CC BY
179
Ветеринарный врач. 2025. № 1. С. 79 - 84
The Veterinarian. 2025; (1): 79 - 84
Научная статья
УДК 929:930.85
DOI: 10.33632/1998-698Х 2025 1 79
ТОКСИНОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ В РАДИОБИОЛОГИИ - ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ОСНОВА СОЗДАНИЯ СРЕДСТВ ПРОТИВОРАДИАЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ
Камиль Талгатович Ишмухаметов, кандидат биологических наук, [email protected]
Руслан Рустамович Гайнуллин, кандидат биологических наук, [email protected]
Ильшат Ришатович Мухаметшин, кандидат биологических наук, muhamet_il@mail. ги
Ильнар Расимович Юнусов, кандидат биологических наук, [email protected]
Ягафар Мубаракзянович Курбангалеев, кандидат биологических наук, [email protected]
Гульназ Ильгизаровна Рахматуллина, кандидат биологических наук, [email protected]
Константин Николаевич Вагин, доктор биологических наук, [email protected]
Федеральный центр токсикологической, радиационной и биологической безопасности, Казань, Российская Федерация
Автор, ответственный за переписку: Камиль Талгатович Ишмухаметов
Аннотация. Использование Соединенными Штатами ядерных бомб в японских городах Хиросима и Нагасаки и угроза ядерного нападения в годы «холодной войны» приводят к развёртыванию в послевоенные годы в СССР масштабных работ по созданию систем противоядерного нападения - оборонительных сооружений, ответного ядерного удара, противорадиационной защиты войск, населения и продовольствия. При этом фундаментально изучается влияние ионизирующей радиации на биологические объекты. Для осмысления физических, химических и биологических процессов, происходящих в живом организме под действием ионизирующих излучений, учёные-исследователи в 1955-1966 гг. проводят серии экспериментов, в результате которых чл.-корр. АН СССР А.М. Кузиным разрабатывается структурно-метаболическая теория образования радиотоксинов, которая впоследствии изменяет существующую в те годы в научном мире парадигму о развитии лучевой патологии. Основываясь на этой теории, заведующий лаборатории радиационной иммунологии отдела радиобиологии ФГБНУ «ФЦТРБ-ВНИВИ», профессор Низамов Р.Н. в 1993 г. приступает к исследовательским работам по разработке методов выделения радиотоксинов, и получению на их основе противолучевых антител, что в свою очередь является основой для последующих научных изысканий в области разработки экспресс-методов диагностики острой лучевой болезни методами иммуноферментного анализа, непрямой гемагглютинации, определения малонового диальдегида, лучевой сенсибилизации, реакции бентонитовой флокуляции, а также разработки средств профилактики и лечения острой лучевой болезни животных. Основываясь на постулатах радиотоксинологической фармакологии за несколько лет создаются радиозащитные, профилактические и лечебные препараты и диагностикумы для РНГА-, ИФА-, РБФ-тест-систем, которые проходят государственные комиссионные испытания и в настоящее время нарабатываются согласно заказам МСХ РФ. Развивая концептуальные идеи радиационной фармакологии молодые ученые отделения радиобиологии реализуют прорыв технологий, предусматривающий создание наноконструкторов - нанодиагностикумов и нано лекарств.
Ключевые слова: лучевая болезнь, радиотоксины, диагностика, профилактика, лечение
Благодарность: Авторы благодарят д.б.н., профессора Низамова Р.Н. за содействие и консультативную помощь.
Для цитирования: Ишмухаметов К.Т., Гайнуллин Р.Р., Мухаметшин И.Р. Юнусов И.Р., Курбангалеев Я.М., Рахматуллина Г.И., Вагин КН. Токсинологическая теория в радиобиологии -фундаментальная основа создания средств противорадиационной защиты // Ветеринарный врач. 2025. №1.С. 79-84. DOI: 10.33632/1998-698Х 2025 1 79
80
TOXINOLOGICAL THEORY IN RADIOBIOLOGY IS THE FUNDAMENTAL BASIS FOR THE CREATION OF ANTI-RADIATION PROTECTION PRODUCTS
Kamil T. Ishmukhametov, candidate of biological sciences, [email protected]
Ruslan R. Gainullin, candidate of biological sciences, [email protected]
Ilshat R. Mukhametshin, candidate of biological sciences, [email protected]
Ilnar R. Yunusov, candidate of biological sciences, [email protected]
Ygafar M. Kurbangaleev, candidate of biological sciences yag72@yandex. ru
Gulnaz I. Rakhmatullina, candidate of biological sciences, [email protected]
Konstantin N. Vagin, doctor of biological sciences, [email protected]
Federal Center for toxicological, radiation, and biological safety, Kazan, Russian Federation
Corresponding author: Kamil Talgatovich Ishmukhametov.
