CC BY
24Тикагрелор у пациентов с острым коронарным синдромом без подъемов ST и консервативной стратегией лечения
А.Д.Эрлихн
ГБУЗ Городская клиническая больница №29 им. Н.Э.Баумана Департамента здравоохранения г. Москвы. 1 1 1020, Россия, Москва, Госпитальная пл., д. 2;
ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России. 1 19435, Россия, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1а
Статья посвящена обзору актуальности использования двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъемов ST (ОКСбп5Т), получающих консервативное лечение. В сравнении с теми больными с ОКСбп5Т, которым проводилось чрескожное коронарное вмешательство, консервативно леченные пациенты традиционно имеют больше сопутствующих заболеваний, факторов риска и худший прогноз. Именно у этой подгруппы больных для улучшения исходов наиболее актуально проводить максимально правильное лечение ОКС, наиболее строго соответствующее современным клиническим руководствам. В первую очередь это касается той терапии, с помощью которой можно попытаться воздействовать на механизм развития ОКС, а именно антитромбоцитарной терапии. Результаты клинического исследования PLATO показали, что использование в качестве ДАТ сочетания ацетилсалициловой кислоты (АСК) и тикагрелора связано с уменьшением частоты развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта (первичные неблагоприятные события) по сравнению с сочетанием АСК и клопидогрела. Результаты дополнительного анализа исследования PLATO показали, что при сравнении групп пациентов с ОКСб^Т, леченных инвазивно и консервативно, отмечалось сходное пропорциональное снижение частоты первичных неблагоприятных событий при использовании тикагрелора по сравнению с группой применения клопидогрела (отношение риска 0,86 по сравнению с 0,85; значениер для взаимодействия 0,89), что не противоречит общим результатам исследования. Среди пациентов с ОКСбп5Т, лечившихся консервативно, прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела был связан с достоверно меньшим количеством развития любых смертельных исходов (относительный риск 0,73; 95% доверительный интервал 0,57-0,93). Частота развития «больших» кровотечений среди консервативно леченных пациентов с ОКСбп5Т, получавших тикагрелор и клопидогрел, достоверно не различалась. Результаты исследования PLATO определили обязательное использование тикагрелора в качестве ДАТ у больных с ОКСбп£Т независимо от выбранной стратегии лечения. Ключевые слова: острый коронарный синдром, тикагрелор, консервативная стратегия, исходы. [email protected]
Для цитирования: Эрлих АД Тикагрелор у пациентов с острым коронарным синдромом без подъемов ST и консервативной стратегией лечения. КардиоСоматика. 2016; 7 (1): 51-55.
Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome without ST elevation and a conservative treatment strategy
A.D.Erlikh®
N.E.Bauman City Clinical Hospital №29. 1 1 1020, Russian Federation, Moscow, Gospital'naya pl., d. 2;
Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia. 1 19435, Russian Federation, Moscow, ul. Malaya Pirogovskaya, d. 1a;
The article provides an overview of the relevance of the use of dual antiplatelet therapy (DAT) in patients with acute coronary syndrome (ACS) without lifting ST (ACSwlST) receiving conservative treatment. Compared with those patients with ACSwlST who underwent percutaneous coronary intervention, conservative treatment, patients traditionally have more comorbidities, risk factors and prognosis is worse. It is in this subgroup of patients to improve outcomes most important to carry out the most correct treatment of ACS, most strictly corresponding to current clinical guidelines. In particular this applies to that therapy, with which you can try to influence the mechanism of development of ACS, namely antirombocit therapy. The results of a clinical study PLATO showed that the use as a DAT combination with acetylsalicylic acid (ASA) and ticagrelor due to a decrease in the incidence of cardiovascular death, heart attack or stroke (primary adverse events) as compared to the combination of ASA and clopidogrel. The results of further analysis of PLATO study showed that when comparing the groups of patients with ACSwlST treatment of invasive and conservative, noted a similar proportional reduction in the incidence of primary adverse events when using ticagrelor compared to clopidogrel group (hazard ratio of 0.86 compared with 0.85; Rvalue for interaction 0.89), which is consistent with the overall results of the study. Among patients with ACSwlST treated conservatively, receiving ticagrelor as compared with clopidogrel was associated with a significantly smaller number of all deaths (relative risk, 0.73; 95 CI 0.57-0.93). The frequency of the "big" bleeding among patients treated conservatively with ACSwlST treated with ticagrelor and clopidogrel did not differ significantly. PLATO study results identified the mandatory use of ticagrelor as DAT in patients with ACSwlST regardless of the chosen treatment strategy.
