CC BY
14
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т. XVIII. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 5 - 6 ноември 2015. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVIII, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine Session, 5-6 November 2015.
ТОКСИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА ЕНДОКСАНА ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СИСТЕМНИТЕ ВАСКУЛИТИ - КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ
В. Попова, А. Баталов, З. Въжев, К. Краев, А. Иванов, Йо. Рончев, М. Генева- Попова, Л. Стоянова, Ю. Пеева, Ив. Яков, Сн. Терзийска, М. Краева Медицински универсистет "Пловдив", УМБАЛ "Каспела" ЕАД- клиника по ревматология , УМБАЛ "Св. Георги" ЕАД-кардиохирургия, Факултет обществено здраве МУ"Пловдив"
V.Popova,Z. Vajev, A.Batalov, K.Kraev, A. Ivanov,Yo.Ronchev, M. Geneva-
Popova, L. Stoyanova, Ju. Peeva, Iv, Iakov, Sn. Terziiska, M. Kraeva
Medical University "Plovdiv", University Hospital "Kaspela" EAD- Clinic of Rheumatology, University Hospital "St. George "EAD- Cardiac Surgery, Faculty of Public Health- Medical University " Plovdiv "
Abstrakt:Takayasu's arteritis is a vasculitis of unknown etiology that is characterized by systemic granulomatous inflammation of the large vesels- most often aorta and its branches, most commonly affects women of childbearing age.This is rarely disease - 2,6- 6 ,4 per 1 million of population. Its complications are life-threatening. The treatment of vasculitis is combined with systemic glucocorticosteroid and cytostatics, which most often -Endoxan- as pulse / high-dose / therapy and maintenance therapy. The most common adverse reactions concern: hematopoiesis / suppress him / cardiovascular systematic toxic myocarditis, congestive cardiovascular failure, hemorrhagic myocarditis, gastrointestinal tract and biliary system, stomatitis, vomiting, hemorrhagic colitis, hepatotoxic effects , genitourinary systems- hemorrhagic cystitis, tubular necrosis, cystic fibrosis, acute renal failure, induction of secondary tumors, particularly in patients with hemorrhagic cystitis. Saving lives during the active phase of the disease and achieving low disease activity or remission at the price of serious side effects of the conducted therapy. This requires the search for alternative treatments- humanized monoclonal antibodies against receptor intereleukin 6 / Tocillizumab /, a chimeric monoclonal antibody of class IgG1 against CD20 / Rituximab / - anti CD20 Ab, BAFF, Tumor Necrosis Factor inhibitors, TNF alpha alpha, etc
Артериитът на Такайасу е васкулит с неизвестна етиология, който се характеризира със системно грануломатозно възпаление на големите по размер съдове- най- често аорта и нейните разклонения. Най-често засяга жените в детеродна възраст,като това е рядко заболяване- честота 2,6- 6,4 на 1 милион население. Усложненията му са животозастрашаващи . Лечението на този васкулит е комбинирано със системен глюкокортикостероид и цитостатици, от които най- често -Ендоксан- като пулс / високодозирана/ терапия и поддържаща терапия. Най- честите нежелани лекарствени реакции засягат: кръвотворенето/ подтиска го/, сърдечно- съдовата система- токсичен миокардит, застойна сърдечно- съдова недостатъчност, хеморагичен миокардит, стомашно-174
чревен тракт и хепатобилиарната система-стоматит, гадене, повръщане, хеморагичен колит, хепатотоксични ефекти, пикочо- половата системи- хеморагичен цистит, тубулна некроза, фиброза на пикочния мехур, остра бъбречна недостатъчност, индукция на вторични тумори, особено при пациенти с хеморагичен цистит. Спасяването на човешкия живот по време на активната фаза на болестта и постигането на ниска болестна активност или ремисия е с цената на сериозни нежелани лекарствени реакции от проведената терапия. Това налага търсене на алтернативни лечения- хуманизирани моноклонални антитела срещу рецептора на интерелевкин 6/ Tocillizumab/ , химерично моноклонално антитяло от клас IgG1 срещу CD20/ Rituximab/- anti CD20 Ab, BAFF, инхибиторите на туморнекрозис фактор алфа- TNF alpha и др.
