Тканевые факторы роста семейства vegf в динамике развития рака яичников Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

russian journal of oncology. 2017; 22 (3)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

СШО. INVESTIGATЮNS

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 618.11-006.04-092

Кит О.И., Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Вереникина Е.В., Черярина Н.Д., КозловаЛ.С., ПогореловаЮ.А., Розенко Л.Я.

ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА СЕМЕйСТВА VEGF В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ РАКА ЯИчНИКОВ

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, 344037, г. Ростов-на-Дону, Россия

Карцинома яичника является ведущей причиной смерти от гинекологических опухолей.

Цель исследования: выяснение роли VEGF-C в сравнительном аспекте с VEGF-А в прогрессировании рака яичников.

Материал и методы. Исследовали образцы тканей от 76 больных эпителиальным раком яичников (серозная цистаденокарцинома: T1N0M0; TNMo> T^Mv TNxM<) и 47 больных цистаденомой. Гистологический контроль выполняли во всех случаях. В качестве условноинтактной ткани использовали яичники, удаленные во время оперативного вмешательства по поводу миомы матки (n = 20). Возраст больных составлял 50,9 ± 2,9 года. Методом иммуноферментного анализа со стандартными тест-системами определяли уровень ростовых факторов VEGF-A и его рецептора sVEGF-Rl, VEGF-C и его рецептора sVEGF-R3.

Результаты. Установлено, что по VEGF-А в цистаденомах не было достоверных различий с условноинтакт-ными яичниками, а в ткани цистаденокарциномы его уровень возрастал на порядок на всех стадиях ее развития. Рецептор sVEGF-Rl относительно условноинтактной ткани яичника был снижен в цистаденоме, контралатеральном яичнике при T^Mo и пораженном яичнике при T NxMo Уровень VEGF-С достоверно повышался в тканях всех новообразований, однако во всех стадиях цистаденокарциномы он был достоверно выше, чем в ткани цистаденомы. В контралатеральном яичнике при TNMo его повышение оказалось на промежуточном уровне, достоверно отличаясь от всех остальных тканей. Растворимый рецептор sVEGF-R3 был достоверно повышен в поздних стадиях рака яичников T^Mo и T NxMv понижен только в контралатеральном яичнике при TNMff в остальных тканях не отличался от условноинтактных.

Заключение. Результаты свидетельствуют о высокой активности образования лимфатических сосудов в доброкачественных опухолях и во всех стадиях развития злокачественных. Достоверное увеличение уровня VEGF-C в контралатеральном, не пораженном опухолью яичнике относительно ткани интактных яичников дает основание рассматривать VEGF-C наряду с VEGF-А в качестве патогенетического фактора развития новообразований яичников.

Ключевые слова: семейство VEGF; цистаденома; стадии развития цистаденокарциномы.

Для цитирования: Кит О.И., Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Вереникина Е.В., Черярина Н.Д., Козлова Л.С., Погорелова Ю.А., Розенко Л.Я.Тканевые факторы роста семейства VEGF в динамике развития рака яичников. Российский онкологический журнал. 2017; 22 (3): 149-152. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

Для корреспонденции: Козлова Лариса Степановна, канд. биол. наук, доцент, старший научный сотрудник; 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63. E-mail: [email protected], E-mail: [email protected].

Kit O.I., Frantsiyants E.M., Moiseenko T.I., Verenikina E.V., Cheryarina N.D., Kozlova L.S., Pogorelova Yu.A., Rosenko L.Ya.

TISSUE GROWTH FACTORS OF VEGF FAMILY IN DYNAMICS OF THE DEVELOPMENT OF OVARIAN CANCER

Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

Ovarian carcinoma is the leading cause of death from gynecological cancer. Aim of the study is to reveal the role of VEGF-C comparing to VEGF-А in the progression of ovarian cancer.