Key words: acute coronary syndrome, ticagrelor, conservative strategy, outcomes. [email protected]
For citation: Erlikh A.D. Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome without ST elevation and a conservative treatment strategy. Cardiosomatics. 2016; 7 (1): 51-55.
За последние годы в структуре заболеваемости острым коронарным синдромом (ОКС) в мире постепенно уменьшается доля пациентов с оКс с подъемом БТ (ОКпБТ) и растет доля больных с ОКС без подъемов БТ (ОКСбпБТ) [1]. И соотношение больных с ОКСпБТ к больным с ОКСбпБТ составляет примерно 1:2, а значит, врачам приходится гораздо чаще сталкиваться именно с пациентами с ОКСбпБТ
Современные клинические руководства по лечению ОКСбпБТ установили довольно строгие критерии для отбора пациентов, которые нуждаются в проведении инвазивных коронарных процедур - диагностической коронарографии (КАГ) и чрескож-ных коронарных вмешательств (ЧКВ). Согласно этим правилам чем выше у больного риск ишемических осложнений, тем скорее он должен быть направлен на инвазивное лечение (рис. 1).
В рамках этих правил лишь очень небольшая доля пациентов с ОКСбпБТ без признаков высокого или умеренного риска может лечиться консервативно в ранние сроки от начала заболевания. Однако в реальной клинической практике доля больных, которым требуется, но не проводится инвазивная терапия, значительно ниже требуемой. Так, например, по данным разных регистров, от 30 до 72% пациентов с ОКСбпБТ остаются без инвазивного лечения [2-5]. Пока неопубликованные данные российского регистра ОКС РЕКОРД-3 говорят о том, что частота инва-зивной стратегии лечения у больных с ОКСбпБТ даже в оборудованных для ЧКВ стационарах составляла около 27%.
Причины, по которым при ОКСбпБТ выбирается консервативная стратегия, довольно разнообразны. Помимо тех пациентов, у которых нет ни одного признака высокого и умеренного риска, консервативное лечение часто проводится в тех случаях, когда польза от инвазивной терапии может быть сомнительна (например, при сопутствующей деменции; у больных, которые в силу коморбидности и прочих обстоятельств могут считаться «хрупкими»; при тяжелой почечной недостаточности, очень высоком риске крупных кровотечений, далеко зашедшем онкологическом процессе). Кроме того, объективными причинами для отказа от выполнения ЧКВ вскоре после ОКС могут считаться такие технические сложности проведения реваскуляризации, как многососудистое поражение, выраженный кальциноз коронарных артерий, стеноз ствола левой коронарной артерии. Консервативная стратегия также должна быть выбрана у тех пациентов, у которых по данным КАГ не было выявлено гемодинамически значимых стенозов. По неопубликованным пока данным регистра РЕКОРД-3, эта группа больных составила почти 18% от тех, кому в связи с ОКСбпБТ была выполнена КАГ.
При этом вопреки существующим руководствам на практике консервативная стратегия выбирается преимущественно для пациентов с более высоким риском. Данные нескольких регистров показали, что консервативно лечащиеся больные были в среднем старше, имели более высокий класс по ЮШр, чаще в прошлом переносили инфаркт миокарда (ИМ) [6, 7]. При этом существует достаточно много данных, показывающих, что консервативная стратегия у пациентов с ОКСбпБТ была связана с худшими исходами как за время госпитализации, так и в отдаленный период по сравнению с больными, которые лечились инвазивно [7-10].
Более того, результаты крупных регистров показывают, что помимо того, что пациенты более высокого
Рис. 1. Выбор лечебной стратегии при ОКСбпвГ в зависимости от оценки риска.
риска реже, чем должны, получают необходимое им инвазивное лечение, медикаментозная терапия у них также реже проводится в соответствии с требованиями клинических руководств [11, 12].
Особенно важно, когда это различие касается того медикаментозного лечения, которое воздействует на механизмы развития ОКС - агрегацию и адгезию тромбоцитов [13]. Использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) и в дополнение к ней второго ан-тиагреганта препарата, известное как двойная анти-тромбоцитарная терапия (ДАТ), довольно давно является «золотым стандартом» терапии любого типа ОКС [14, 15]. В современных клинических руководствах говорится, что для лечения всех пациентов с ОКСбпБТ обязательно должна быть использована ДАТ, сочетающая АСК и блокатор P2Y12-рецепторов (это рекомендация 1А класса) [16, 17].
