CC BY
88Тикагрелор при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме: новые возможности применения
П.С. Лагута, Ю.А. Карпов
Фармакоинвазивная тактика, включающая тромболитическую терапию (ТЛТ) с последующим чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ), остается важнейшим способом лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST (ОКСспБТ) на электрокардиограмме в ситуациях, когда первичное ЧКВ не может быть вовремя выполнено. Назначение комбинации двух антитромбоцитарных препаратов, включающей ацетилсалициловую кислоту и ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов, является обязательным у больных с ОКС, в том числе у получающих ТЛТ, так как улучшает прогноз заболевания. Тикагрелор - современный представитель группы ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов, который изучался в исследовании PLATO, где доказал свое преимущество перед кло-пидогрелом у различных групп больных с оКс, в том числе подвергшихся первичному ЧКВ. Вместе с тем в это исследование не были включены пациенты, получившие ТЛТ в течение 24 ч до момента рандомизации. Данные нового исследования TREAT позволяют оценить прежде всего безопасность более раннего назначения тикагрелора у больных с O^otST на ЭКГ, получающих ТЛТ.
Ключевые слова: тромболитическая терапия, тикагрелор, клопидогрел, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме.
Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние десятилетия в диагностике, лечении и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС), она сохраняет позиции одной из ведущих причин смерти в индустриально развитых странах и, как ожидается, в будущем станет основной причиной смерти и в большинстве развивающихся стран. Ишемическая болезнь сердца остается причиной приблизительно 20% всех случаев смерти в Европе (с существенным разбросом значений между странами), что в абсолютных числах составляет примерно 1,8 млн. случаев в год [1]. В Российской Федерации в 2017 г уровень смертности от ИБС в среднем составил 317 случаев на 100 тыс. населения [2]. Острый коронарный синдром (ОКС) является наиболее драматичной клинической манифестацией ИБС. В последние годы соотношение между количеством случаев ОКС с подъемом сегмента ЭТ (ОКСспЭТ) и без подъема сегмента ЭТ (ОКСбпЭТ) на электрокардиограмме (ЭКГ) изменилось в сторону увеличения последнего, тем не менее частота ОКСспЭТ также остается довольно высокой - от 43 до 144 случаев на 100 тыс. человек в год в странах Европы и 50 случаев на 100 тыс. человек в год в США [3, 4]. При этом внутрибольничная летальность от ОКСспЭТ,
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва. Павел Сергеевич Лагута - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела клинических проблем атеротромбоза. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии.
Контактная информация: Лагута Павел Сергеевич, [email protected]
по данным национальных регистров стран Евросоюза, колеблется от 4 до 12%, а ежегодная смертность, по данным ангиографических исследований, составляет приблизительно 10% [5-7]. На смертность от ОКСспЭТ оказывают влияние такие клинические факторы, как возраст, наличие сердечной недостаточности (по КННр), наличие в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ), сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, количество пораженных коронарных артерий, фракция выброса левого желудочка. Кроме того, большое значение имеют следующие показатели: временной интервал до начала лечебных мероприятий, наличие специализированной медицинской сети для лечения подобных больных, выбранная стратегия лечения. Как показали исследования последних лет, широкое применение реперфузионной стратегии, направленной на восстановление кровотока в симптомсвязанном сосуде при помощи первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или фармакоинвазивной тактики - тромболитиче-ской терапии (ТЛТ) с последующим ЧКВ позволило значительно снизить смертность от ОКСспЭТ как в раннем, так и в отдаленном периоде заболевания [1, 8, 9].
Назначение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), включающей в себя ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов, признано обязательным у больных с ОКС как в случаях проведения первичного ЧКВ, так и при фармакоинвазивной тактике лечения. Вместе с тем у значительного количества больных, несмотря на регулярный прием указанной комбинации антитромбоцитарных препаратов, отсутствует ожидаемый
Таблица 1. Фармакокинетические особенности ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов
Фармакокинетические особенности Клопидогрел Прасугрел Тикагрелор
Класс Тиенопиридин Тиенопиридин Циклопентилтриазоло-пиримидин
Образование активного вещества в результате печеночного метаболизма Да Да Нет
Сроки наступления антиагрегантного эффекта (подавление активности тромбоцитов >50%), ч 2-6 0,5 0,5
Период полувыведения из плазмы активного ингибитора, ч 0,5-1 2-15 6-12
Продолжительность действия, сут 3-10 7-10 3-5
Возможность конкурентного взаимодействия с другими препаратами Да Нет Да
Наличие генетических полиморфизмов, влияющих на абсорбцию и метаболизм препарата Да Нет Нет
Путь элиминации Почки, желудочно-кишечный тракт, печень Почки, печень Печень
Необходимость отмены перед крупной операцией, сут 5 7 3
эффект по предотвращению развития тромботических осложнений. Еще одной важной проблемой является риск геморрагических осложнений, ассоциированный с назначением ДАТ
Клопидогрел на протяжении длительного времени был единственным представителем ингибиторов Р2У12-ре-цепторов тромбоцитов, который применялся при ОКС, и на сегодняшний день этот препарат достаточно хорошо изучен [10, 11]. Клопидогрел, как и прасугрел, относится к соединениям тиенопиридинового ряда и является про-лекарством (табл. 1). Клопидогрел имеет довольно сложный метаболизм. Его абсорбция в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1. Процесс образования активного метаболита включает две стадии (окисление и гидролиз) и зависит от нескольких изоферментов системы цитохрома Р450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4. Клопидогрел подвергается значительному воздействию эстераз в печени, в результате чего инактивации подвергается до 85% из абсорбируемого в кишечнике препарата и только примерно 15% превращается в активный метаболит с антиагрегационными свойствами. Нагрузочная доза препарата, используемая при ОКС и ЧКВ, составляет 600 мг, а поддерживающая, применяемая для длительного лечения и вторичной профилактики, - 75 мг/сут. К недостаткам кло-пидогрела относится значительная вариабельность анти-тромботического эффекта, что обусловлено в основном особенностями его фармакокинетики, такими как нарушение всасывания, образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450), возможное конкурентное взаимодействие с препаратами, обмен которых связан с системой цитохрома Р450 (ингибиторы протонной помпы, статины, антагонисты кальция).