Ключови думи : ГКС/ глюкокортикостероид/, Cyclophosphamide/Циклофсфомид, Ендоксан/, PSA/ простатно специфичен антиген/, ТУР/ трансуретрална резекция/
АоК/ аортна клапа/, IL 6/ интерлевкин 6/IL6R /рецептори за интерлевкин 6/, BAFF / В клетъчни активиращи фактори/, GCA/ гиганто- клетъчен артериит/ и A. Takayasu/ артериит на Такайясу/
ПКК/ пълна кръвна картина/, СУЕ/ Скорост на утаяване на еритроцитите/, CRP/ С- реактивен протеин/. Birmingham Vasculitis Activity Score(BVAS)- Бирмингамска скала за оценка на активността на васкулитите, Patient global assessment score/PGA/
Въведение: Представянето на клиничен случай с артериит на Такайасу , провеждал дълготрайно лечение с Ендоксан и с изява на сериозни нежелани лекарствени реакции.
Цел: Да се представят страничните ефекти на проведеното дълготрайно лечение с Ендоксан при пациент със системен васкулит .
Материали и методи:Проследен е пациент с артериит на Такайясу . Оценката на болестната активност се извърши чрез оценка на биохимичните показатели/ острофазови реактанти/- скорост на утаяване на еритроцитите, С- реактивния протеин. Клинико-лабораторни стардартни биохимични показатели , каротидна сонография по стандартна методика и КТ ангиоскениране. Клиничната оценка на пациента се извърши чрез скалите : Birmingham Vasculitis Activity Score / BVAS/ , Patient global assessment score / PGA /. Изследваха серумните нива на туморнекрозис фактор алфа , интерлевкин 6 с Biomasters kits.
Резултати: Анамнеза: Мъж на 68 години с поставена диагноза Артериит на Такайясу през 1995г., верифициран хистологично и ангиографски с анамнеза за световъртеж, главоболие, скотоми и рецидивиращи анопсии. До 2011г. провеждано лечение със системен ГКС и множество пулсове с Cyclophosphamide с вариращи дози- обща кумулативна доза около 9,0 грама, поради високата активност до 2010г. Спрян след изява на -Миелопролиферативен синдром тип Е , лекуван с Hydrea 2-3т./интермитентно / х 500mg , която продължава и в момента в доза 2х1т. През 2011г., въпреки липсата на лечение с Cyclophosphamide - изява на макроскопска безболкова хематурия, високи стойности на PSA с хистологично верифициран простатен аденокарцином с последваща ТУР и хормонозаместително лечение . Лечението му продължава със съдоразширяващи, антикоагуланти, антиагреганти, ГКС, антихипертензива, Hydrea. В хода на проследяването на пациента се извършват спленектомия, резекция по Билрот II по повод перфорирал улкус. През 2012- 2013г.- оклузия на каротидните артерии с последваща двустранна тромбектомия на а.а. carotis communis , през м юли- 2013г.-изява на клаудикацио интермитенс на по-малко от 50 метра, незарастваща трофична рана на десен долен крайник- облитерираща атеросклероза на абдоминална аорта и двете артерии илиаце комунис с последващо ендопротезиране на абдоминална аорта с аортобифеморален байпас с протезиране на а.poplitea sinistra с възстановен кръвоток. Лечението на пациента продължава да бъде
без Cyclophosphamide , но през 2012г.- повишава стойностите на алкалната фосфатаза, сцинитграфски данни за повишена фиксация на радиофармацевтика / 99mTc-MDP / в 6,7,8 ребро в дясновентрално и на 9.то ребро- дорзално в дясно, през месец април 2014г.-отново с изява на макроскопска хематурия , хистологична находка- папиларен уретелотелен карцином втора степен- проведена ТУР с уретрална ендопротеза по повод стриктура на уретера и последваща интравезикална терапия с Митомицин С-40, по схема .
• Статус презенс: Тургесцентен фациес, хиперемия на конюнктиви, НС- б.о., ПЛВ , ЩЖ, ДС- б.о. ССС- РСД, Фр- 67/ мин, Т2 акцентуиран, СШ 4/6 ст. на АоК , с каротидна пропагация, АН- на дясна ръка- 150/90, на лява ръка не се измерва, стенотични съдови шумове по хода на каротидните артерии, а. субклавия синистра , в горната трета на абдоминална аорта и дясна а. реналис, отслабени пулсации на а.а дорзалис педис двустранно. ГИТ- оперативни цикатрикси в ляв хипохондриум и по линия алба, мек , неболезнен, хепар- на 2 см по ДМКЛ, СР- отр. Крайници- без отоци.