Следовательно, ДАТ должна быть использована у каждого пациента с признаками ОКСбпБТ, если у них нет противопоказаний. И если с АСК как с одним компонентом ДАТ вопросов почти не возникает, то в качестве второго компонента в арсенале врачей в настоящее время есть выбор из нескольких блокаторов P2Y12-рецепторов - тикагрелора, прасугрела, кан-грелора и клопидогрела. Правильно сделанный выбор препарата для ДАТ важен для любого типа ОКС, но особенно для тех больных с ОКСбпБТ, которые в силу тех или иных обстоятельств не получают инва-зивной терапии. Именно группа консервативно леченных пациентов, имея традиционно худший прогноз, оказывается также дискриминируемой по терапии, связанной с улучшением исходов, что делает прогноз у этих больных особенно серьезным. Именно поэтому выбор медикаментозного, а особенно ан-титромбоцитарного, лечения для этих пациентов должен быть особенно тщательным, чтобы выбрать препараты, эффективность которых будет наиболее выраженной.
Несколько лет в качестве второго компонента для ДАТ при ОКС не было альтернативы клопидогрелу. Однако после появления других антиагрегантов ситуация изменилась и у врачей появилась возможность выбора. Говоря о выборе блокатора P2Y12, нужно сразу сказать, что один из них - прасугрел -хотя и продемонстрировал преимущество перед кло-пидогрелом, не должен быть использован у пациентов с консервативной стратегией при ОКСбпБТ, так как его эффективность в исследовании TRГГОN-Т1М1-38 была доказана только для тех, кто лечится инвазивно [18]. То же можно сказать и про кангрелор:
в клиническом исследовании CHAMPION PHOENIX он лучше предотвращал ишемические неблагоприятные события у пациентов после ЧКВ (из них лишь у 25% был ОКСбп^Т) [19], но у консервативно леченных больных с ОКС не изучался.
В отличие от кангрелора и прасугрела в клиническое исследование PLATO (Study of Platelet Inhibition And Patient Outcomes), где блокатор P2Y12-рецепто-ров тикагрелор сравнивался с клопидогрелом, было включено довольно много пациентов с консервативной стратегией терапии при ОКСбп^Т. Именно поэтому можно разобрать доказательную базу тикагрелора у этой подгруппы больных более подробно.
Клиническое исследование PLATO было рандомизированным двойным слепым исследованием, в которое включались пациенты с ОКСп^Т, с запланированным первичным ЧКВ и больные с ОКСбп^Т независимо от стратегии лечения, госпитализированные в первые 24 ч от начала симптомов ОКС.
У пациентов с ОКСбп^Т для включения в исследование должны были быть признаки умеренного или высокого риска, как минимум 2 из следующих 3 признаков: смещение сегмента ST на электрокардиограмме, повышение уровня биомаркеров некроза миокарда, а также хотя бы один из таких признаков, как возраст 60 лет и старше, ИМ или коронарное шунтирование в прошлом, известный коронарный стеноз 50% и более, ишемический инсульт или транзиторная ишеми-ческая атака в прошлом, сахарный диабет, заболевание периферических артерий или скорость клубоч-ковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2.
В исследование не включались пациенты, у которых были любые противопоказания к приему клопидогрела; больные, которым был проведен фибрино-лизис при ОКСп^Т в последние 24 ч, нуждающиеся в постоянном приеме пероральных антикоагулянтов, а также те, у кого был высокий риск брадикардии или сопутствующее лечение препаратами, влияющими на цитохром Р450 ЗА
Все включенные в исследование PLATO пациенты принимали АСК, а в дополнение к ней были рандоми-зированы к приему клопидогрела либо тикагрелора. Больным, рандомизированным к приему тикагрелора, он назначался в нагрузочной дозе 180 мг, а затем 90 мг 2 раза в сутки. К приему тикагрелора были ран-домизированы также те пациенты, которые догоспи-тально длительно или «остро» получали клопидогрел (его открытый прием после рандомизации прекращался). Запланированная длительность лечения составляла 12 мес, и за это время в виде первичных конечных точек оценивалась частота наступления смерти от сосудистых причин, нового ИМ или инсульта. Первичными критериями безопасности были крупные кровотечения.
Из 18 624 пациентов с ОКС, включенных в исследование PLATO, неинвазивная стратегия была исходно запланировна при рандомизации у 5216 больных с ОКСбп^Т (28% от всех включенных в исследование). Из 11 080 пациентов с ОКСбп^Т у 5366 (48,4%) не была проведена процедура реваскуляризации в течение 10 дней от рандомизации.
Больные, включенные в субпопуляцию неинвазив-ной стратегии, были значимо старше тех, кому было запланировано инвазивное лечение (медиана возраста 65 лет vs 61 год), среди них было больше женщин (36,5% vs 25,2%), а также чаще встречались пациенты с указаниями на стенокардию (59,1% vs 39,4%), хроническую сердечную недостаточность (11,8% vs 3,3%), перенесенный в прошлом ИМ (29,6% vs 17,0%).