Abstract. The use of nuclear bombs by the United States in the Japanese cities of Hiroshima and Nagasaki and the threat of a nuclear attack during the Cold War led to the deployment in the post-war years in the USSR of large-scale work on the creation of anti-nuclear attack systems - defensive structures, a retaliatory nuclear strike, anti-radiation protection of troops, the population and food. At the same time, the effect of ionizing radiation on biological objects was fundamentally studied. In order to understand the physical, chemical and biological processes occurring in a living organism under the influence of ionizing radiation, research scientists conducted a series of experiments in 1955-1966, as a result of which Corresponding Member of the USSR Academy of Sciences A.M. Kuzin developed a structural-metabolic theory of the formation of radiotoxins, which subsequently changed the paradigm of the development of radiation pathology that existed in the scientific world at that time. Based on this theory, the head of the radiation immunology laboratory of the radiobiology department of the Federal State Budgetary Scientific Institution "FCTRB-VNIVI", professor R.N. Nizamov in 1993 began research work on the development of methods for isolating radiotoxins and obtaining anti-radiation antibodies on their basis, which in turn is the basis for subsequent scientific research in the field of developing express methods for diagnosing acute radiation sickness using enzyme immunoassay, indirect hemagglutination, determining malondialdehyde, radiation sensitization, bentonite flocculation reaction, as well as developing means for the prevention and treatment of acute radiation sickness in animals. Based on the postulates of radiotoxicological pharmacology, over several years, radioprotective, prophylactic and therapeutic drugs and diagnostics for RNGA, ELISA, RBF test systems have been created, which undergo state commission testing and are currently being developed according to orders of the Ministry of Agriculture of the Russian Federation. Developing conceptual ideas of radiation pharmacology, young scientists of the radiobiology department are implementing a technological breakthrough that involves the creation of nanoconstructors - nanodiagnostics and nanomedicines.
Keywords: radiation sickness, radiotoxins, diagnosis, prevention, treatment
Acknowledgments: The authors extend their heartfelt gratitude to doctor of biology, prof. Nizamov R.N. for his advice and support of this study.
Введение. Наиболее значимым научным открытием второй половины XX века считается обнаружение физического явления радиоактивности: В.К. Рентген в разряженном газовом поле выявил свечение кристаллов бария (1895 г.), А.А. Беккерель обнаружил невидимые лучи в опытах с солями урана (1896 г.), Пьер и Мария Склодовская-Кюри открыли радиоактивные элементы торий, радий и полоний (1898 г.), Э.Д. Резерфорд открыл три градации отклонения х-лучей в магнитном поле (альфа-, бета- и гамма-) (1899 г.), О. Ганц разработал теорию расщепления ядра (1939 г.) [1]. До появления первых жертв атомных бомбардировок в японских городах Хиросима и Нагасаки (1945 г.) проходит 50 лет. Открытие ионизирующего излучения и явления радиоактивности дает мощный толчок развитию науки, медицины, всех видов промышленности, в т.ч. и военной. Гонка ядерных вооружений становится инструментом поддерживания ядерного паритета мировых держав [2]. В то же время в рамках программы развития мирного атома в г. Обнинск в 1954 г. строится первая в мире атомная электростанция [3].
Повсеместное использование энергии атома в отраслях народного хозяйства кроме несомненного блага несет в себе огромную проблему для всего человечества в виде глобализации загрязнения
81
окружающей среды искусственными радионуклидами, необходимости создания новых концептуальных подходов в ограничении лучевого воздействия на живую природу и человека, и разработки средств защиты человека от воздействия ионизирующих излучений.