Material and methods. Tissue samples obtained from 76 patients with epithelial ovarian cancer (serous cystadeno-carcinoma: T1N(M0; T2N0Mo; TNM<y T NxM<) and 47patients with cystadenoma were studied. Histological control was performed in all cases. Ovaries of 20 patients obtained during the surgery for uterine myoma were used as the intact tissue. All patients were 50.9 ± 2.9 years old. Levels of the growth factor as VEGF-A and its receptor VEGF-Rl, as well VEGF-С and its receptor sVEGF-R3 - were measured by ELISA with the use of standard test systems. Results. VEGF-А levels in cystadenomas and intact tissue were similar, while in cystadenocarcinomas VEGF-А was significantly higher at all stages of the tumor development. sVEGF-Rl receptor in cystadenomas was lower in comparison with the intact tissue, in the contralateral ovary in T1N0M0 and in the tumorous ovary in T Nx1M0. VEGF-С level was higher significantly in all tumors, in cystadenocarcinomas it was higher if compared to cystadenomas. Its increase in the contralateral ovary in T^Mo differed from other tissue values being average. sVEGF-R3 receptor increased significantly at the later stages of ovarian cancer - T3NxM0 and TNx Mo>' its level was low only in the contralateral ovary in TjNMff and the values in other tissues were similar to the intact ones.

Conclusion. The results show a high rate of lymphatic vessel formation in benign tumors at all stages of the development of the malignant tumor. The significant increase in VEGF-C level in the contralateral (non-tumorous) ovaries, compared to the intact tissue, allows considering VEGF-C, along with VEGF-А, as a pathogenetic factor of ovarian tumor development.

российский онкологический журнал. 2017; 22 (3)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

KfllMHIMHECKIME IMCCflEflOBAHIMfl

Keywords: VEGF family; cystadenoma; stages of the development of cystadenocarcinoma.

For citation: Kit O.I., Frantsiyants E.M., Moiseenko T.I., Verenikina E.V., Cheryarina N.D., Kozlova L.S., Pogorelova Yu.A., Rosenko L.Ya. Tissue growth factors of vegf family in dynamics of the development of ovarian cancer. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2017; 22(3): 149-152. (In Russ.). DOI:http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

For correspondence: Larisa S. Kozlova, MD, PhD, Senior Researcher, Rostov-on-Don, 344037, Russian

Federation. E-mail: [email protected].

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received 23 November 2016 Accepted 22 December 2016

Карцинома яичника является одним из самых распространенных злокачественных заболеваний у женщин и ведущей причиной смерти от всех гинекологических опухолей. Несмотря на определенные успехи в лечении этой патологии, прогноз для женщин с диагнозом рака яичников в запущенной стадии за последние 30 лет практически не изменился, а 5-летняя выживаемость не достигает и 30% [1-4]. Относительно бессимптомный характер ранних форм рака яичников, быстрое прогрессирование заболевания, а также высокий уровень рецидивирования определили репутацию рака яичников как «тихого убийцы» [5, 6]. Хотя овариаль-ный рак может прогрессировать различными путями, распространение с помощью афферентных лимфатических сосудов является важным шагом в его метастази-ровании и неблагоприятным прогностическим фактором [7-9].

