ КЛЕТОЧНОЙ КАРДИОМИОПЛАСТИКИ
У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СНИЖЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Е. Н. КливерL. Е. Э. Кливер12
1ФГБУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (г. Новосибирск) 2ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Оценены трехгодовые результаты трансэндокардиальной имплантации мононуклеарной фракции аутологичных клеток костного мозга (МФККМ) 18-ти пациентов с постинфарктным кардиосклерозом с фракцией выброса левого желудочка 36-49 %. Система NOGA ХР использована для введения в пограничную зону инфаркта миокарда в среднем 41 ± 16 х 106 МФККМ. Имплантация клеток привела через 12 и 36 месяцев к улучшению функционального класса стенокардии соответственно с 3,0 ± 0,1 до 1,8 ± 0,2 и 2,2 ± 0,3 (р < 0,05) и функционального класса NYHA с 2,8 ± 0,1 до 2,3 ± 0,2 и 2,6 ± 0,1 соответственно (р < 0,05). У большинства пациентов отмечалось улучшение миокардиальной перфузии в тех сегментах, куда вводились МФККМ.
Ключевые слова: мононуклеарная фракция аутологичных клеток костного мозга, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца.
Кливер Елена Николаевна — кандидат медицинских наук, кардиолог Центра кардиохирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина», рабочий телефон: 8 (383) 347-60-28, е-mail: [email protected]
Кливер Евгений Эдуардович — доктор медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением ФГБУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина», профессор кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон 347-60-55, е-mail: [email protected]
Введение. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из главных факторов развития сердечной недостаточности (СН). Пациенты имеют неблагоприятный прогноз выживаемости в сравнении с группами больных с СН другой этиологии. В последние годы для улучшения функционирования миокарда всё большее внимание привлекает новый подход к лечению данной патологии с использованием мононуклеарной фракции аутологичных клеток костного мозга (МФККМ). На данный момент в клинической практике ее применение является одним из наиболее перспективных направлений клеточной терапии. Проведенные клинические исследования [4, 6-8] подтвердили безопасность метода интрамиокардиального введения МФККМ посредством кардиальной навигационной системы NOGA ХР с улучшением симптоматики заболевания: уменьшением симптомов стенокардии, увеличением миокардиальной перфузии и улучшением сократительной функции миокарда после введения клеток костного мозга. Однако эти исследования имели малое количество больных и достаточно короткий срок наблюдения.
Целью нашего исследования была оценка отдаленных 12- и 36-месячных результатов у пациентов с ИБС, в лечении которых использовалась методика трансэндокардиальной имплантации МФККМ с применением навигационной системы NOGA ХР.
Материал и методы. В наше исследование вошли 18 пациентов с ИБС с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 36-49 %, находившихся на стационаром лечении в Центре кардиохирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «ННИИПК им. академика Е.Н. Мешалкина», г. Новосибирск.
Критериями включения в исследование были давность инфаркта миокарда более 12-ти месяцев до регистрации в исследовании и фиксирование дефекта перфузии Tc 99m tetrofosmin SPECT; выраженные клинические симптомы СН; резистентность к максимальной консервативной терапии и отсутствие выбора для стандартной реваскуляризации; ФВ ЛЖ 36-49 % по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).
Критериями исключения служили следующие: возможность для чрезкожного коронарного вмешательства, стентирования коронарной артерии, операции на клапане, хирургического ремоделирования ЛЖ или кардиальной ресинхронизирующей терапии; геморрагические симптомы; выраженные почечная и печеночная недостаточность; тромб в полости ЛЖ по данным ЭхоКГ; изменение аортального клапана с его стенозированием; фибрилляция предсердий; наличие онкозаболеваний.
Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ННИИПК (протокол № 10 от 15.02.2007), все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Перед вмешательством и на этапе 12- и 36-месячного контроля всем больным проводилось полное клинико-инструментальное обследование, включая ЭКГ, ЭхоКГ, селективную коронарографию и тест 6-минутной ходьбы. Кроме этого, состояние пациентов оценивалось по опроснику качества жизни SF-36. Также с целью выявления зон нарушений перфузии миокарда ЛЖ им проводилась 2-этапная сцинтиграфия миокарда 99m Tc (1-й этап — покой, 2-й этап — нагрузочная (фармакологическая) проба с использованием аденозина).