Тикагрелор является нетиенопиридиновым перораль-ным обратимым антагонистом Р2У12-рецепторов тромбо-
цитов прямого действия [10-12]. Препарат представляет собой активное вещество, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется с участием изоферментов CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP3A5, также с образованием активного метаболита. Степень ин-гибирования Р2^2-рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет примерно 12 ч, в связи с чем препарат назначается 2 раза в день. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибиро-вание активации тромбоцитов в сравнении с клопидогре-лом (см. табл. 1). Нагрузочная доза препарата составляет 180 мг, поддерживающая - 90 мг 2 раза в сутки. В то же время вследствие обратимого характера ингибирования Р2^2-рецепторов восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее, чем после отмены клопидогрела и прасугрела. Фармакогенетические особенности тикагрелора не установлены.
Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основанием к проведению исследований по применению тикагрелора у пациентов с наиболее высоким риском сосудистых осложнений, а именно у больных с ОКС.
Первичное ЧКВ у больных с ОКСспST на ЭКГ
Эффективность и безопасность тикагрелора в сравнении с клопидогрелом у больных с ОКС изучались в крупномасштабном исследовании PLATO, которое проводилось на базе 862 центров в 43 странах [13]. В исследование было включено 18 624 больных с ОКСспЭТ и ОКСбпЭТ на ЭКГ и началом симптомов заболевания давностью не более 24 ч, продолжительность наблюдения составила 6-12 мес.
с
Таблица 2. Основные результаты исследования PLATO (n = 18 624) (n (%)) [13]
Показатель Группа тикагрелора (n = 9333) Группа клопидогрелa (n=9291) ОР р
Первичная конечная точка:
сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 864 (9,8) 1014 (11,7) 0,84 <0,001
сердечно-сосудистая смерть 353 (4,0) 442 (5,1) 0,79 0,001
Инфаркт миокарда 504 (5,8) 593 (6,9) 0,84 0,005
Инсульт 125 (1,5) 106 (1,3) 1,17 0,22
Вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 1290 (14,6) 1456 (16,7) 0,88 <0,001
Общая смертность 399 (4,5) 506 (5,9) 0,78 <0,001
Тромбоз стента 155 (2,9) 202 (3,8) 0,77 0,01
Большие кровотечения 961 (11,6) 929 (11,2) 1,04 0,43
Жизнеугрожающие или фатальные кровотечения 491 (5,8) 480 (5,8) 1,03 0,7
Внутричерепные кровоизлияния 26 (0,3) 14 (0,2) 1,87 0,06
Большие кровотечения, не связанные с КШ 362 (4,5) 306 (3,8) 1,19 0,03
Большие кровотечения, связанные с КШ 619 (7,4) 654 (7,9) 0,95 0,32
Обозначения здесь и в табл. 3, 5: ТИА - транзиторная ишемическая атака.
Больные с ОКСбпЭТ на ЭКГ включались в исследование вне зависимости от избираемой тактики лечения (инва-зивной или консервативной), при ОКСспЭТ на ЭКГ включались только пациенты, отобранные для первичного ЧКВ. К основным критериям исключения относились противопоказания к применению клопидогрела, проведение ТЛТ в течение 24 ч до момента рандомизации, необходимость приема непрямых антикоагулянтов, повышенный риск развития брадикардии, сопутствующее назначение сильных индукторов или ингибиторов изофермента СУР3А4. Пациенты были рандомизированы в группы приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу по 90 мг 2 раза в день или клопи-догрела 300-600 мг и в дальнейшем по 75 мг/сут соответственно. Все больные получали АСК в дозе 75-100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Пациентам, ранее не получавшим АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы 325 мг (допускался прием доз от 160 до 500 мг). Доза АСК 325 мг также была разрешена для ежедневного приема в течение 6 мес после имплантации стента. В случаях необходимости проведения коронарного шунтирования (КШ) исследуемый препарат отменялся: кло-пидогрел за 5 дней, а тикагрелор за 24-72 ч до операции.
В группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогрела через 12 мес наблюдения частота событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) была достоверно меньшей (на 16%; отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; р < 0,001) (табл. 2). Различия в терапевтическом эффекте наблюдались уже в первые 30 дней лечения и сохранялись на протяжении всего периода исследования. Важно отметить, что на фоне применения тикагрелора
в сравнении с клопидогрелом имело место достоверно меньшая общая и сердечно-сосудистая смертность (на 22 и 21% соответственно). Группы статистически значимо не различались по количеству перенесенных инсультов - 1,5 и 1,3%. Геморрагические инсульты встречались несколько чаще при приеме тикагрелора, однако абсолютное их количество было невелико, без статистически значимых различий между группами. Не было выявлено значимых различий между группами по частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, не связанных с процедурой КШ, был несколько выше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела, в то же время количество связанных с КШ больших кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (см. табл. 2).
Положительный эффект тикагрелора был более выраженным у больных с исходно положительным уровнем тропонина по сравнению с тропонин-отрицательными пациентами, а также у лиц с окончательным диагнозом ИМ по сравнению с теми, у которых при выписке был диагноз нестабильной стенокардии. Большая эффективность тика-грелора по сравнению с клопидогрелом отмечалась в различных подгруппах больных, однако была более низкой у лиц с массой тела ниже медианы для данного пола, у лиц, не получавших гиполипидемическую терапию, а также у жителей Северной Америки.
Отдельно были проанализированы данные 13 408 больных (72%) с запланированной на этапе рандомизации ин-вазивной тактикой лечения [14]. У 49,1% пациентов был диагностирован ОКСспЭТ на ЭКГ и у 50,9% - ОКСбпЭТ на ЭКГ. Во время первичной госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 больных (76,8%), КШ - у 782 (5,8%). Общее
Таблица 3. Результаты исследования PLATO у больных с запланированной инвазивной тактикой лечения (n = 13 408) [14] (n (%))
Показатель Группа тикагрелора (n = 6732) Группа клопидогрела (n = 6676) OP р
Первичная конечная точка:
сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 569 (9,0) 668 (10,7) 0,84 0,0025
сердечно-сосудистая смерть 221 (3,4) 269 (4,3) 0,82 0,025
Инфаркт миокарда 328 (5,3) 406 (6,6) 0,80 0,0023
Инсульт 75(1,2) 69 (1,1) - Н.д.
Вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 830 (13,1) 964 (15,3) 0,85 0,0005
Общая смертность 252 (3,9) 311 (5,0) 0,81 0,01
Тромбоз стента 132 (2,8) 179 (3,8) 0,73 0,007
Большие кровотечения 689 (11,5) 691 (11,6) - Н.д.
Жизнеугрожающие или фатальные кровотечения 366 (6,0) 351 (5,9) - Н.д.
Внутричерепные кровоизлияния 15 (0,3) 11 (0,2) - Н.д.
Кровотечения, не связанные с КШ 272 (4,7) 235 (4,0) - Н.д.
Кровотечения, связанные с КШ 430 (7,1) 480 (8,0) - Н.д.
Обозначения: н.д. - недостоверно.
количество ИМ, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором достоверно снизилось (на 16%; ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,94; р = 0,0025) (табл. 3). Важно подчеркнуть, что преимущества тикагре-лора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения встречались с одинаковой частотой в группах тикагрелора и клопидогрела. Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела, причем при использовании стентов как с лекарственным покрытием, так и без него, через 30 и 360 дней наблюдения, включая тех пациентов, которые принимали нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг и более.
В европейских рекомендациях по ДАТ 2017 г. имеется указание, что "для пациентов с ОКС, которые ранее получали клопидогрел, рекомендован перевод с клопидогрела на тикагрелор вскоре после поступления в стационар с использованием нагрузочной дозы 180 мг независимо от времени приема и нагрузочной дозы клопидогрела, при отсутствии противопоказаний к терапии тикагрелором" (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). При этом "дополнительный перевод с одного перорального ингибитора P2Y12 на другой может быть рассмотрен в случае развития нежелательных эффектов/непереносимости препарата в соответствии с предложенными алгоритмами" (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности C) [15].
В исследовании ATLANTIC сравнивали эффективность и безопасность раннего (на догоспитальном этапе) и более позднего (в ангиографической лаборатории) назначения тикагрелора у 1862 больных с ОКСспЭТ на ЭКГ давностью <6 ч [16]. Не было отмечено статистически значимых раз-
личий между группами по первичным конечным точкам (снижение элевации сегмента ST >70%, восстановление кровотока в инфарктсвязанной артерии до TIMI 3 (TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) - классификация Группы по изучению тромболитической терапии при инфаркте миокарда)), однако количество случаев тромбоза стента у лиц, получивших тикагрелор на догоспитальном этапе, было достоверно меньше в сравнении с теми, кто получил препарат в ангиографической лаборатории, как в первые 24 ч (0 против 0,8%), так и через 30 дней наблюдения (0,2 против 1,2%). Более раннее назначение тикагрело-ра не ассоциировалось с большим риском кровотечений -их количество было незначительным и одинаковым в обеих группах.