Как и нормальные ткани, опухоли требуют достаточного количества кислорода, метаболитов и эффективного способа удаления отходов. Опухоли начинают свой рост как аваскулярная масса, которая изначально процветает на предсуществующей сосудистой сети в пределах микросреды. Когда неоплазма вырастает до размера около 2-3 мм, ей требуется собственная сосудистая сеть [10, 11]. Индукция роста сосудистой сети опухоли, или так называемый ангиогенный переключатель, считается признаком злокачественного процесса и необходима для распространения и прогрессирования опухоли [12]. Сложнейший процесс ангиогенеза в организме регулируется рядом про- и антиангиогенных факторов и осуществляется при эмбриогенезе, росте органов, заживлении ран и т. д. Эти физиологические процессы строго регулируются в отличие от патологического неоангиоге-неза, в котором меняется соотношение про- и антианги-огенных сигналов. Опухоли преодолевают физиологический контроль равновесия между положительным и отрицательным балансом ангиогенеза за счет индукции в основном проангиогенных факторов [4].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы являются одними из наиболее важных активаторов неоангиогенеза. Стимуляция активации оси VEGF/ VEGF-рецептор возбуждает несколько сетей передачи сигналов трансдукции, которые приводят к выживанию эндотелиальных клеток, митогенезу, миграции, диффе-ренцировке, повышению проницаемости сосудов и мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников [10-12]. Доклинические исследования показали, что VEGF-опосредованный ангиогенез играет важную роль в инициировании рака яичников, опосредует и контролирует рост его клеток [11-13]. VEGF-C рассматривается как один из наиболее эффективных факторов в регуляции лимфангиогенеза [14]. Тем не менее диагностическое и прогностическое значение VEGF-C при раке яичников практически неизвестно.

Цель данного исследования состоит в том, чтобы приблизиться к пониманию роли VEGF-C в сравнительном аспекте с VEGF-A в прогрессировали рака яичников.

Материал и методы

Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ РНИОИ. Обязательным условием включения в обследование было добровольное информированное согласие всех больных. Исследовали образцы тканей, полученных от 76 больных эпителиальным раком яичников (серозная цистаденокарцинома: TjN0M0; T2N0M0; T3NxM0; T4Nx-1M0) и 47 больных доброкачественными опухолями яичников (цистаденома), поступивших на оперативное лечение в отделение онкогинекологии РНИОИ. Гистологический контроль осуществлялся во всех случаях. Возраст больных со злокачественными новообразованиями составлял 51,5 ± 1,7 года, с доброкачественными опухолями - 48,8 ± 2,7 года. В ходе оперативного вмешательства производилось удаление образований яичников с последующим биохимическим исследованием образцов ткани опухоли. В качестве ус-ловноинтактной ткани использовали яичники, удаленные во время оперативного вмешательства по поводу миомы матки (n = 20). Возраст больных миомой матки составлял 52,3 ± 1,9 года.

В 10% цитозольных фракциях ткани, приготовленных на калий-фосфатном буфере с pH 7,4, содержащем 0,1% Твин-20, методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов VEGF-A и его рецептора sVEGF-R1, VEGF-С и его рецептора sVEGF-R3 («Ben-derMedSystem», Австрия).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel (Windows XP). Данные таблицы представлены в виде M ± m. Различия оценивали по ¿-критерию Стью-дента и считали достоверными при p < 0,05.

Результаты

Результаты изучения некоторых ростовых факторов семейства VEGF в тканях яичников различного гистогенеза представлены в таблице.

Установлено, что уровень VEGF-C в ткани доброкачественных опухолей яичников (цистаденом) превосходил значения в ткани условноинтактных яичников в 2,4 раза, тогда как содержание VEGF-A не имело достоверных отличий от показателя в условноинтактной ткани, хотя была обнаружена выраженная тенденция к его увеличению. При этом уровень sVEGF-R3 достоверно не отличался от контрольных значений, уровень sVEGF-R1 был достоверно ниже на 27,1% (p = 0,029). Известно, что sVEGF-R3 и sVEGF-R1 являются растворимыми рецепторами, которые ингибируют соответственно

russian journal of oncology. 2017; 22 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

CLINICAL INVESTIGATIONS

Уровень некоторых факторов роста семейства VEGF в доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников

Образцы

VEGF-А, пг/г ткани

sVEGF-R1, нг/г ткани

VEGF-С, нг/г ткани

sVEGF-R3, нг/г ткани

Условно-интактные Цистаденома

T1N0M0 (n = 14)

Контралатеральный при T1N0M0 (непораженный)

T2N0M0 (n = 18) T3NxM0 (n = 27)