Один из парадоксов живой природы заключается в том, что организм человека и животных не имеет специфических рецепторов для восприятия ионизирующего излучения. В связи с этим человеку не подвластно ощущать те процессы, которые происходят в его теле под действием ионизирующей радиации. Тем не менее организм человека и животных реагирует на воздействие ионизирующих излучений, включая центральную нервную и иммунную системы организма. Впервые биологическое явление радиоактивности было открыто А.А. Беккерелем в 1902 г. Во время публичной лекции он оставил пробирку с хлоридом радия в нагрудном кармане. На следующее утро он обнаружил на коже покраснение в форме пробирки, а позже на месте образовалась язва. Пьер Кюри повторил этот опыт. В течение 10 ч. он носил привязанную к предплечью пробирку с радием. Через несколько часов у него появилась эритема, перешедшая позже в тяжелейшую язву, от которой он страдал продолжительное время [4]. Наиболее ярко выраженные проявления лучевой болезни наблюдали врачи японских городов Хиросима и Нагасаки после применения Соединенными Штатами ядерных бомб.
Результаты исследований и их обсуяедение. Для осмысления физических, химических и биологических процессов, происходящих в живом организме под действием ионизирующих излучений радиобиологи-эксперты осуществили множество разносторонних экспериментов, в результате которых в науке доминировали разные взгляды, мнения и концепции. В результате серии экспериментов, проведенных в 1955-1966 гг., чл.-корр. АН СССР А.М. Кузин разработал структурно-метаболическую теорию образования радиотоксинов, изменившую существующую в те времена в научном мире парадигму о развитии лучевой патологии. Согласно этой теории активные оксидные радикалы (первичные радиотоксины), образующиеся в организме под действием ионизирующего излучения, воздействуют на неповрежденные структуры тканей с образованием вторичных радикалов (вторичных радиотоксинов), которые в свою очередь, повреждают другие неповрежденные клетки. Таким образом при достаточно сильной энергии ионизации процесс радиотоксемии носит цепной характер [5].
Структурно-метаболическая теория образования радиотоксинов включает в себя три пути развития лучевой токсемии. Проходящие через организм кванты энергии контактируют с молекулами клеток, возбуждают их, выбивая электроны с их электронных полей на новые позиции, в результате чего идет молниеносный процесс ионизации с образованием новых по ковалентным водородным связям соединений (свободных радикалов, ионов, оксидов, пероксидов, перекисей и собственно самих отрицательно заряженных электронов). Образовавшиеся окислители разрушают мембраны клеток, вызывают деструктуризацию цепочек ДНК, РНК, образовывают хиноны семихинонового ряда, окисляют высшие жирные кислоты и липиды с образованием липидных радиотоксинов, ведущих к разрушению мембран клеток, нарушению процессов окислительного фосфорилирования, приводящих в конечном итоге к образованию более стабильных и жестких окислителей, таких как фенолы, перекиси, кетоны, альдегиды, формальдегиды и прочие, образующиеся в организме в течение первых суток - от 2 до 24 часов (в зависимости от дозы облучения). Эти образовавшиеся вторичные радиотоксины вызывают поражение не только клеток, но и органов, тканей, систем целостного организма, приводят к масштабному тотальному окислению и развертыванию картины радиационной токсемии. Степень лучевого поражения животных зависит от величины и характера воздействующих ионизирующих факторов. Острая лучевая болезнь сопровождается панцитопенией, геморагиями, аутоиммуннизацией и иммунодефицитом, манифестацией вторичной микрофлоры и её переходом в первично патогенный, тотальный токсикоз (от 8 до 15 суток), сепсисом, анафилактическим шоком или апоптозом, отдаленным развитием новообразований в органах, часто сопровождается гибелью животных.
Создание структурно-метаболической теории образования радиотоксинов при действии ионизирующих излучений послужило толчком к усиленному изучению механизмов лучевого поражения генома и ДНК с использованием самых современных методов исследований, что позже привело к расшифровке ДНК-кодов, распознаванию и коррекции поломок генома.