Накануне операции из аспирата аутологичного костного мозга выделяли и отмывали МФККМ. Далее полученную суспензию вводили через NOGA-катетер в зоны,
идентифицированные предшествующим электромеханическим картированием, в среднем 10 инъекций по 0,2 мл. Технология введения была следующей: перпендикулярная позиция катетера к миокардиальной стенке, отличная стабильность петли, лежащей в основе униполярного вольтажа > 6,9 т^ биполярного > 1,5 mV. После этого пациенты наблюдались в течение 6-ти месяцев и получали стандартное консервативное лечение.
Статистические результаты представлены как средние значения для продолжительных параметров или как числа/проценты для параметров категорий. Переменные категории сравнивались по х-критерию Пирсона и критерию Фишера. Для определения независимых соответствий применялся метод многофакторной логистической регрессии. Величина р < 0,05 считалась статистически значимой.
Результаты и обсуждение. Имплантация МФККМ в миокард с использованием системы САКТО NOGA не имела осложнений. Летальность от СН составила через 12 месяцев 11,1 % (2 человека), через 36 месяцев — 27,7 % (5 человек), при этом из них 11,1 % (2 пациента) погибли от внесердечных причин. При контрольном обследовании через 12 и 36 месяцев у пациентов с возвратной или исходной стенокардией отмечено статистически значимое уменьшение функционального класса (ФК) стенокардии с 3,0 ± 0,1 до 1,8 ± 0,2 и 2,2 ± 0,3 соответственно (р < 0,05 от исходных данных). Показатель хронической сердечной недостаточности (ХСН) (ОТНА) снижался статистически значимо у пациентов с 2,8 ± 0,1 до 2,3 ± 0,2 через 12 месяцев (р < 0,05) и увеличился до 2,6 ± 0,1 к 36-ти месяцам исследования (табл. 1).
Расстояние, пройденное пациентами во время 6-минутного теста ходьбы после имплантации МФККМ на этапе годового и трехгодового контроля, возросло с исходных 251,3 ± 21,0 мин до 332,6 ± 17,4 и 318,4±18,8 (р < 0,05). Показатели ФВ ЛЖ, конечно-диастолического объёма (КДО ЛЖ), конечно-систолического объема (КСО ЛЖ), степени митральной регургитации (МР) и давления в стволе легочной артерии (рЛА) остались практически неизменными (табл. 1). Суммарный индекс перфузии в покое и при нагрузке не претерпел статистически значимых изменений, но имел положительную тенденцию (табл. 2).
Таблица 1
Клинико-функциональные показатели у обследованных пациентов, М ± т
Показатель ФВ ЛЖ 36-49 %
До лечения, п = 18 12 мес. после лечения, п = 16 36 мес. после лечения, п = 13
ФК СН 3,0 ± 0,1 1,8 ± 0,2* 2,2 ± 0,3*
ХСН (ОТНА) 2,8 ± 0,1 2,3 ± 0,2* 2,6 ± 0,1
ФВ ЛЖ, % 43,1 ± 1,0 39,6 ± 3,1 42,7 ± 2,2
КДО ЛЖ, мл 166,3 ± 12,7 185,9 ± 14,3 185,0 ± 15,1
КСО ЛЖ, мл 91,7 ± 9,5 109,8 ± 10,2 110,0 ± 12,5
КДР ЛЖ, см 5,7 ± 0,5 5,2 ± 0,6 5,5 ± 0,2
УО, мл 73,7 ± 4,2 77,2 ± 10,2 110,0 ± 12,5*
МР 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,2 1,0 ± 0,2
рЛА, мм рт. ст. 30,8 ± 2,2 31,7 ± 0,9 31,5 ± 1,6
Шестиминутный тест, м 251,3 ± 21,0 332,6 ± 17,4* 318,4 ± 18,8*
Примечание: КДР ЛЖ — конечный диастолический размер ЛЖ, УО — ударный объем, * — р < 0,05; к исходным показателям
Таблица 2
Данные сцинтиграфни миокарда у обследованных пациентов в баллах, И ± m
Этап исследования Показатель
В покое В ходе нагрузки Разница показателей
Исходно 25,3 ± 2,9 29,2 ± 2,9 -3,9 ± 0,9
12 мес. после лечения 25,7 ± 2,8 25,7 ± 2,5 -1,7 ± 0,9
36 мес. после лечения 20,8 ± 4,3 23,3 ± 4,1 -1,8 ± 1,0
По данным электроанатомического картирования ЛЖ через 12 и 36 месяцев число точек и их распределение (число точек в сегменте) незначительно отличалось от первоначального картирования. Как видно в приведенном ниже рисунке, по сравнению с исходным картированием (А), через 12 (Б) и 36 месяцев (В) отмечается улучшение перфузии миокарда ЛЖ (уменьшение площади красного цвета с увеличением зоны сиреневого цвета).