T4N4M0 (n = 17)_

225,7 ± 24,6 25,1 ± 2,1

275.4 ± 28,3 18,3 ± 1,5*

Цистаденокарцинома яичника 4921,8 ± 397*** 25,0 ± 2,1**

716.5 ± 57,8*** 12,9 ± 1,1***

9310.3 ± 745** 7604,1 ± 623**

5533.4 ± 436**

37,9 ± 3,2* 36,5 ± 2,9* 10,9 ± 0,8*

5,7 ± 0,5

13.7 ± 1,2*

17,4 ± 1,3 • 9,9 ± 0,8*

17.8 ± 1,4*

16.9 ± 1,4* 17,6 ± 1,5*

7,5 ± 0,6 8,4 ± 0,7

7,2 ± 0,6 4,8 ± 0,3*

8,0 ± 0,7 10,6 ± 0,8* 12,1 ± 0,9*

Примечание. * - достоверно по отношению к ткани условно-интактных яичников; ** - достоверно по отношению к ткани циста-

деномы (p < 0,05)

VEGF-C и VEGF-A - опосредованные сигналы в клетках кровеносных и лимфатических сосудов, блокируя лимфо- и ангиогенез. Соотношение VEGF-C/sVEGF-R3 и VEGF-А/sVEGF-R1 указывает на содержание свободного ростового фактора и характеризует лимфангиоген-ную и ангиогенную активность в ткани. Оказалось, что показатели VEGF-C/sVEGF-R3 и VEGF-А/sVEGF-R1 в ткани доброкачественной опухоли яичников повышались в 2,1 (от 0,76 ± 0,1 до 1,6 ± 0,1) и 1,7 (от 9 ± 0,9 до 15 ± 1,2) раза относительно условноинтактной ткани (р = 0,032). В ткани рака яичников отмечено резкое возрастание не только абсолютного уровня ростовых факторов, но и соотношения их с рецепторами. Так, в ткани опухоли в стадии Т1К.М. (односторонний процесс) содержание VEGF-С и VEGF-А превосходило значения в условноинтактной ткани в 3,1 и 21,8 раза соответственно при неизменном содержании sVEGF-R3 и sVEGF-R1.

Далее мы сочли целесообразным изучить указанные факторы в стадии ТГЫ0М0 в контралатеральном не поражённом опухолью яичнике. Установлено, что уровень VEGF-C и VEGF-A в непоражённом яичнике был выше, чем в условноинтактной ткани, в 1,7 (р = 0,018) и 3,2 раза соответственно, но в 1,7 (р = 0,021) и 6,9 раза соответственно ниже, чем в ткани злокачественно перерождённого яичника.

Содержание sVEGF-R3 и sVEGF-R1 при этом было снижено в 1,5 (р = 0,034) и 1,9 (р = 0,008) раза соответственно. Соотношение VEGF-C/sVEGF-R3 превосходило контрольный показатель в 2,6 (от 0,76 ±0,1 до 2 ± 0,3), а VEGF-A/sVEGF-R1 - в 6,2 (от 9 ± 0,9 до 55,5 ± 4,6) раза. При этом относительно ткани опухоли в стадии Т1К.М0 соотношение VEGF-A/sVEGF-R1 было снижено в 3,5 (от 196,9 ± 11,5 до 55,5 ± 4,6) раза, а VEGF-C/sVEGF-R3 не имело достоверных отличий.

При прогрессировании рака яичников до Т2К0М0, ТЫ М0 и Т4Ых 1М0 не отмечено изменений уровня VEGF-C, тогда как содержание sVEGF-R3 в стадии Т3ЫхМ0 возросло в среднем в 1,4 раза (р = 0,022) относительно интактной ткани и показателя в Т1Ы0М0, а в стадии Т4Ых-1М0 - в 1,6 раза (р = 0,028). Это сопровождалось снижением соотношения VEGF-C/sVEGF-R3 относительно ткани в стадии Т1Ы0М0 в среднем в 1,6 раза (р = 0,037).

