CC BY
24
УДК 616.65-006.6-07:575.224 © Коллектив авторов, 2015
Г.Б. Кунсбаева1, И.Р. Гилязова1,2, A.A. Измайлов3, Р.И. Сафиуллин3, А.Т. Мустафин3, В.Н. Павлов3, Э.К. Хуснутдинова1,2 РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет», г. Уфа 2ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН, г. Уфа 3ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных форм онкологических заболеваний у мужчин. Каждый год в мире диагностируют около 899 000 новых случаев и около 258 000 случаев смерти от РПЖ. На сегодняшний день эпидемиологические исследования в развитии заболевания подтверждают ключевую роль различных факторов, связанных с возрастом, образом жизни, наследственностью. Анализ результатов полногеномных исследований выявил большое число полиморфных вариантов генов с высоким уровнем значимости, ассоциированных с риском развития РПЖ. Кроме того, проводятся исследования по анализу копийности, экспрессии химерных генов, а также по таргетному ресеквенированию кандидатных генов. Молекулярно-генетическая характеристика опухоли становится необходимым компонентом при выборе оптимальной терапии наравне с морфологической верификацией и основными методами обследования.
Ключевые слова: рак предстательной железы, соматические мутации, ремоделирование хроматина, метастазы.
G.B. Kunsbaeva, I.R. Gilyazova, A.A. Izmailov, R.I. Safiullin, A T. Mustafin, V.N. Pavlov, E.K. Khusnutdinova THE ROLE OF GENETIC FACTORS IN PROSTATE CANCER
Prostate cancer (PCa) is the most common cancer in men. There are about 899 000 new cases and over 258 000 deaths because of prostate cancer worldwide each year. Nowadays, epidemiological studies confirm a key role of the various factors related on age, lifestyle and family cases in the PCa development. Genome-wide association studies revealed a large number of SNPs associated with PCa risk. There are also investigations of copy number variation, fusion gene expression, as well as targeted gene resequencing of candidate genes. Thus, the molecular genetic characteristics of the tumor become an essential component in selection of optimal therapy on a par with morphological verification and basic examination methods.
Key words: prostate cancer (PCa); somatic mutation; chromatin remodeling; metastasis.
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространенных форм онкологических заболеваний у мужчин. Каждый год в мире диагностируется около 899 000 новых случаев (14% всех случаев онкологических болезней) [1]. В разных странах мира уровень заболеваемости РПЖ различается примерно в 25 раз. В Австралии, Новой Зеландии, Европе и Северной Америке зарегистрированы самые высокие показатели заболеваемости РПЖ. Кроме того, количество случаев РПЖ остается крайне высоким среди населения Африки, Карибского бассейна и Южной Америки и очень низким Южной и Центральной Азии (4,1 на 100000 человек) [2].
По данным мировой статистики, ежегодно регистрируется около 258 000 случаев смерти от РПЖ, что занимает шестое место среди причин смерти у мужчин. Уровень смертности от РПЖ колеблется от 0,6% до 4,8% в азиатских странах, от 9,7 до 16% в Америке, Европе и Австралии.
В большинстве случаев РПЖ является болезнью старшей возрастной группы, приводящей к смерти мужчин в возрасте 70 и более лет [3]. Значительные различия в уровне заболеваемости и смертности в Азии по сравнению с остальными странами послужили толчком для поиска факторов риска развития
РПЖ, связанных с образом жизни и окружающей средой [4].
Семейные формы рака предстательной железы
Несмотря на то, что семейная история развития РПЖ является фактором риска, только 15% мужчин с РПЖ имеют родственников первой степени родства, страдающих от РПЖ, по сравнению с 8% из общей популяции. Мета-анализы исследований предположили, что риск развития РПЖ с ранней манифестацией у родных братьев выше, чем, к примеру, у отца и сына [5].
Анализ групп сцепления, проведенный на больших выборках больных РПЖ с известной родословной, определил несколько кандидат-ных локусов в генах, изменения в которых приводят к семейным формам РПЖ. Наиболее интересные результаты получены в отношении гена НОХВ13, который расположен в хромосомной области 17q21.2. В четырех родственных семьях была выявлена мутация 084Е в гене НОХВ13. Эта же мутация в сочетании с другими мутациями была определена в нескольких других семьях [6,7]. Мутация 084Е значительно ассоциирована с развитием РПЖ у мужчин с семейной историей или ранней манифестацией заболевания. Ген НОХВ13 связывается с андро-геновым рецептором и играет важную роль в
развитии предстательной железы. Кроме того, при изучении семей были обнаружены мутации в других генах: ИРС1 (Ц25), ШЛБЕЬ, РСАР (Ц42-43), ИРСХ(Хд27-28), САРВ (Ц36), ЕРИВ2 [8] и ИРС20 (20д13). Было идентифицировано множество других мутаций, но их вовлеченность в развитие РПЖ пока не доказана [9].