Больной С., 60 лет. Данные электроанатомического картирования ЛЖ;
А — исходно, Б — 12 месяцев, В — 36 месяцев
В мире большой процент летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на патологию, связанную с утратой части работоспособного миокарда [1, 2]. В наше исследование были включены больные с ИБС, ранее перенесшие аортокоронарное шунтирование (АКШ), которым выполнение повторного коронарного шунтирования невозможно, и больные с диффузным поражением коронарных артерий и несостоятельным дистальным руслом, которым, несмотря на достижения в области коронарной хирургии, применение традиционных методов прямой реваскуляризации миокарда неэффективно [3].
Одним из достоинств трансэндокардиального введения клеток в миокард с использованием кардиальной навигационной системы NOGA ХР является безопасность для пациента [4, 5], которая достигается малоинвазивностью метода, в отличие от введения МФККМ в миокард при проведении открытой операции. Введение мононуклеарной фракции непосредственно в акинетические и ишемизированные зоны также является позитивным моментом и отличает данный метод от транскоронарной инфузии клеток через баллон при ангиопластике. По результатам нашего исследования мы не имели осложнений ни у одного больного при проведении вышеуказанной процедуры, у пациентов отмечено уменьшение ФК стенокардии, снижение стадии ХСН,
а по данным ЭхоКГ отмечена тенденция к стабилизации ФВ ЛЖ с практически не измененными показателями его КДО ЛЖ, а также степени митральной регургитации и давления в стволе легочной артерии, что указывает также на общую стабилизацию состояния этой достаточно тяжелой группы пациентов на всех этапах контрольного обследования.
Выводы
1. В отдаленном периоде на этапе годового и трехгодового контроля у пациентов отмечается уменьшение ФК стенокардии, ХСН, что указывает на стабилизацию состояния больных и сопровождается замедлением прогрессирования явлений СН, что в свою очередь влияет на качество и продолжительность жизни.
2. Стабилизация ФВ ЛЖ оказывает положительное влияние на первостепенные гемодинамические показатели, что особенно важно для этой категории больных,
у которых сохраняется достаточно высокий риск фатального ремоделирования ЛЖ на фоне имеющей место измененной внутрисердечной гемодинамики.
Список литературы
1. Беленков Ю. Н. Дисфункция левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции / Ю. Н. Беленков // Рус. мед. журн. — 2000. — Т. 3, № 17. — С. 685-693.
2. Беленков Ю. Н. Ремоделирование левого желудочка : комплексный подход / Ю. Н. Беленков // Сердечная недостаточность. — 2002. — Т. 3, № 4. — С. 161-169.
3. Бураковский В. И. Первые шаги / В. И. Бураковский // Записки кардиохирурга. — М., 1988.
4. Отдаленные результаты трансэндокардиальной клеточной кардиомиопластики у пациентов с выраженной ишемической дисфункцией миокарда / Е. Н. Кливер,
А. М. Чернявский, Е. А. Покушалов [и др.] // Вестн. НГУ. Биология, клин. медицина.
— 2012. — Т. 10, № 3. — С. 105-112.
5. Смолянинов А. Б. Кардиология будущего и клеточная терапия / А. Б. Смолянинов, А. И. Горелов. — СПб., 2006.