Европейское общество кардиологов в рекомендациях по лечению больных с OKCmST на ЭКГ от 2017 г. предлагает при первичном ЧКВ назначать более мощные ингибиторы Р2У12-рецепторов тромбоцитов (тикагрелор и прасугрел) в дополнение к АСК, а клопидогрел использовать только при их недоступности или при наличии противопоказаний. Прием тикагрелора рекомендован перед (самое позднее во время) ЧКВ. Продолжительность ДАТ (ингибитор Р2У12-ре-цепторов тромбоцитов + АСК) при отсутствии высокого риска кровотечений должна составлять не менее 12 мес (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [17].
Фармакоинвазивная тактика у больных с ОКСспST на ЭКГ
Первичное ЧКВ - предпочтительный способ восстановления коронарного кровотока у больных с O^mST на ЭКГ, однако оно не всегда может быть вовремя выполнено. У ряда больных с O^mST на ЭКГ именно ТЛТ является инициирующим этапом реперфузионной стратегии лече-
с
ния и позволяет предотвратить 30 ранних случаев смерти на 1000 пациентов, пролеченных в первые 6 ч от появления симптомов заболевания [18]. При этом наибольший успех наблюдается у больных высокого риска, включая пожилых, и в том случае, когда ТЛТ проводится в срок менее 2 ч от появления клинических симптомов [19, 20]. Проведение ТЛТ рекомендовано на протяжении 12 ч от появления симптомов заболевания в случаях, когда первичное ЧКВ не может быть выполнено в течение 120 мин от установления диагноза ОКСспЭТ на ЭКГ, при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [17]. В Российской Федерации, по данным мониторинга Министерства здравоохранения, ТЛТ проводилась у 27% больных с ОКСспЭТ, из них только у 13% на догоспитальном этапе [2].
Сохраняющаяся активность тромбоцитов играет важную роль в патогенезе ОКС и часто является причиной "неуспеха" ТЛТ. Еще в исследовании ISIS-2 было отмечено, что назначение АСК у больных с острым ИМ снижает риск сосудистой смертности на 23%, частоты повторного ИМ на 49%. Комбинация АСК с ТЛТ обеспечивала дополнительное положительное влияние на исход заболевания. Так, если при терапии стрептокиназой, проведенной в первые часы ИМ, удалось избежать приблизительно 30 смертей на 1000 пролеченных больных, то при совместном ее применении с АСК - до 53 смертей на 1000 больных [21].
Эффективность и безопасность комбинированной ан-титромбоцитарной терапии с включением клопидогрела в дополнение к АСК у больных с O^mST на ЭКГ, получавших ТЛТ, были подтверждены в двух крупномасштабных исследованиях - СОММ1Т и CLARITY-TIMI 28. В исследование СОММ1Т было включено 45 852 пациента, поступивших с клинической картиной ОКС, возникшей в пределах 24 ч от начала симптомов заболевания, у 87% из которых имел место O^mST на ЭКГ [22]. В исследование не включались больные, направленные на первичное ЧКВ. Тромбо-литическая терапия, главным образом с использованием урокиназы, была проведена у 54% больных. Клопидогрел не применялся в нагрузочной дозе, все пациенты получали препарат по 75 мг/сут до дня выписки, но не более 4 нед. Назначение комбинированной терапии в сравнении с АСК сопровождалось достоверным снижением риска смерти, ИМ и инсульта на 9%, а общей смертности на 7%. Несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы, эффект от добавления клопидогрела проявлялся уже с 1-х суток лечения (снижение риска сосудистых событий на 11%, главным образом за счет снижения общей смертности). Назначение клопидогрела не сопровождалось увеличением количества жизнеугрожающих кровотечений, но малых кровотечений при комбинированной терапии было больше (3,6 против 3,1%; р = 0,005).
В исследование CLARITY-TIMI 28 был включен 3421 больной с O^^ST давностью в пределах 12 ч [23].