Ряд исследований популяции евреев субэтнической группы Ашкенази показал, что самые распространенные мутации в генах ВЯСА1 и ВЯСА2, выявленные при семейных случаях рака молочной железы и яичников, могут также увеличивать риск развития РПЖ.
Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) при раке предстательной железы С появлением микроматричного анализа, позволяющего исследовать около одного миллиона или более однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP), были проведены полногеномные исследования ассоциаций (GWAS-genome wide association study) при многих онкологических заболеваниях, включая РПЖ [6,10,11,12]. В результате исследований GWAS определены 33 полиморфных локуса, значительно ассоциированные с развитием РПЖ (см. таблицу).
Таблица
Полиморфные локусы, ассоциированные с раком предстательной железы по данным полногеномных исследований ассоциаций
Ближайший ген на расстоянии 100 kb Хромосомный участок SNP Участок генома OR
GGCX 2p11 rs10187424 Межгенный 1.06-1.19
EHBP1 2p15 rs721048 Интронный 1.15
THADA 2p21 rs1465618 « 1.16-1.20
ITGA6 2q31 rs12621278 « 1.32-1.47
MLPH 2q37 rs2292884 « 1.14
VGLL3 3p12 rs2660753 Межгенный 1.11-1.48
EEFSEC 3q21 rs10934853 Интронный 1.12
ZBTB38 3q23 rs6763931 « 1.04-1.18
CLDN11 3q26 rs10936632 Межгенный 1.08-1.28
PDLIM5 4q22 rs12500426, rs17021918 Интронный 1.14-1.17
TET2 4q24 rs7679673 Промоторный 1.15-1.37
FGF10 5p12 rs2121875 Интронный 1.05-1.11
TERT 5p15 rs2242652 « 1.15-1.39
CCHCR1 6p21 rs130067 Экзонный/ кодирующий 1.05-1.20
SLC22A3 6q25 rs9364554 Интронный 1.17-1.26
JAZF1 7p15 rs10486567 « 1.12-1.35
LMTK2 7q21 rs6465657 « 1.03-1.19
SLC25A37 8p21 rs2928679 Межгенный 1.16-1.26
NKX3-1 8p21 rs1512268 « 1.13-1.28
rs10086908, rs7841060,
rs13254738, rs16901979,
None 8q24 rs16902094, rs445114, rs620861, rs6983267, rs1447295 « 1.11-1.72
MSMB 10q11 rs10993994 Промоторный 1.15-1.42
CTBP2 10q26 rs4962416 Интронный 1.17-1.20
TH 11p15 rs7127900 Межгенный 1.29-1.40
11q13 rs11228565, rs7931342, 1.02-1.25
MYEOV rs10896449, rs12793759, rs10896438 «
KRT8 12q13 rs902774 « 1.17
TUBA1C 12q13 rs10875943 « 1.02-1.18
HNF1B 17q12 rs11649743, rs4430796 Интронный 1.16-1.38
None 17q24 rs1859962 Межгенный 1.2
PPP1R14A 19q13 rs8102476 « 1.12
KLK3 19q13 rs2735839 « 1.25-1.72
BIK 22q13 rs5759167 « 1.14-1.20
NUDT11 Xp11 rs5945619 « 1.19-1.46
AR Xq12 rs5919432 « 1.06-1.14
Примечание. SNP-однонуклеотидные полиморфные локусы; OR-отношение шансов.
Обнаружена ассоциация с хромосомной областью 8q24 (рядом с онкогеном МУС). Большинство однонуклеотидных полиморфных вариантов, имеющихся в этом регионе, ассоциированы с развитием РПЖ в разных популяциях, и многие 8КР, расположенные в этой области, коррелируют с развитием других онкологических заболеваний [6,10,13]. Описана ассоциация риска развития РПЖ с полиморфным вариантом га10993994, расположенным на хро-
мосоме 10, рядом с геном MSMB [14,15]. Ген MSMB кодирует бета-микросеминопротеин -белок семейства иммуноглобулинсвязывающих факторов, продуцируемый эпителиальными клетками предстательной железы и секретируе-мый в семенную жидкость. Белковый продукт MSMB обладает ингибин-подобной активностью и может играть роль аутокринно-паракринного фактора в матке, молочной железе и других тканях женской репродуктивной
системы. Экспрессия гена MSMB понижается при РПЖ, поэтому антитела к этому белку используются в качестве диагностических биомаркеров рецидива или прогрессирования РПЖ.