6. Effect of Intramyocardial Injection of Autologous Bone Marrow—Derived Mononuclear Cells on Perfusion, Function, and Viability in Patients with Drug-Refractory Chronic Ischemia / S. Beeres, J. Bax, P. Dibbets [et al.] // J. Nucl. Med. — 2006. — Vol. 47. — Р. 574-580.
7. Perin E. C. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure / E. C. Perin H. F., Dohmann, R. Borojevic // Circulation.
— 2003. — Vol. 107. — Р. 2294-2302.
8. Perin E. C. Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy / E. C. Perin, H. F. Dohmann, R. Borojevic // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. II. — Р. 213-218.
THREE-ANNUAL RESULTS OF TRANSENDOCARDIAL CELLULAR CARDIOMYOPLASTY AT PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE WITH LOW EJECTION FRACTION OF LEFT VENTRICLE
E. N. Kliverl. E. E. Kliver12
1FSBE «Novosibirsk scientific research institute of circulation pathology n.a. academician
E. N. Meshalkin» of Ministry of Health (Novosibirsk c.) 2SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.)
Three-annual results of transendocardial implantation of mononuclear autologous cells fraction of marrow (MAFCM) AT 18 patients with postmyocardial infarction cardiosclerosis with ejection fraction of left ventricle of 36-49% are estimated. The NOGA XP system is used for introduction to a border area of myocardial infarction on average 41 ± 16 x 106 MAFCM. Implantation of cells led to 12 and 36 months to improvement of functional class of stenocardia according to 3,0 ± 0,1 to 1,8 ± 0,2 and 2,2 ± 0,3 (p < 0,05) and the functional class NYHA with 2,8 ± 0,1 to 2,3 ± 0,2 and 2,6 ± 0,1 respectively (p < 0,05). Most patients have improvement of miocardial perfusion in those segments where MAFCM were entered.
Keywords: mononuclear autologous fraction cells of marrow, cardiac failure, coronary heart disease.
About authors:
Kliver Elena Nikolaevna — candidate of medical science, cardiologist of Center of cardiosurgery of aorta, coronary and peripheric arteries at FSBE «Novosibirsk scientific research institute of circulation pathology n.a. academician E. N. Meshalkin», office phone: 8 (383) 347-60-28, e-mail: [email protected]
Kliver Evgeny Eduardovich — doctor of medical science, head of pathoanathomical unit at FSBE «Novosibirsk scientific research institute of circulation pathology n.a. academician E. N. Meshalkin», professor of pathological anatomy chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone 347-60-55, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Belenkov Y. N. Disfunction of left ventricle at patients with coronary heart disease: modern methods of diagnostics, medicamental and non-drug correction / Y. N. Belenkov // Russian medical journal. — 2000. — V. 3, № 17. — P. 685-693.
2. Belenkov Y. N. Remodeling of left ventricle: integrated approach / Y. N. Belenkov // Cardiac
failure. — 2002. — V. 3, № 4. — P. 161-169.
3. Burakovsky V. I. First steps / V. I. Burakovsky // Cardiosurgeon's Notes. — M, 1988.
4. The remote results of transendocardial cellular cardiomyoplasty at patients with expressed ischemic dysfunction of myocardium / E. N. Kliver, A. M. Chernyavsky, E. A. Pokushalov [etc.] // Bulletin of NSU. Biology, clin. medicine. — 2012. — V. 10, № 3. — P. 105-112.
5. Smolyaninov A. B. Cardiology of the future and cellular therapy / A. B. Smolyaninov, A. I. Gorelov. — SPb., 2006.
6. Effect of Intramyocardial Injection of Autologous Bone Marrow—Derived Mononuclear Cells on Perfusion, Function, and Viability in Patients with Drug-Refractory Chronic Ischemia / S. Beeres, J. Bax, P. Dibbets [et al.] // J. Nucl. Med. — 2006. — Vol. 47. — P. 574-580.
7. Perin E. C. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure / E. C. Perin H. F., Dohmann, R. Borojevic // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 2294-2302.
8. Perin E. C. Improved exercise capacity and ischemia 6 and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy / E. C. Perin, H. F. Dohmann, R. Borojevic // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. II. — P. 213-218.