Всем больным проводилась ТЛТ (препарат выбирался лечащим врачом), назначалась АСК в нагрузочной дозе 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сут. При поступлении пациенты были рандомизированы в группы приема клопидогрела, который назначался в нагрузочной дозе 300 мг с переходом на поддерживающую 75 мг/сут, или плацебо. Первичной конечной точкой исследования являлся комбинированный показатель, включавший сохранение окклюзии инфарктсвязанной артерии (уровень кровотока Т1М1 0-1), смерть от любых причин, развитие нефатального повторного ИМ. Первичная конечная точка в группе клопидогрела отмечалась у 15% больных, в группе плацебо - у 21,7%, снижение риска составило 36% (р < 0,001). Наибольший эффект клопидогрела проявлялся в снижении частоты окклюзий коронарных артерий (снижение риска на 41%; р < 0,001). Риск развития нефатального повторного ИМ снизился на 30% (р = 0,08). Достоверных различий в снижении общей смертности выявлено не было. Эффективность клопидогрела не зависела от возраста, пола, используемой ТЛТ, назначения гепарина, локализации ИМ. Преимущества комбинированной терапии с применением клопидогрела были обусловлены главным образом сохранением более полного кровотока по инфарктсвязанной артерии, предотвращением повторной окклюзии, а не облегчением достижения ранней реперфузии. Назначение указанной терапии также ассоциировалось с улучшением 30-дневного прогноза у больных ИМ: частота сердечно-сосудистой смерти, нефатальных повторных ИМ, развития ишемии миокарда с потребностью в экстренной реваскуляризации была меньше на 20% (р = 0,03). Существенного увеличения числа больших и малых кровотечений при комбинированной анти-тромбоцитарной терапии отмечено не было.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению больных с ОКСспЭТ на ЭКГ от 2017 г. из ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов клопидогрел является препаратом выбора для лиц, получающих ТЛТ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). При ТЛТ клопидогрел применяется в нагрузочной дозе (300 мг у лиц <75 лет и 75 мг у лиц >75 лет) с последующей поддерживающей дозой 75 мг/сут. Немедленное ЧКВ показано при неуспехе ТЛТ, в любое время при возникновении гемодинамической или электрической нестабильности, при усугублении ишемии (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). После успешной ТЛТ коронароан-гиография с последующим ЧКВ рекомендована в сроки 2-24 ч (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). У больных, подвергшихся ЧКВ, замена клопидогрела на ти-кагрелор/прасугрел возможна через 48 ч после ТЛТ [17]. Результаты исследования Р1_АТО продемонстрировали большую клиническую эффективность тикагрелора в сравнении с клопидогрелом в отношении предотвращения развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, в том числе с запланированной на этапе рандомизации инва-
Л
Таблица 4. Первичные точки безопасности исследования TREAT (n = 3799) (n (%)) [24]
Показатель Группа тикагрелора (n = 1913) Группа клопидогрелa (n = 1886) Абсолютная разница, % р
Кровотечения по классификации TIMI
минимальные 47 (2,46) 30 (1,59) 0,87 0,06
клинически значимые 61 (3,19) 48 (2,55) 0,64 0,23
требующие медицинского внимания 39 (2,04) 24 (1,27) 0,77 0,06
малые 8 (0,42) 11 (0,58) -0,17 0,47
большие кровотечения, не связанные с КШ 14 (0,73) 11 (0,58) 0,15 0,57
большие кровотечения, связанные с КШ 0 2 (0,11) -0,11 0,15
Кровотечения по классификации PLATO
минимальные 62 (3,24) 38 (2,01) 1,23 0,02
малые 23 (1,20) 15 (0,80) 0,41 0,21
другие большие 8 (0,42) 12 (0,64) -0,22 0,35
большие, жизнеугрожающие 15 (0,78) 14 (0,74) 0,04 0,88
Кровотечения по BARC
тип 1 47 (2,46) 30 (1,59) 0,87 0,06
тип 2 38 (1,99) 23 (1,22) 0,77 0,06
тип 3a 7 (0,37) 12 (0,64) -0,27 0,24
тип 3b 7 (0,37) 6 (0,32) 0,05 0,80
тип 3c 6(0,31) 5(0,27) 0,05 0,78
тип 4 0 1 (0,05) -0,05 0,31
тип 5 4(0,21) 2 (0,11) 0,10 0,42
Любые кровотечения 103 (5,38) 72 (3,82) 1,57 0,02
Внутричерепные кровоизлияния 8 (0,42) 7 (0,37) 0,05 0,82
Фатальные кровотечения 3 (0,16) 2 (0,11) 0,05 0,67
Внутричерепные фатальные кровотечения 2 (0,10) 2 (0,11) 0,00 0,99
зивной тактикой лечения. Однако в исследование не были включены пациенты, получившие ТЛТ в течение 24 ч до момента рандомизации. Кроме того, назначение тикагрелора в сравнении с клопидогрелом в исследовании PLATO ассоциировалось с более высоким риском больших кровотечений, не связанных с КШ. Всё вышеперечисленное, а также необходимость ранних сроков выполнения ЧКВ при фармакоинвазивной тактике лечения послужили предпосылками к проведению крупного рандомизированного исследования, в котором оценивалась прежде всего безопасность назначения тикагрелора у больных с ОКСспЭТ на ЭКГ, получающих ТЛТ
В исследование TREAT было включено 3799 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с клинической картиной O^mST на ЭКГ, возникшей в пределах 24 ч от начала симптомов заболевания, получивших ТЛТ [24]. Ключевые критерии исключения: непереносимость клопидогрела, прием пер-оральных антикоагулянтов, повышенный риск развития брадикардии, сопутствующее назначение сильных индукторов или ингибиторов изофермента СУР3А4. Пациенты были рандомизированы в группы приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг или клопидогрела 300-600 мг
которые назначались как можно раньше после индексного события, но не позднее 24 ч. Больные, получившие клопидогрел на догоспитальном этапе перед рандомизацией, также включались в исследование. Поддерживающая доза для тикагрелора составляла по 90 мг 2 раза в день, для клопидогрела - 75 мг/сут. Все больные получали АСК в дозе 75-100 мг, за исключением лиц с известной непереносимостью препарата. Для пациентов, ранее не получавших АСК, был рекомендован прием нагрузочной дозы 162-325 мг.