Вместе с тем при прогрессировании рака яичников до ТДМ«, Т3ЫхМ0 показано дальнейшее нарастание уровня VEGF-А в 1,9 и 1,5 раза соответственно относительно показателя в ТГЫ0М0 и увеличение содержания

VEGF-R1 в среднем в 1,5 раза. Это сопровождалось повышенной ангиогенной активностью ткани опухоли: в ТШМ показатель VEGF-A/VEGF-R1 составлял 245,3 ±

3i,5C

против 196,9 ± 11,5 в ТДЖ и 9 ± 0,9 в условно

интактной ткани яичников; в ставил 207,8 ± 35,9.

tN M

этот показатель со-

Обсуждение

Наши результаты согласуются с данными S. Szubert и соавт. [14], показавших, что экспрессия VEGF в ткани рака яичников выше, чем в доброкачественных овари-альных опухолях и тканях интактных яичников. Ранее было установлено, что VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D активно и часто одновременно экспрессируются в ткани рака яичников и предположительно могут быть использованы для прогнозирования антиангиогенной эффективности лекарственной терапии [13, 16]. Однако, судя по имеющимся данным литературы, при раке яичников наиболее изучена роль VEGF-А. Так, по данным S. Masumi-Moghaddam и соавт. [12], L. Lozneanu и соавт. [16], Т. Аксау и соавт. [10], анализ экспрессии VEGF в овариальных опухолях указывает на взаимосвязь между повышенным потенциалом опухолевого ангиогенеза и агрессивностью опухоли. В исследованиях S. Masumi-Moghaddam и соавт. [12, 17] статус экспрессии VEGF отмечен как независимый фактор, предсказывающий общую выживаемость больных раком яичников. Эти данные свидетельствуют также о потенциальной ценности внутриопухолевого VEGF в стратификации пациентов, в связи с чем VEGF был идентифицирован в качестве потенциального биомаркера для прогнозирования прогрессирования опухоли, формирования асцита и метастазирования [9, 12]. Кроме того, высказывалось предположение о том, что VEGF может непосредственно способствовать росту и пролиферации клеток рака яичников через аутокринную петлю [19].

Наши результаты доказывают прогрессивное нарастание уровня ангиогенной активности ткани рака яичников в процессе развития опухоли, обусловленное повышенной экспрессией VEGF-А, его растворимого рецептора и соотношения VEGF-A/sVEGF-R1, и согласуются с исследованиями, показавшими повышенную экспрессию VEGF в серозном раке яичников

[13, 20, 21].

Молекулярные механизмы лимфангиогенеза недостаточно ясны, но считается, что VEGF-C наряду с VEGF-D в пределах опухолей может имитировать эн-

российский онкологический журнал. 2017; 22 (3) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2017-22-3-149-152

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

дотелиальные клетки и генерировать новые лимфатические сосуды, роль которых в развитии воспаления и онкогенеза представляется важной [9, 19, 22].

VEGF-C представляет собой хорошо изученный хемо-таксический агент и активатор роста для лимфатических эндотелиальных клеток. Его ингибирование приводит к подавлению лимфатических и отдаленных метастазов в моделях на мышах. Не так давно при раке яичников связь между экспрессией VEGF-C и поведением опухоли еще не определялась количественным методом in vivo [23]. В современных клинических исследованиях уже установлена прямая связь экспрессии VEGF-C с неблагоприятным прогнозом рака яичников и его метастазированием, однако не удалось использовать VEGF-C для определения патологического класса опухоли [9]. Недостаточно ясна роль VEGF-R3 и пути VEGF-C - VEGF-R3 в распространении рака яичников, хотя предполагается, что именно этот путь при раке яичников способствует его прогрессированию через аутокринные и паракринные механизмы [19, 24]. Тем не менее I. Bekes и соавт. [11] вновь указывают на решающую роль семейства VEGF в распространении рака яичников и появлении асцита.