Один из спорных вопросов радиобиологии заключался в несоответствии поглощенной тканями энергии с получаемым при этом радиобиологическим эффектом. Так называемый радиобиологический парадокс вызывал многочисленные споры, и многие радиобиологи приписывали ионизирующему излучению какие-то особые свойства в действии на живые объекты. Киршин В.А. с учениками доказали соизмеримость энергии, поглощенной тканями при ионизирующем излучении с энергией при воздействии высокоактивных биологических, химических и других патологических агентов. Также было обусловлено развитие противорадиационного иммунитета, что позволило считать лучевую болезнь патологией иммунной системы не инфекционного характера [6]. Низамов Р.Н. с учениками продолжили
82
развивать учение противорадиационного иммунитета Казанской радиобиологической школы, дополнив ее новыми постулатами. Р.Н. Низамов был не согласен с некоторыми положениями, выдвинутыми В.А. Киршиным относительно концепции создания радиационной вакцины (радиовакцинации). Он считал, что ионизирующее излучение само по себе не может создать противорадиационный иммунитет. Для этого требуется материальный субстрат, который представляет собой образующиеся под действием ионизирующего излучения радиотоксины. Выдвинутый основоположниками радиационной иммунологии постулат об иммунизации облучением не выдерживает критики, поскольку для развития в организме вакцинального процесса необходим материальный субстрат - иммунизирующий агент или антиген, индуцирующий синтез антител. Хотя в радиационной иммунологии в 1960-1962 гг. появились публикации о "патологических антигенах": "лучевом", "ожоговом" и "раковом" (Руководство по иммунологии под ред. О.Я. Вязова, 1978), лднако природа лучевых антигенов до сих пор оставалась неизвестной. Сопоставительный анализ справочных данных литературы о возможной природе "лучевых антигенов" (Кузин А.М., Копылов В.А., 1963, Кудряшов Ю.Б., 1978) позволили профессору Низамову Р.Н. и его ученикам установить, что в состав "лучевых антигенов" входят радиотоксины и продукты белков разрушенных тканей: печени, почек, лимфоузлов, селезенки и др. органов, индуцированных ионизирующими излучениями, которые конъюгируясь в облученном организме осуществляют иммунологическую перестройку организма путем аутоиммунизации и синтезируя пострадиационные аутоантитела. Так было постулировано важнейшее положение радиационной иммунологии о возможности
II
II
использования конъюгированных лучевых антигенов в качестве иммунизирующих агентов для по
лучения гипериммунных лечебных и диагностических (антилучевых, противотоксических) антисывороток.
Возглавив в 1993 году лабораторию радиационной иммунологи отделения радиобиологии ФГУ «ВНИВИН» Низамов Р.Н. с учениками приступили к разработке методов и способов получения лучевых антигенов и получению на их основе противолучевых антител. В результате проведенных исследований был разработан способ получения хиноидного радиотоксина и к нему были получены специфические антитела фитогенного, зоогенного и микробного происхождения, разработаны иммунофер-ментный и иммунофлуоресцентный экспресс-методы диагностики острой лучевой болезни (Нефедова Р.В., 1995 г.), экспресс-методы диагностики острой лучевой болезни в реакции непрямой гемагглютинации и определения малонового диальдегида (Гурьянова В.А., 1996 г), экспресс-методы диагностики острой лучевой болезни методами аллергических реакций (Шарифуллина Д.Т., 2002 г), экспресс-методы диагностики острой лучевой болезни в реакции бентонитовой флокуляции (Гайнуллин Р.Р., 2006 г.), были разработаны средства профилактики и лечения острой лучевой болезни животных (Мухаметшин И.Р., 2002 г.), усовершенствована технология изготовления радизащитного полиантигена (Рахматуллина Г.И., 2011), разработан радиозащитный препарат на основе метаболитов Е. сой (Вагин К.Н., 2011 г.), оценена устойчивость иммунокомпетентных клеток к радиоиндуцированному апоптозу (Иванов И.