Первичными точками безопасности были большие кровотечения по классификации TIMI, вторичные точки включали большие и малые кровотечения по критериям исследования PLATO и определению BARC (Bleeding Academic Research Consortium - Академический исследовательский консорциум по кровотечениям), а также клинически значимые небольшие или малые кровотечения по классификации TIMI [25]. Вторичные конечные точки эффективности, как и в исследовании PLATO, включали сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, а также аналогичные дополнительные события: транзиторную ишемическую атаку, рецидивирующую ишемию миокарда и другие варианты
с
Таблица 5. Вторичные точки эффективности исследования TREAT за 30 дней наблюдения (n = 3799) (n (%)) [24]
Показатель Группа тикагрелора (n = 1913) Группа клопидогрелa (n = 1886) ОР р
Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт 76 (4,0) 82 (4,3) 0,91 0,57
Сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт/ТИА, рецидивирующая ишемия миокарда, другие варианты артериального тромбоза 98 (5,1) 95 (5,0) 1,02 0,90
Сердечно-сосудистая смерть 47 (2,5) 49 (2,6) 0,95 0,79
Инфаркт миокарда 20 (1,0) 25 (1,3) 0,79 0,43
фатальный 8(0,4) 7(0,4) 1,13 0,82
нефатальный 12 (0,6) 18 (1,0) 0,66 0,26
Инсульт 18 (0,9) 20 (1,1) 0,89 0,71
геморрагический 7(0,4) 7(0,4) - -
ишемический 10 (0,5) 13 (0,7) - -
ишемический с геморрагической трансформацией 1 (0,1) 0 - -
ТИА 0 1 (0,1) - -
Рецидивирующая ишемия миокарда 9(0,5) 6 (0,3) 1,48 0,45
Другие варианты артериального тромбоза 1 (0,1) 3 (0,2) 0,33 0,34
Общая смертность 49 (2,6) 49 (2,6) 0,99 0,95
артериального тромбоза. Все показатели эффективности и безопасности оценивались за 30 дней наблюдения.
К ограничениям исследования относились возраст больных <75 лет и то, что большинство пациентов составляли мужчины с низким риском кровотечений.
Медиана времени от начала болевого синдрома в грудной клетке до назначения ТЛТ у включенных в исследование больных составила 2,6 ч (1,5-4,3 ч), а от окончания ТЛТ до рандомизации в группы приема тикагрелора или клопи-догрела - 11,4 ч (5,8-18,2 ч).
Тромболитические препараты в 76% случаев были представлены фибринспецифичными агентами.
Первичная точка безопасности (большие кровотечения по классификации Т1М1 за 30 дней наблюдения) была отмечена у 14 (0,73%) из 1913 пациентов в группе тикагрелора и у 13 (0,69%) из 1886 пациентов в группе клопидогрела (абсолютная разница 0,04%; различия статистически незначимы). Большие кровотечения по критериям исследования Р_АТО и определению BARC (тип 3-5) отмечались у 23 (1,20%) из 1913 пациентов группы тикагрелора и у 26 (1,38%) из 1886 пациентов группы клопидогрела (абсолютная разница 0,18%; различия статистически незначимы). Различия между группами тикагрелора и клопидогрела по частоте фатальных и интракраниальных кровотечений также не были статистически значимыми (табл. 4). Количество малых и минимальных кровотечений, а также общее количество кровотечений было большим в группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогрела. У больных, получивших исследуемые препараты в срок до 4 ч после начала ТЛТ, не было значимой разницы по частоте больших кровотечений по классификации Т1М1 (1,53 и 1,22% для тикагрелора и
клопидогрела соответственно; р = 0,73). Достоверной разницы по большим кровотечениям согласно критериям исследования PLATO и определениям BARC между группами тикагрелора и клопидогрела не отмечалось.
Как и ожидалось, у больных, получивших исследуемые препараты в первые 4 ч после начала ТЛТ, риск больших кровотечений как в группе тикагрелора, так и группе кло-пидогрела был выше, чем у тех, кто был рандомизирован позднее. Количество минимальных кровотечений было большим в группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогрела, но это не повлияло на частоту неблагоприятных исходов.
Не было отмечено существенных различий между группами по количеству вторичных конечных точек эффективности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) за 30 дней наблюдения: 4% в группе тикагрелора против 4,3% в группе клопидогрела. Различия между группами по отдельным событиям также не были статистически значимыми (табл. 5).