Полиморфный вариант rs10993994 гена MSMB оказывает влияние на сайт связывания транскрипционного фактора CREB, что было доказано с помощью функциональных исследований [16]. Обнаружена корреляция полиморфного варианта rs10993994 с уровнем белка MSMB в сыворотке крови и риском развития РПЖ в китайской популяции. Тонкое картирование и ресеквенирование подтверждают, что данный полиморфный вариант наиболее значимо ассоциирован с развитием РПЖ, однако каких-либо широко распространенных мутаций в кодирующей области гена MSMB не было обнаружено [17]. Известно, что ген MSMB расположен вблизи гена NCOA4, и белковый продукт последнего является коактива-тором андрогенового рецептора. Между тем Lou et al. [18] в своем исследовании подтвердили существование гибридных транскриптов, экспрессированных в промоторной области гена MSMB и содержащих полную кодирующую последовательность гена NCOA4. Эти гибридные транскрипты могут продуцировать стабильный белок и регулироваться путем связывания сайта rs10993994 с транскрипционным фактором CREB. Тем не менее Fitzgerald et al. [19] в своем исследовании не обнаружили никаких ассоциаций полиморфных вариантов этой области с риском развития РПЖ и аббе-ратной экспрессии гена NCOA4 в целом. Однако Rinckleb et al. [20] представили данные о наличии определенной корреляции гомозиготного генотипа полиморфного локуса rs10993994, репаративной активности ДНК с риском развития РПЖ. Таким образом, данный полиморфный локус, выявленный в результате исследования GWAS, является сложным, и ассоциативный сигнал может представлять собой комбинацию слабовыраженных эффектов более чем одного гена или целого ряда генов.
Известен еще один полиморфный вариант rs12653946, расположенный вблизи гена IRX4 (ирокезный гомеобокс 4) в хромосомной области 5p15 и ассоциированный с РПЖ. Ген IRX4 экспрессируется в тканях предстательной железы и сердца. Существует значительная корреляция между генотипом полиморфного варианта rs12653946 и экспрессией гена IRX4 в нормальной ткани предстательной железы. Известно, что нокдаун гена IRX4 усиливает рост клеточных линий РПЖ и белковый продукт этого гена взаимодействует с рецептором витамина Д [21].
РПЖ - один из наиболее изученных видов рака с использованием GWAS, большее количество исследований с помощью GWAS проведено только при раке молочной железы (РМЖ). На сегодняшний день известно, что в большинстве стран были проведены многочисленные исследования, которые включали несколько этнических групп, и выявлены полиморфные локусы с высокой степенью значимости, ассоциированные с развитием РПЖ. Полученные знания вносят огромный вклад в дальнейшее понимание развития и прогресси-рования РПЖ, но для использования ассоциированных локусов в качестве эффективных биомаркеров потребуется значительно большее количество функциональных и клинических исследований.
Соматические изменения в опухолях предстательной железы
Наиболее распространенным участком поражения при РПЖ является делеция 21 хромосомы размером около 3MB, что приводит к образованию химерного гена TMPRSS2/ERG. В результате встраивания гена ERG или других генов семейства транскрипционных факторов ETS (ETV1, ETV4 и ETV5) происходят делеции и транслокации, приводящие к гиперэкспрессии гибридного белка ETS [22]. Эти изменения могут быть обнаружены в 50% случаев всех РПЖ у людей европейского происхождения.
На сегодняшний день опубликованы три работы [23,24,25] по результатам полноэкзо-много и полногеномного секвенирований, включавших более 10 образцов РПЖ. Одной из проблем изучения РПЖ является высокая доля нормальных клеток и неоднородность первичной опухоли. Экзомное секвенирование, проведенное Barbieri et al. [24] на 112 образцах адено-карциномы предстательной железы больных, ранее не получавших медикаментозное лечение, и образцов соответствующей выборки контроля из США и Австралии, позволило идентифицировать мутации в генах PIK3CA, TP53 и PTEN. Кроме того, мутации в генах FOXA1, MED12, THSD7B, SCN11A, ZNF595 и CDKN1B были обнаружены в трех случаях РПЖ, а в 16 - отсутствовали. Это свидетельствовало о том, что эти гены являются универсальными драйверами. Миссенс-мутации в гене FOXA1 были кластеризованы в домене транскрипционного фактора семейства Forkhead. Продукт гена FOXA1 регулирует андрогензависимую транскрипцию [26], обеспечивая потенциальный механизм для возникновения этой мутации и ее влияния на развитие РПЖ. Ген MED12 кодирует одну из субъединиц циклинзависимой киназы 8 (CDK8).