Заключение

Полученные нами результаты изучения VEGF-C и VEGF-R3 в ткани рака яичников в различных стадиях не позволили доказать возможность их использования для определения распространенности процесса. Вместе с тем очевидно, что уровень VEGF-C значительно повышен в ткани рака относительно ткани условноинтактных яичников, что свидетельствует об активно протекающем процессе построения лимфатических сосудов начиная с ранних стадий. В этой связи обращают на себя внимание два момента. Во-первых, обнаружено увеличение содержания VEGF-C в ткани доброкачественных опухолей яичников, сравнимое со значениями в ткани рака яичников. Во-вторых, получены достоверные данные об увеличении относительно ткани интактных яичников уровня VEGF-C в контралатеральном, не пораженном опухолью яичнике. Это дает возможность рассматривать VEGF-C наряду с VEGF-А в качестве патогенетического фактора новообразований яичников.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE S

1. Kathleen R.C., Ie-Ming S. Ovarian cancer. Annu. Rev. Pathol. 2009; (4): 287-313. DOI: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092246

2. Lynch H.T., Casey M.J., Snyder C.L., Bewtra C., Lynch J.F., Butts M., Godwin A.K. Hereditary ovarian cancer: molecular genetics, pathology, management and heterogeneity. Mol. Oncol. 2009; 3(2): 97-137. DOI: 10.1016/j.molonc.2009.02.004

3. Vaughan S., Coward J.I., Bast Jr.R.C., Berchuck A., Berek J.S., Brenton J.D. et al. Rethinking ovarian cancer: Recommendations for improving outcomes. Nat. Rev. Cancer.2011; 11(10): 719-25. DOI: 10.1038/ nrc3144.

4. Janardhan B., Vaderhobli S., Bhagat R., Chennagiri Srinivasamurthy P., Venketeshiah Reddihalli P. et al. Investigating impact of vascular endothe-lial growth factor polymorphisms in epithelial ovarian cancers: A study in the Indian population. PLoS One. 2015; 10(7): e0131190. DOI: 10.1371/ journal.pone.0131190. eCollection 2015.

5. Coticchia C.M., Yang J., Moses, M.A. Ovarian cancer biomarkers: current options and future promise. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2008; 6: 795-802.

6. Ziogas A.C., Gavalas N.G., Tsiatas M., Tsitsilonis O., Politi E., Terpos E. et al. VEGF directly suppresses activation of T cells from ovarian cancer

patients and healthy individuals via VEGF receptor type 2. Int. J. Cancer. 2012; 130(4): 857-64. D01:10.1002/ijc.26094

7. Matsuo K., Sheridan T.B., Yoshino K., Miyake T., Hew K.E., Im D.D. et al. Significance of lymphovascular space invasion in epithelial ovarian cancer. Cancer Med. 2012; 1(2): 156-64. DOI: 10.1002/cam4.31.

8. Chen M., Jin Y., Bi Y., Li Y., Shan Y., Pan L. Prognostic significance of lymphovascular space invasion in epithelial ovarian cancer. J. Cancer. 2015; 6(5): 412-9. DOI: 10.7150/jca.11242

9. Tyler H.D.J, Ellis L.M. The role of vascular endothelial growth factor in the way of growth and tumor angiogenesis. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 1011-27.

10. Akcay T., Yasar O., Kuseyri M.A., Dincer Y., Aydinli K., Benian A.et al.Significance of serum c-erbB-2 oncoprotein, insulin-like growth factor-1 and vascular endothelial growth factor levels in ovarian cancerBratisl Lek. Listy. 2016; 117(3): 156-60. PMID: 26925746 [PubMed - in process]

11. Bekes I., Thomas W., Friedl P., Köhler T., Möbus V., Janni W. et al.Does VEGF facilitate local tumor growth and spread into the abdominal cavity by suppressing endothelial cell adhesion, thus increasing vascular peritoneal permeability followed by ascites production in ovarian cancer? Mol. Cancer. 2016; 15: 13. Published online 2016 February 12. DOI: 10.1186/ s12943-016-0497-3