Частота серьезных побочных явлений, приведших к отмене исследуемых препаратов, была одинаковой в группах тикагрелора и клопидогрела (0,4 против 0,4%; р = 0,99). Одышка чаще регистрировалась у пациентов, получавших тикагрелор (у 265 (13,9%) из 1913 ), чем у пациентов, получавших клопидогрел (у 144 (7,6%) из 1886). Тем не менее в связи с одышкой прием препарата прекратили только 19 (1%) из 1913 больных в группе тикагрелора, а в группе кло-пидогрела не прекратил ни один больной.
Заключение
В исследовании TREAT у больных с O^mST на ЭКГ моложе 75 лет, получавших ТЛТ как инициирующий этап ре-
Л
перфузионной стратегии лечения, назначение тикагрелора в первые 24 ч от начала симптомов заболевания оказалось не менее эффективным и безопасным в отношении риска развития больших кровотечений за 30 дней наблюдения, чем назначение клопидогрела. Важно подчеркнуть, что разница между группами тикагрелора и клопидогрела по количеству фатальных и интракраниальных кровотечений также была незначимой. Случаев минимальных кровотечений было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела, но это не повлияло на частоту неблагоприятных исходов. На основании данных этого исследования также можно сделать вывод о том, что больные с ОКСспЭТ на ЭКГ, исходно получавшие клопидогрел, могут быть безопасно переведены на тикагрелор в первые 24 ч после ТЛТ, что, возможно, будет учтено в последующих рекомендациях. Ожидаются результаты 12-месячного наблюдения, в том числе данные по клиническим исходам пациентов, подвергшимся ЧКВ (56% популяции исследования TREAT).
Список литературы
1. Townsend N, Wilson L, Bhatnagar P, Wickramasinghe K, Rayner M, Nichols M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. European Heart Journal 2016 Nov;37(42):3232-45.
2. Отчет о проделанной работе по профилю "кардиология" главного внештатного специалиста-кардиолога Министерства здравоохранения Российской Федерации Чазовой И.Е. за 2017 год. Доступно по: https://docs.wixstatic.com/ugd/238b64_ 6f0a0b109b824295b59c0e1ad4badbfb.pdf. Ссылка активна на 26.09.2018.
3. Widimsky P, Wijns W, Fajadet J, de Belder M, Knot J, Aaberge L, Andrikopoulos G, Baz JA, Betriu A, Claeys M, Danchin N, Djam-bazov S, Erne P, Hartikainen J, Huber K, Kala P, Klinceva M, Kris-tensen SD, Ludman P, Ferre JM, Merkely B, Milicic D, Morais J, Noc M, Opolski G, Ostojic M, Radovanovic D, De Servi S, Ste-nestrand U, Studencan M, Tubaro M, Vasiljevic Z, Weidinger F, Witkowski A, Zeymer U; European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions. Reperfusion therapy for ST-ele-vation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries. European Heart Journal 2010 Apr;31(8):943-57.
4. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cush-man M, de Ferranti S, Després JP, Fullerton HJ, Howard VJ, Huffman MD, Judd SE, Kissela BM, Lackland DT, Lichtman JH, Lisabeth LD, Liu S, Mackey RH, Matchar DB, McGuire DK, Mo-hler ER 3rd, Moy CS, Muntner P, Mussolino ME, Nasir K, Neu-mar RW, Nichol G, Palaniappan L, Pandey DK, Reeves MJ, Rodriguez CJ, Sorlie PD, Stein J, Towfighi A, Turan TN, Virani SS, Willey JZ, Woo D, Yeh RW, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015 Jan;131(4):e29-322.
5. Kristensen SD, Laut KG, Fajadet J, Kaifoszova Z, Kala P, Di Mario C, Wijns W, Clemmensen P, Agladze V, Antoniades L, Alhabib KF, De Boer MJ, Claeys MJ, Deleanu D, Dudek D, Erglis A, Gilard M, Gok-tekin O, Guagliumi G, Gudnason T, Hansen KW, Huber K, James S, Janota T, Jennings S, Kajander O, Kanakakis J, Karamfiloff KK, Kedev S, Kornowski R, Ludman PF, Merkely B, Milicic D, Najafov R, Nicolini FA, Noc M, Ostojic M, Pereira H, Radovanovic D, Sabaté M, Sobhy M, Sokolov M, Studencan M, Terzic I, Wahler S, Widimsky P; European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions. Reperfusion therapy for ST-elevation acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. European Heart Journal 2014 Aug;35(29):1957-70.
6. Pedersen F, Butrymovich V, Ketek H, Wachtell K, Helqvist S, Kas-trup J, Holmvang L, Clemmensen P, Engstr0m T, Grande P, Sau-namäki K, J0rgensen E. Short- and long-term cause of death in patients treated with primary PCI for STEMI. Journal of the American College of Cardiology 2014 Nov;64(20):2101-8.