С., 2003 г.), изучены радиозащитная эффективность микробного полиантигена и санитарное качество мяса при его применении (Шигапова Г.З., 2005 г.), изучены противолучевые средства из класса индукторов цитокинов (Нигматуллин И.Н., 2007 г.), разработаны лечебные препараты при комбинированном радиационно-токсическом воздействии (Кораблев Е.Ю., 2004 г.), изучено влияние и разработаны лечебно-профилактические средства при воздействии низкоинтенсивного гамма-облучения и Т-2 токсина на животных (Тамбовский М.А., 2009 г.), разработаны лечебные препараты при комбинированном радиационно-химическом поражении (Фаттерахманов Л.Р., 2008 г.), изысканы лечебные средства при сочетанном - внешнем и внутреннем облучении (Сычев К.В., 2014 г.), разработаны средства антиинфекционной, антирадиационной и антитоксической защиты (Гайзатуллин Р.Р., 2011 г.), изучены протективные свойства и радиозащитная эффективность сульфотозифана (Елисеев С.М., 2006 г.), изысканы радиозащитные средства из класса иммунопробиотиков при острой лучевой болезни (Хафизов А.Ш. 2007 г.), изучены биоактивные фитодобавки-антиоксиданты при острой лучевой болезни животных (Юнусов И.Р., 2009 г.), проведена фармакотоксикологическая оценка апифито-препарата «Вита-Форце М» (Тухфатуллов М.З., 2018 г.). Основываясь на постулатах радиационной фармакологии в отделении радиобиологии за несколько лет были созданы радиозащитные, профилактические и лечебные препараты и диагностикумы для РНГА-, ИФА-, РБФ-тест-систем, которые прошли государственные комиссионные испытания и в настоящее время нарабатываются в отделении согласно заказам МСХ РФ.
Низамов Р.Н. является автором более 500 публикаций, включающих 10 монографий, 60 авторских свидетельств и патентов, более 80 нормативно-технических документов. Под его руководством с 1985 по 2022 гг. защищено 4 докторских и 25 кандидатских диссертаций. За свою 58-летнюю научную
83
и трудовую деятельность Низамов Р.П. награжден медалями «Заслуженный изобретатель СССР», «Отличник XII пятилетки», «Ветеран труда», медалями «имени Ярослава Мудрого», «1000-летия Казани», «За развитие биологической науки и промышленности». Почетными грамотами ДВ РФ, Обкома ВП,СПС РТ, Почётной грамотой РТ, Дипломами I и II степеней Кабинета Министров РТ. Его труды удостоены серебряной и бронзовой медалей, а три патента признаны лучшими в 2002, 2003 и 2009 гг.
Заключение. Исходя из теоретических представлений об образовании, накоплении и персистенции в органах, тканях и крови облученных животных лучевых антигенов и их токсических комплексов профессор Р.П. Низамов и его последователи провели исследования по разработке иммунологических методов диагностики острой лучевой болезни. В результате проведенных исследований была разработана технология изготовления ФИТП,-меченого иммунофлоуресцентного и иммунофермент-ного конъюгатов и антительного варианта эритроцитарного диагностикума для индикации лучевых антигенов в облученном организме животных и разработана технология получения лучевого аллергена для выявления аутосенсибилизации и аутоаллергии к радиосенсибилизаторам. В последние годы в области ветеринарной медицины расширяется применение наночастиц и наноматериалов для диагностических и терапевтических целей. Использование нанотехнологических подходов позволяет существенно повысить чувствительность и точность диагностических приёмов, сократить время их проведения, что несомненно повышает и эффективность лечебных мероприятий. Несомненно, это является весьма перспективным направлением дальнейших исследований по созданию экспресс-методов диагностики острой лучевой болезни животных, как одного из приоритетных векторов развития научно-исследовательской работы сотрудников отделения радиобиологии ФГБНУ «ФН,ТРБ-ВНИВИ».
Список источников
1.
Лауреаты Нобелевской премии : энциклопедия: пер. с англ.: в 2 книгах / ред. Е. Ф. Губский ; ред-кол.: А. Я. Ливергант, Г. М. Локшин. - Москва : Прогресс, 1992. - Текст : непосредственный. Кн. 1 : А - Л. - 1992. - 740 с.
2.
Стратегическое ядерное вооружение России. Под редакцией П.Л. Подвига.