Мутации в этом гене встречаются при 70% заболеваний миомы матки [27]. Мутации, обнаруженные при изучении РПЖ, кластеризованы в активных сайтах мутирования [24]. Ранее были установлены мутации в гене SPOP при РПЖ [28]. Секвенирование 300 образцов ДНК больных из США и Европы с первично локализованной формой опухоли и метастазами позволило обнаружить гетерозиготные замены в гене SPOP в 6-13% первичных опухолей и у 15% больных с метастазами РПЖ [24]. Мутации в гене SPOP влияют на консервативные аминокислотные остатки в предполагаемом субстрат-связывающем участке, а измененные аминокислоты (Tyr87, Trp131 и Phe133) играют ключевую роль во взаимодействии с субстратом [29] и в процессе нокдауна гена SPOP, который в свою очередь увеличивает инвазивность опухолевых клеток предстательной железы [24].
Экзомное секвенирование, проведенное Grasso et al. [25], включало 50 пациентов с летальным исходом РПЖ, метастатическим и кастрат-резистентным типом заболевания и 11 пациентов с высокой степенью злокачественности, ранее не получавших лекарственного лечения. Исследователи определили мутации в известных ранее генах TP53, AR, ZFHX3, RB1, PTEN, APC и выявили три дополнительных часто мутирующих гена: MLL2, OR5L1 и CDK12. Известно, что интегрированные данные об этих мутациях вместе с данными о вариациях числа копий играют определенную роль в WNT и PTEN сигнальных путях. Grasso et al. [25] описали частую потерю копийности на хромосоме 5q21 рядом с геном CHD1, кодирующим фермент ремоделирования хроматина.
Очевидно, что мутационный портрет РПЖ является чрезвычайно сложным. Определение мутаций в генах системы ремодели-рования хроматина и определение взаимосвязи этих мутаций с другими генами, такими как FOXA1, позволили выявить сигнальные пути, опосредованные гормонами, что является важным, поскольку почти все летальные случаи РПЖ являются кастратрезистентными.
В случаях метастатического РПЖ большой проблемой является выбор индивидуальной стратегии лечения. Помочь в решении этой проблемы могут опухолевые клетки, циркулирующие в кровотоке, но для этого предстоит выяснить, обладают ли эти клетки метастатической способностью. Рассмотренные в данной статье исследования были проведены в европейских популяциях, необходимо также проводить репликацию этих данных на индивидах азиатского и африканского происхождения, у которых заболеваемость и смертность от
РПЖ значительно выше. Имеющиеся на сегодняшний день данные создают основу для предположений о том, что существует масса молекулярных различий в опухолевых клетках предстательной железы в различных этнических группах. В исследовании Ren et al. [30] показано, что образование химерного гена TMPRSS2-ERG наблюдается в примерно 20% случаев РПЖ у китайцев, такая же частота наблюдается в отношении делеций в гене PTEN [31]. Частота образования химерного гена TMPRSS2-ERG была ниже у афро-американцев (24%-31%) по сравнению с американцами европейского происхождения (42%-50%), а дифференциальное окрашивание хромосом с целью обнаружения слияния генов TMPRSS2 и ERG показало другие результаты (29% и 63% соответственно) [32], как и у больных РПЖ из японской популяции (16%) [33].
Перспективы на будущее
В настоящее время существует огромная потребность в диагностических биомаркерах опухолей. Большое количество проведенных исследований GWAS на многочисленных популяциях способствовало открытию большого числа полиморфных вариантов генов, с высоким уровнем значимости ассоциированных с риском развития РПЖ. Один из них - полиморфный локус rs10993994, расположенный в промоторной области гена MSMB. Данный полиморфный вариант регулирует активность промотора и экспрессию гена MSMB, а также уровень данного маркера в сыворотке крови и моче. Тем не менее клиническое применение этих результатов пока невозможно.