ДЕшВ№.Подашым ишвдеыит PLAIQ самьим частыми i та (й1Л ООО, <1/100), редш (ai/10000, <1/1000). Hi
|и уело sit« обозначай ¡с очень «сю fei/10), часта (21 /100, <1/10), редао - парепви^шутанюстъшзюшя. Ортизрежя: не
а) старты нммупиА асгаиы: ргащин 5 аюмниь,псиа^йсга, сполной ииарук- £
V1125284 Моем, ул. Белей, дЗ, пр.1. fei.: +7 (495) 799 56 99,
с учетом изменений 1-5. Репарационное удостоверение ЛП-ОО1О58ог27.1О.2011 000 АстраЗенека Фармасьютишз 125284, г. Моава,уя, Беговая 3,стр. 1. leu +7 (495) 799 56 99. вакс+7 (495) 799 56 98 wwwjstiazeneca.ru BRI 945121.011 13.01.2016
AstraZeneca
Рис. 2. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием первичного неблагоприятного события у пациентов с ОКСбпвГ с консервативной и инвазивной стратегией лечения.
Расчетные оценки времени до первого события (сердечнососудистая смерть/ИМ/инсульт) по методу Кагшана-Мейера
Дни после дня 10 до рандомизации
— Тикагрелор без реваскуляризации — Клопидогрел без реваскуляризации
- - - Тикагрелор с ревзскуляризацией - - - Кпопидогреп с реваскулнриззцией
Рис. 3. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием смертельного исхода у пациентов с ОКСбпвГ с консервативной и инвазивной стратегией лечения.
Расчетные оценки времени до вторичной конечной точки (общая смертность} по методу Каплана-Мейера
Дни после дня 10 до рандомизации
— Тикагрелор без реваскуляризации —Клопидогрел без реваскуляризации
- — Тикагрелор с реваскуляризацией - - - Кпопидогрел о реваскуляризацией
У пациентов с запланированной консервативной стратегией на исходной электрокардиограмме чаще определялись депрессии сегмента ST (62,6% vs 46,4%) [20].
При сравнении групп пациентов с ОКСбпБТ, леченных инвазивно и консервативно, отмечалось сходное пропорциональное снижение частоты первичных неблагоприятных событий при использовании тикагрелора по сравнению с группой применения клопидогрела (отношение риска 0,86 по сравнению с 0,85; значение р для взаимодействия 0,89), что не противоречит общим результатам исследования [21] (рис. 2).
Надо отметить, что достоверных различий по результатам, связанным с развитием первичного неблагоприятного события, между инвазивно и консервативно леченными пациентами получено не было. Это показывает, что эффективность тикагрелора в отношении предотвращения сердечной-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта была в среднем равной у всех больных с ОКСбпБТ независимо от выбранной стратегии терапии.
Важной находкой анализа результатов исследования PLATO, касающихся пациентов с ОКСбпБТ, стал тот факт, что в подгруппе лечившихся консервативно (т.е. без реваскуляризации) прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела был связан с достоверно меньшим количеством развития любых смертельных исходов (рис. 3).
Так, за 12 мес терапии частота смертельных исходов среди консервативно леченных пациентов с ОКСбпБТ, принимавших тикагрелор, была 4,77%, а среди получавших клопидогрел - 6,65% (относительный риск - ОР 0,73; 95% доверительный интервал -ДИ 0,57-0,93). Интересно, что среди больных с ОКСбпБТ и реваскуляризацией не было продемонстрировано статистически значимой связи приема тикагрелора со снижением общей смертности.
Обсуждая вопросы, связанные с использованием ДАТ, обязательно надо касаться вопросов безопасности. Это особенно актуально для пациентов, остающихся без инвазивного лечения, так как в среднем они имеют больше сопутствующих заболеваний и факторов риска, а значит, выше риск кровотечений.
Результаты клинического исследования PLATO подтверждают это предположение: частота геморрагических осложнений у больных с ОКСбпБТ, получивших консервативное лечение, была в среднем почти в 2 раза выше, чем у пациентов, лечившихся инвазив-но. При этом частота больших кровотечений за вре-
мя лечения больных с ОКСбпБГ в исследовании PLATO была сравнимой между подгруппами тикагрелора и клопидогрела как у тех, кому проводилась ре-васкуляризация (5,25% vs 4,86%; ОР 1,10; 95% ДИ
0.84.1,44), так и у тех, кто лечился консервативно (11,83% vs 11,43%; ОР 1,05; 95 ДИ% 0,88-1,26).