12. Masumi-Moghaddam S., Amini A., Morris D.L., Pourgholami M.H. Significance of vascular endothelial growth factor in growth and peritoneal dissemination of ovarian cancer. Cancer Metastas. Rev. 2012; 31(1-2): 143-62. DOI: 10.1007/s10555-011-9337-5

13. Chang D., Liang B., Li Y. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PLoS. One. 2013; 8(2): e55309. DOI: 10.1371 / journal.pone.0055309.

14. Szubert S., Szpurek D., Moszynski R., Nowitzki M., Frankowski A., Sajdak S. et al. Extracellular expression (EMMPRIN) matrix metallo-proteinase inducer is positively correlated with angiogenesis active and negatively with basic fibroblast growth factor expression in epithelial ovarian cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol.2014; 140(3): 361-9. DOI: 10.1007 / s00432-013-1569-z

15. Van der Bilt A.R., van der Zee A.G., de Vries E.G., de Jong S., Timmer-Bosscha H., ten Hoor K.A.et al.Multiple VEGF family members are simultaneously expressed in ovarian cancer: a proposed model for bevacizumab resistance. Curr. Pharm. Des. 2012; 18(25): 3784-92. PMID: 22591424 [PubMed - indexed for MEDLINE].

16. Lozneanu L., Avädanei R., Cimpean A.M., Giu§cä S.E., Amälinei C., Cäruntu I.D. Relationship between the role proangiogenic EG-VEGF, the clinical and pathological characteristics and survival of the tumor in the ovary. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2015; 119 (2): 461-5.PMID: 26204653 [PubMed - indexed for MEDLINE]

17. Masumi-Moghaddam S., Amini A., Wei A.Q., Robertson G., Morris D.L. Vascular endothelial growth factor expression correlates with serum CA125 and is a useful tool to predict refractory to chemotherapy based platinum and ascites formation in epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2015; 6 (29): 28491-501. DOI: 10,18632 / oncotarget.4427

18. Daye Cheng, Bin Liang, Yunhui Li. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PLoS One. 2013; 8(2): e55309. DOI: 10.1371/journal. pone.0055309PMCID: PMC3562180

19. Decio A., Taraboletti G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R. et al.Vascular endothelial growth factor c promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and autocrine mechanisms. Am J. Pathol. 2014; 184(4): 1050-61. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.12.030

20. Shao M., Hollar S., Chambliss D., Schmitt J., Emerson R., Chelladurai B. et al. Targeting the insulin growth factor and the vascular endothelial growth factor pathways in ovarian cancer. Author manuscript; available in PMC 2015. Published in final edited form as: Mol. Cancer Ther. 2012; 11(7): 1576-86. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0961

21. Ravikumar G., Crasta J.A. Vascular endothelial growth factor expression in ovarian serous carcinomas and its effect on tumor proligeration. South Asian J. Cancer. 2013; (2): 87-90.

22. Bednarek W., Wertel I., Kotarski J. Lymphangiogenesis in cancer. Ginekol. Pol. 2008; 79 (9): 625-9. PMID: 18939514 [PubMed - indexed for MEDLINE]

23. Sinn B.V., Darb-Esfahani S., Wirtz R.M., Faggad A., Weichert W., Buckendahl A.C. et al. Vascular endothelial growth factor C mRNA expression is a prognostic factor in epithelial ovarian cancer as detected by kinetic RT-PCR in formalin-fixed paraffin tissue. VirchowsArch. 2009; 455(6): 461-7. DOI: 10.1007 / s00428-009-0851-6

24. Taraboletti D.G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jürgensmeier J.M. et al. Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms. Am. J. Pathol. 2014; 184(4): 1050-61.

Поступила 23.11.16 Принята к печати 22.12.16