Ожидается, что подробная молекулярная характеристика опухоли, или так называемый молекулярный портрет опухоли, позволит осуществлять персонализированный подход к лечению злокачественных новообразований. «Молекулярный портрет» является уникальной характеристикой опухоли конкретного больного. По мере прогрессирования заболевания он меняется, появляются новые «мишени», что требует дифференцированного подхода в каждом конкретном случае. Таким образом, молекулярно-генетическая характеристика опухоли становится необходимым компонентом при выборе оптимальной терапии наравне с морфологической верификацией и основными методами обследования. Очевидна целесообразность перехода к персонализированной медицине, подразумевающей назначение конкретной противоопухолевой терапии конкретному больному исходя из фармакокинетических данных и генетических особенностей пациента, обусловливающих
эффективность и токсичность применяемых средств. Сегодня персонализированный подход к лечению пациентов онкологического профиля предполагает использование принципов системной биологии, составляющими которой являются: геномика (методы секве-нирования ДНК, в том числе изучение вариабельности генов в разных клетках и тканях одного и того же организма); эпигеномика (изучение факторов транскрипции, которые не кодируются в ДНК, процессов метилирования, экспрессии РНК и т. д); транскрипто-мика (изучение экспрессии генов, а также взаимодействий РНК, принимающих участие в процессе транскрипции); протеомика (опре-
деление уровня белков или пептидов). Таким образом, системная биология имеет дело с крайне сложной иерархической системой, глубокий анализ которой и составляет основу персонализированной медицины.
Следует подчеркнуть, что в ближайшем будущем классификация злокачественных новообразований, по-видимому, изменится с учетом положений системной биологии, что будет способствовать более полному внедрению персонализированного подхода в рутинную клиническую практику. Новая классификация опухолей должна учитывать глубинные изменения в опухолевом очаге, значимые для прогноза течения заболевания и эффективности терапии.
Сведения об авторах статьи: Кунсбаева Гульназ Бахтияровна - аспирант кафедры генетики и фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО БГУ. Адрес: 450074, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32. E-mail: [email protected].
Гилязова Ирина Ришатовна - к.б.н., н.с. лаборатории молекулярной генетики человека ФГБУН «Институт биохимии и генетики» УНЦ РАН. Адрес: 450054, г. Уфа, проспект Октября, 71. E-mail: [email protected].
Измайлов Адель Альбертович - д.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Сафиуллин Руслан Ильясович - д.м.н., профессор кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Мустафин Артур Тагирович - к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИДПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Павлов Валентин Николаевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИДПО, ректор ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Хуснутдинова Эльза Камилевна - д.б.н., профессор, зав. лабораторией молекулярной генетики человека ФГБУН «Институт биохимии и генетики» УНЦ РАН. Адрес: 450054, г. Уфа, проспект Октября, 71.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global cancer statistics / A. Jemal [et al.] // CA. Cancer. J. Clin. - 2011. Vol. 61. - P. 69-90.
2. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / Ferlay J. [et al.] // International Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 136, № 5. - P. E359-386.
3. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program / M.J. Hayat [et al.] // The oncologist. - 2007. - Vol.12, № 1. - P. 20-37.
4. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County / H. Shimizu [et al.] // British journal of cancer. - 1991. - Vol. 63, № 6. - P. 963-966.
5. Zeegers, M. Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma / M. Zeegers, A. Jellema, H. Ostrer //Cancer. - 2003. - Vol. 97, № 8. - P. 1894-1903.
6. Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility / J. Gudmundsson [et al.] // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, № 10. - P. 1122-1126.
7. Confirmation of the HOXB13 G84E germline mutation in familial prostate cancer / J. P. Breyer [et al.] // Cancer Epidemiology Bi-omarkers & Prevention. - 2012. - Vol. 21, № 8. - P. 1348-1353.
8. Nonsense-mediated decay microarray analysis identifies mutations of EPHB2 in human prostate cancer / P. Huusko [et al.] // Nature genetics. - 2004. - Vol. 36, № 9. - P. 979-983.
9. Where are the prostate cancer genes?—A summary of eight genome wide searches / D. F. Easton [et al.] // The Prostate. - 2003. - Vol. 57, № 4. - P. 261-269.
10. Identification of a new prostate cancer susceptibility locus on chromosome 8q24 / M. Yeager [et al.] // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, № 10. - P. 1055-1057.