М: ИздАТ, 1998. -
3.
492 с.
Первая в мире атомная электростанция, в ознаменование 60-летия ввода в эксплуатацию. Документы, статьи, воспоминания, фотографии. / Федеральное государственное унитарное предприятие
II
Государственный Научный центр Российской Федерации - Физико-энергетический институт им.
4.
5.
6.
А. И. Лейпунского". - Обнинск, ФГУП ТНЦ РФ - ФЭИ", 2014. - 212 с.
Радиобиология. Радиационная безопасность сельскохозяйственных животных : Допущено Министерством сельского хозяйства Российской Федерации в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальности «Ветеринария» и направлению подготовки «Зоотехния» / В. А. Бударков, А. С. Зенкин, А. В. Васильев [и др.]. - Москва : ООО Издательско-книготорговый центр «Колос-с», 2018. - 440 с.
Кузин, А. М. Радиотоксины / А.М. Кузин, В.А. Копылов; АН СССР, Ин-т биол. физики - Москва: Наука, 1983. - 174 с.
История становления и научно-производственная деятельность отделения радиобиологии федерального центра токсикологической, радиационной и биологической безопасности / К. Т. Ишмуха-метов, К. И. Вагин, Э. И. Семенов [и др.] // Актуальные проблемы ветеринарной радиобиологии, агроэкологии и радиационных технологий в АПК : Сборник материалов Третьей Международной научно-практической конференции, посвящённой 95-летию со дня рождения профессора В.А. Кир-
шина, Казань, 12 октября 2023 года.
Казань: ФГБНУ «ФЦТРБ-ВНИВИ», 2023. - С. 10-29.
References
1.
2.
3.
Nobel Prize Eaureates: Encyclopedia: Trans, from English: in 2 books / ed. E. F. Gubsky; editorial board: A. Ya. Eivergant, G. M. Eokshin. - Moscow: Progress, 1992. - Text: direct. Book 1: A - E. - 1992. - 740 P-
Russia's Strategic Nuclear Weapons. Edited by P. E. Podvig. - M: IzdAT, 1998. - 492 p.
Ibe world's first nuclear power plant, in commemoration of the 60th anniversary of its commissioning. Documents, articles, memoirs, photographs. / Federal State Unitary Enterprise "State Scientific Center of the Russian Federation - A. 1. Eeypunsky Physics and Power Engineering Institute". - Obninsk, FSUE
II
SSCRF-IPPE", 2014. -212 р.
84
4.
5.
6.
Radiobiology. Radiation safety of farm animals: Approved by the Ministry of Agriculture of the Russian Federation as a teaching aid for students of higher educational institutions studying in the specialty "Veterinary Science" and the direction of training "Animal Science" / V. A. Budarkov, A. S. Zenkin, A. V. Vasiliev [et al.]. - Moscow: ООО Izdatelsko-knigotorgovy tsentr "Kolos-s", 2018. - 440 p.
Kuzin, A. M. Radiotoxins / A. M. Kuzin, V. A. Kopylov; USSR Academy of Sciences, Institute of Biol. Physics - Moscow: Nauka, 1983. - 174 p.
History of the formation and scientific and production activities of the radiobiology department of the federal center for toxicological, radiation and biological safety / K. T. Ishmukhametov, K. N. Vagin, E. I. Semenov [et al.] // Actual problems of veterinary radiobiology, agroecology and radiation technologies in the agro-industrial complex: Collection of materials of the Third International scientific and practical conference dedicated to the 95th anniversary of the birth of Professor V.A. Kirshin, Kazan, October 12, 2023. - Kazan: FGBNU "FCTRB-VNIVI", 2023. - P. 10-29.
Bee авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Авторы подтверждают отсутствие конфликта финансовых/нефинансовых интересов, связанных с написанием статьи.
All authors have made an equivalent contribution to the preparation of the publication. The authors declare that there is no conflict of interest.
Принята к публикации / accepted for publication 24. 07. 2024;
© Ишмухаметов К. Т., Гайнуллин Р. Р., Мухаметшин И. Р. Юнусов И. Р., Курбангалеев Я. М., Рахматуллина Г. И., Вагин К. Н. 2025