• Параклиника: Анемичен синдром- Хв- 129, Левк- 11,8,Тр- 555, СУЕ 38mm, CRP- 26 g/ml, ДКК в норма, ПВ 23,3%, ИНР- 2,07,ЛДХ- 1071, уринен седимент- 8-10 Ер, 2-3 Левк, останалите показатели в норма. Ш6-серумно ниво 1,78 pg/ml, ТНФ алфа-5,42 pg/ml
• КТ ангиоскениране: Дясната а. каротис , непосредствено след изхождането си - ампутиран лумен , абдоминални съдове- аорта с изразени атероматозни промени , двустранно бъбречните артерии са със запазена архитектоника. CIMT- 1,45 mm, каротидна сонограма- оклузия на дясна a. carotis communis dextra, компенсаторно повишен кръвоток в a. carotis communis sinistra с хипоехогенен периваскуларен вал 0,9 mm. BVAS-22/ N- 63/, PGA- 4,0/ N 0-10/
Обсъждане: По литературни данни IL 6 и TNF alpha се повишават при активна васкуларна болест с предвид на повишената им тъканна експресия и секреция в резултат на стимули от локалните проинфламаторни механизми, както и на повишената експресия на IL6 R от ендотелните клетки, опосредствано от ендотелната дисфункция / Schafer VS, Zwerina J/. Повишаването на серумните нива на IL 6 е стимул за синтез на hsCRP от хепатоцитите, вероятно в бъдеще би се доказала ролята му в света на васкулитите и съдовите проинфламаторни промени при атеросклерозата. Изследването на IL 6 в серума е по- ранен маркер за висок васкуларен риск, вероятно и по-специфичен от hsCRP. Артериитът на Такайясу засяга артотата с нейните клонове, включително белодробни и коронарни артерии и др. с типично грануломатозно възпаление на съдовата стена със последващи стеноза, оклузия, дилатация и аневризмално разширение. Протича пристъпно-ремитетно, налагащо продължително лечение със системни глюкортикоиди, цитостатици, имуносупресори, съдоразширяващи и много други симптоматични средства. Нивата на IL6 кореспондират с активността на болестта като през 2008г. за първи път Nishimoto и сътр. индуцират ремисия на болестта и редуцират дозата на системния ГКС на минимална поддържаща със 7,5 мг Prednisolon чрез употребата на Tocillizumab при пациент с артериит на Такайясу и ХУХК с чести рецидиви на фона на лечение със системни ГКС и Циклофосфамид. Блокадата на IL6 като терапевтична цел би била логична в предвид на това, че интерлевкин - 6 /IL 6/ е цитокин с множество ефекти , учавствуващ в клетъчните и имуннни реакции , опорсредстващи проинфламаторните процеси в локалната и обща протекция, продуцира се в отговор на множество стимули , включително - инфекция, IL-1, интерферон-у и тумор-некрозис фактор алфа. IL-6 е основен медиатор на острофазовия отговор и е основен стимул за синтеза на С-реактивния протеин от черния дроб. Засега данните за участието му в атеросклерозата са оскъдни, но са правени експерименти , които са доказали ,че в условията на ендотелна дисфункция , проинфламаторните клетки в атеросклеротично и аневризмално променените съдове синтезират IL6, както и амплифицират експресията на IL 6 R с генна траскрибция в атероматорзните плаки.Проведени са няколко изследвания с установени високи нива на hsCRP и IL 6 , които са свързани с наличието на острофазови протеини при мозъчно- съдови и остри коронарни синдроми, както и , че нивата им се 176
повишават особено много при пушачи и са пряко свързани с високо рисковите пациенти, както и при пациентите с активни GCA и A. Takayasu. Малкият брой пациенти, липсата на клинични проучвания го прави неприложим за сега, на все пак може да бъде средство на избор за в бъдеще, заедно с останалите биологични агенти като anti CD20 Ab, BAFF и др.
Извод: Лечението на пациентите с Cyclophosphamide крие големи рискове с мултиорганно ангажиране и особено изявата на втори тумор. Верлоятно алтеранативното лечение с IL 6 или други биологични болестомодифициращи средства би избегнало тези нежелани лекарствени реакции.
References
• Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Lopez-Diaz MJ, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 2009; 61:1454-1461.
• Borg FA, Salter VL, Dasgupta B. Neuro-ophthalmic complications in giant cell arteritis. Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8:323-330.
• Garcia-Martinez A, Hernandez-Rodriguez J, Arguis P, et al. Development of aortic aneurysm/dilatation during the followup of patients with giant cell arteritis: a cross-sectional screening of fifty-four prospectively followed patients. Arthritis Rheum 2008; 59:422-430.
• Wang H, Smith RN, Spooner AE, et al. Giant cell aortitis of the ascending aorta without signs or symptoms of systemic vasculitis is associated with elevated risk of distal aortic events. Arthritis Rheum 2012; 64:317-319.
• Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:318-323.
• Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with high-dose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006; 54:3310-3318.
Д-р Величка Захариева Попова- асистент към катедра по вътрешни болести" -Медицински университет „Пловдив" УМБАЛ"КАспела"- клиника по ревматология, гр. Пловдив ул. „София"64, [email protected]