11. Genome-wide association study identifies new prostate cancer susceptibility loci / F. R. Schumacher [et al.] // Human molecular genetics. - 2011. - Vol. 20, № 19. - P. 3867-3875.
12. Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study / R. A. Eeles [et al.] // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, № 10. - P. 1116-1121.
13. Long-range enhancers on 8q24 regulate c-Myc / J. Sotelo [et al.] //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 107, № 7. - P. 3001-3005.
14. Identification of new genetic risk factors for prostate cancer / M. Guy [et al.] // Asian journal of andrology. - 2009. - Vol. 11, № 1. - P. 49-55.
15. Fine mapping association study and functional analysis implicate a SNP in MSMB at 10q11 as a causal variant for prostate cancer risk / B. L.Chang [et al.] // Human molecular genetics. - 2009. - Vol. 18, № 7. - P. 1368-1375.
16. Fine mapping and functional analysis of a common variant in MSMB on chromosome 10q11. 2 associated with prostate cancer susceptibility / H. Lou [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 106, № 19. - P. 7933-7938.
17. Comprehensive resequence analysis of a 97 kb region of chromosome 10q11. 2 containing the MSMB gene associated with prostate cancer / M. Yeager [et al.] // Human genetics. - 2009. - Vol. 126, № 6. - P. 743-750.
18. Promoter variants in the MSMB gene associated with prostate cancer regulate MSMB/NCOA4 fusion transcripts / H. Lou [et al.] // Human genetics. - 2012. - Vol. 131, № 9. - P. 1453-1466.
19. Investigation of the relationship between prostate cancer and MSMB and NCOA4 genetic variants and protein expression / L. M. FitzGerald [et al.] // Human mutation. - 2013. - Vol. 34, № 1. - P. 149-156.
20. The prostate cancer risk locus at 10q11 is associated with DNA repair capacity / A. E. Rinckleb [et al.] // DNA repair. - 2012. - Vol. 11, № 8. - P. 693-701.
21. IRX4 at 5p15 suppresses prostate cancer growth through the interaction with vitamin D receptor, conferring prostate cancer susceptibility / H. H. Nguyen [et al.] // Human molecular genetics. - 2012. - P. dds025.
22. Clark, J.P. ETS gene fusions in prostate cancer / J.P.Clark, C.S. Cooper // Nature Reviews Urology. - 2009. - Vol. 6, № 8. - P. 429-439.
23. Exome sequencing identifies a spectrum of mutation frequencies in advanced and lethal prostate cancers / A. Kumar [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108, № 41. - P. 17087-17092.
24. Exome sequencing identifies recurrent SPOP, FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer / C. E. Barbieri [et al.] // Nature genetics. - 2012. - Vol. 44, № 6. - P. 685-689.
25. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer / C. S. Grasso [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 487, № 7406. -P. 239-243.
26. The role of hepatocyte nuclear factor-3a (Forkhead Box A1) and androgen receptor in transcriptional regulation of prostatic genes / N. Gao [et al.] // Molecular endocrinology. - 2003. - Vol. 17, № 8. - P. 1484-1507.
27. MED12, the mediator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas / N. Mäkinen [et al.] // Science. -2011. - Vol. 334, № 6053. - P. 252-255.
28. The genomic complexity of primary human prostate cancer / M.F. Berger [et al.] //Nature. - 2011. - Vol. 470, № 7333. - P. 214-220.
29. Structures of SPOP-substrate complexes: insights into molecular architectures of BTB-Cul3 ubiquitin ligases / M. Zhuang [et al.] // Molecular cell. - 2009. - Vol. 36, № 1. - P. 39-50.
30. RNA-seq analysis of prostate cancer in the Chinese population identifies recurrent gene fusions, cancer-associated long noncoding RNAs and aberrant alternative splicings / S. Ren [et al.] // Cell research. - 2012. - Vol. 22, № 5. - P. 806-821.
31. Distinct genomic alterations in prostate cancers in Chinese and Western populations suggest alternative pathways of prostate carcinogenesis / X. Mao [et al.] // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, № 13. - P. 5207-5212.
32. Differences in frequency of ERG oncoprotein expression between index tumors of Caucasian and African American patients with prostate cancer / P. Rosen [et al.] // Urology. - 2012. - Vol. 80, № 4. - P. 749-753.
33. TMPRSS2-ERG gene fusion prevalence and class are significantly different in prostate cancer of caucasian, african, american and japanese patients / C. Magi Galluzzi [et al.] // The Prostate. - 2011. - Vol. 71, № 5. - P. 489-497.