Таким образом, анализ подгруппы пациентов с ОКСбпБГ в исследовании PLATO показывает, что использование тикагрелора в качестве компонента ДАТ именно у консервативно лечащихся больных может быть связано с уменьшением общей смертности без повышения частоты больших кровотечений.
Результаты исследования PLATO нашли отражение в современных клинических руководствах по терапии ОкСбпБГ. Так, руководства Европейского общества кардиологов 2015 г. [17] устанавливают необходимость всем пациентам с умеренным и высоким риском кровотечений и не имеющим противопоказаний (перенесенный геморрагический инсульт, продолжающееся кровотечение, необходимость длительно принимать оральные антикоагулянты) независимо от стратегии лечения в дополнение к АСК назначить тикагрелор (180 мг нагрузочно, а затем 90 мг 2 раза в день). Эта рекомендация относится к классу IB и является обязательной к использованию.
Таким образом, кажется совершенно очевидным, что для консервативно леченных пациентов с ОКСпБГ необходимо применять максимально эффективное медикаментозное лечение для улучшения исходов. Имеющиеся доказательства показывают, что сочетание АСК и тикагрелора является оптимальным сочетанием для ДАТ на ближайшие 12 мес после ОКС.
Литература/References
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012; 125:188-97.
2. Ellis C, Gamble G, Devlin G et al. The management of acute coronary syndrome patients across New Zeland in 2012: results of a third comprehensive nationwide audit and observations of current interventional care. NZ MedJ2013; 126 (1387): 36-68.
3. Puymirat E, Schiele F, Steg PG et al. Determinants of improved one-year survival in non-ST-segment elevation myocardial infarction patients: insights from the French FAST-MI program over 15years. IntJ Cardiol2014; 177 (1): 281-6.
4. Reibis R, Voller H, Gitt A et al. Management of Patients With ST-Segment Elevation or Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes in Cardiac Rehabilitation Centers. Clin Cardiol 2014;37 (4): 213-21.
5. Эрлих АД, Грацианский НА от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7: 4-12. / Erlikh AD, Gratsianskii N.A. ot imeni uchastnikov registra REKORD. Registr ostrykh koronarnykh sindromov REKORD. Kharakteristika bol'nykh i lechenie do vypiski izstatsionara. Kardiologiia. 2009; 7: 4-12. [in Russian]
6. Bhatt IL, Roe MT, Peterson ED et al. Utilization of early invasive management strategies for high-risk patients with non-ST-seg-ment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA 2004; 292:
2096-104.
7. Chan MY, Mahaffey KW, Sun LJ et al. Prevalence, Predictors, and Impact of Conservative Medical Management for Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Who Have Angiographically Documented Significant Coronary Disease. JACC2008; 1 (4): 369-78.
8. O'Donoghue M, Boden WE, Braunwald E et al. Early invasive vs conservative treatment strategies in women and men with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA2008; 300 (1): 71-80.
9. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN et al. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1319.
10. Hansen KW, Sorensen R, Madsen M et al. Effectiveness of an early versus a conservative invasive treatment strategy in acute coronary syndromes: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2015; 163: 737.
11. Maddox TM, Ho PM, Tsai TT et al. Clopidogrel Use and Hospital Quality in Medically Managed Patients With Non-ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. Circulation: Cardiovasc Quality and Outcomes 2012; 5:523-31.
12. Jancin B. Medically treatedNSTEACSpatients 'forgotten". Cardiol News 2007.
13. Libby P. Current concepts of pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation2001; 104:365-72.
14. ISIS-2 collaborative group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or nether among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 332 (8607): 349-60.
15. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation N EnglJ Med2001; 345:494-502.
16. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non3-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2014; 64 (24): e139-e228.
17. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur HeartJ 2015- Doi:10.1093/eurheartj/ehv320.
18. Wiviott SD, BraunwaldE, McCabe CH et al. For the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N EnglJ Med2007; 357:2001-15.
19. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW et al. For the CHAMPION PHOENIX Investigators Effect of Platelet Inhibition with Cangre-lorduring PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013; 368: 1303-13.
20. James S et al. Poster #1353 Presented at the European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 28 August-1 September 2010.
21. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP et al. Ticagrelor vs. clopi-dogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur HeartJ 2014; 35 (31): 2083-93.
Сведения об авторе
Эрлих Алексей Дмитриевич - д-р мед. наук, зав. отд-нием кардиореанимации ГБУЗ ГКБ №29 им. Н.Э.Баумана, ст. науч. сотр. лаб. клин. кардиологии ФГБУН НИИ ФХМ. E-mail: [email protected]
*