7. Fokkema ML, James SK, Albertsson P, Akerblom A, Calais F, Eriksson P, Jensen J, Nilsson T, de Smet BJ, Sjögren I, Thorvinger B, Lagerqvist B. Population trends in percutaneous coronary intervention: 20-year results from the SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry). Journal of the American College of Cardiology 2013 Mar;61(12):1222-30.
8. Puymirat E, Simon T, Steg PG, Schiele F, Gueret P, Blanchard D, Khalife K, Goldstein P, Cattan S, Vaur L, Cambou JP, Ferrieres J, Danchin N; USIK USIC 2000 Investigators; FAST MI Investigators. Association of changes in clinical characteristics and management with improvement in survival among patients with ST-elevation myocardial infarction. JAMA 2012 Sep;308(10):998-1006.
9. Gale CP, Allan V, Cattle BA, Hall AS, West RM, Timmis A, Gray HH, Deanfield J, Fox KA, Feltbower R. Trends in hospital treatments, including revascularisation, following acute myocardial infarction, 2003-2010: a multilevel and relative survival analysis for the National Institute for Cardiovascular Outcomes Research (NICOR). Heart 2014 Apr;100(7):582-9.
10. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. М.: Литтерра; 2011. 480 с.
11. Kei AA, Florentin M, Mikhailidis DP, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Rewiew: Antiplatelet drugs: what comes next? Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2011 Feb;17(1):9-26.
12. Angiolillo DJ, Rollini F, Storey RF, Bhatt DL, James S, Schneider DJ, Sibbing D, So DYF, Trenk D, Alexopoulos D, Gurbel PA, Hochholzer W, De Luca L, Bonello L, Aradi D, Cuisset T, Tantry US, Wang TY Valgimigli M, Waksman R, Mehran R, Montalescot G, Franchi F, Price MJ. International Expert Consensus on switching platelet P2Y12 receptor-inhibiting therapies. Circulation 2017 Nov;136(20):1955-75.
13. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators; Freij A, Thorsen M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(11):1045-57.
14. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010 Jan;375(9711):283-93.
15. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Lev-ine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018 2018;39(3):213-60.
16. Montalescot G, van 't Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, Cantor WJ, Cequier A, Chettibi M, Goodman SG, Hammett CJ, Huber K, Janzon M, Merkely B, Storey RF, Zeymer U, Stibbe O, Ecollan P, Heutz WM, Swahn E, Collet JP, Willems FF, Baradat C, Licour M, Tsatsaris A, Vicaut E, Hamm CW; ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2014 Sep;371:1016-27.
17. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hin-
с
dricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77.
18. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Lancet 1994 Feb;343(8893):311-22.
19. Boersma E, Maas ACP, Deckers JW, Simoons ML. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996 Sep;348(9030):771-5.
20. White HD. Thrombolytic therapy in the elderly. Lancet 2000 Dec;356(9247):2028-30.
21. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988 Aug;2(8607):349-60.
22. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarc-
tion Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005 Nov;366(9497):1607-21.
23. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montale-scot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCa-be CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. The New England Journal of Medicine 2005 Mar;352(12):1179-89.
24. Berwanger O, Nicolau JC, Carvalho AC, Jiang L, Goodman SG, Nicholls SJ, Parkhomenko A, Averkov O, Tajer C, Malaga G, Sarai-va JFK, Fonseca FA, De Luca FA, Guimaraes HP, de Barros E, Silva PGM, Damiani LP, Paisani DM, Lasagno CMR, Candido CT Valeis N, Moia DDF, Piegas LS, Granger CB, White HD, Lopes RD; TREAT Study Group. Ticagrelor vs clopidogrel after fibrinolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction: a randomized clinical trial. JAMA Cardiology 2018 May;3(5):391-9.
25. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, Kaul S, Wiviott SD, Menon V, Nikolsky E, Serebruany V, Valgimigli M, Vranckx P, Taggart D, Sabik JF, Cutlip DE, Krucoff MW, Ohman EM, Steg PG, White H. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011 Jun;123(23):2736-47.
Ticagrelor for ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome: New Possibilities
P.S. Laguta and Yu.A. Karpov
Thrombolytic therapy (TLT) followed by percutaneous coronary intervention (PCI) remains the most important treatment for patients with ST-elevation acute coronary syndrome (ACS) if primary PCI cannot be performed. The combination of acetylsalicylic acid and P2Y12 receptor inhibitor should be administered for patients with ACS, including those receiving TLT, as it improves disease prognosis. Ticagrelor is a modern P2Y12 receptor inhibitor that was studied in the PLATO study and proved its advantage over clopidogrel in various groups of patients with ACS, including those who underwent primary PCI. However the study did not include patients who received TLT within 24 hours prior to randomization. The results of the TREAT study make it possible to assess the safety of earlier administration of ticagrelor in patients with ST-elevation ACS receiving TLT
Key words: thrombolytic therapy, ticagrelor, clopidogrel, ST-elevation acute coronary syndrome.
