CC BY
788
Лекарственные средства и побочные явления
С.А. Шер
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Тератогенное воздействие лекарственных средств на организм будущего ребенка на этапе внутриутробного развития
Контактная информация:
Шер Стелла Абельевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела социальной педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-15-71 Статья поступила: 08.08.2011 г., принята к печати: 01.11.2011 г.
Статья посвящена влиянию неблагоприятных факторов на внутриутробное развитие будущего ребенка, в первую очередь, лекарственных препаратов. Автор подчеркивает, что актуальность безопасности лекарственных препаратов (ЛП) обусловлена большим числом незапланированных беременностей во всем мире. Приведен список ЛП, оказывающих тератогенное воздействие на организм будущего ребенка. Показано, что тератогенный эффект ЛП у человека невозможно оценить на основании экспериментальных данных, полученных на животных, в связи с разницей метаболических и детоксикационных процессов у разных млекопитающих и человека.
Ключевые слова: лекарственные препараты, безопасность, тератогенное влияние, внутриутробное развитие, будущий ребенок.
Охрана здоровья ребенка должна начинаться с пренатального периода. Формирование его здоровья зависит как от наследственной информации, так и от факторов окружающей среды. Причиной отклонений в процессе нормального внутриутробного развития служат не только любые ксенобиотики, но и физические факторы, считающиеся тератогенами и оказывающие в течение беременности патогенное воздействие на эмбрион и плод, внешней средой для которых является организм матери. Неблагоприятными факторами, нарушающими оптимальный путь развития плода, могут быть внутриутробные инфекции (токсоплазмоз, цитомегалия, краснуха, герпес и др.), недостаточное или избыточное питание матери, соматические болезни (инсулинзависимый диабет, патология соединительной ткани, недостаточность щитовидной железы и др.), ее вредные привычки
(курение, алкоголь, наркотики), средовые и производственные вредности (различные химические вещества, включая тяжелые металлы; неблагоприятная радиологическая обстановка), лекарственное воздействие [1]. Кроме того, достаточно широко используемые сейчас вспомогательные репродуктивные технологии, которые несут стресс гаметам, способствуют повышению тератогенного риска и формированию врожденных пороков развития (ВПР) до 10%.
Воздействие в течение беременности вышеперечисленных факторов может приводить к репродуктивной токсичности, то есть к морфологическим и функциональным изменениям в органах и системах эмбриона. Эти факторы способны препятствовать размножению клеток путем нарушения их нормального деления, диф-ференцировки и миграции, внутриутробному росту
S.A. Cher
Scientific Center of Children's Health, RAMS, Moscow
Teratogenic effects of drugs on the organism of a future child during fetal stage of development
Article assesses the impact of adverse factors on intrauterine development of the child, first of all, drugs. The author stresses that the importance of drug safety (D) is due to the large number of unintended pregnancies worldwide. A list of the D, providing proven teratogenic effects on a child organism is presenting. It is shown that the D teratogenic effect in humans can not be assessed on the basis of experimental data obtained in animals due to the difference between metabolic and detoxification processes in a different mammals and individuals.
Key words: drugs, safety, teratogenic effects, fetal development, the unborn child.
Лекарственные средства и побочные явления
и развитию организма, а также вызывать отклонения полового поведения [2].
В настоящее время среди неблагоприятных факторов, которые могут оказывать влияние на организм будущей матери, значительную роль играют лекарственные средства (ЛС).
Актуальность проблемы лекарственной безопасности в течение гестационного периода связана, во-первых, с проблемой незапланированной беременности. По данным докторов из Северной Америки, половина всех беременностей — незапланированные, то есть ежегодно сотни тысяч женщин подвергают свой эмбрион воздействию того или иного медикамента прежде, чем узнают о своей беременности. Во-вторых, за последние десятилетия, по данным ВОЗ, растет медикаментозная нагрузка на беременных женщин, что связано как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертильного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необходимость лекарственного сопровождения предшествующих беременности диагностируемых заболеваний: например, эпилепсии, кол-лагенозов, сахарного диабета и многих других. В-третьих, женщинам, которые страдают патологическими состояниями, обусловленными самой беременностью, то есть гесто-зами (гестационная артериальная гипертензия, нефропатия беременных, эклампсия), также приходится прибегать к приему лекарственных препаратов [1, 3].
Результаты исследований зарубежных авторов показывают, что от 64 до 83% женщин принимают во время беременности хотя бы один лекарственный препарат [4]. По данным ВОЗ, в течение беременности женщина в среднем принимает 5 фармакологических препаратов. К наиболее часто используемым ЛС относятся анальгетики, антигипертензивные, противорвотные, седативные, снотворные, антигистаминные, отхаркивающие препараты, антибиотики, диуретики, антациды. В ряде случаев из-за полипрагмазии трудно оценить, какой из препаратов вызвал порок развития [5].
У 1/3 новорожденных наблюдаются побочные реакции, связанные с лечением их будущих матерей, что указывает на необходимость повышенного внимания к вопросам фармакотерапии беременных. Любое вмешательство в здоровье будущей матери, а тем более медикаментозное, должно быть жестко определено, регламентировано и четко обосновано, чтобы исключить тератогенный и/или эмбриотоксический эффект [6].
Оценка степени потенциального риска лекарственных препаратов для будущего ребенка во время беременности — одна из наиболее сложных задач для практикующего врача. Для оценки риска как рецептурных, так и безрецептурных форм фармакологических средств очень важно не дезинформировать беременную женщину, а обеспечить ее достоверными сведениями о фетальном или неонатальном побочном эффекте того или иного медикамента, поскольку нереальное представление об эмбриотоксическом риске ЛС может повлечь за собой неадекватную терапию будущей матери или ненужное прерывание беременности.
Нередко встречаются и такие ситуации, когда женщина во время беременности принимает лекарство, не обладающее тератогенным действием, но, тем не менее, даже некоторые врачи ошибочно считают, что будущий ребенок имеет высокий риск родиться с пороками развития. Между тем, по данным американского врача-тератолога L. Holmes, в настоящее время известно не более 30 лекарственных препаратов, тератогенное и эмбриотоксическое действие которых доказано [1].
Сложность проблемы безопасности применения ЛС связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки, процессы их формирования и функционирования, так и на сам многоступенчатый процесс беременности, то есть на оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез и фетогенез.
Хотя все ЛС перед внедрением в клиническую практику проходят оценку на тератогенность в экспериментах на животных, тем не менее, от 3 до 5% всех врожденных пороков развития связаны с их приемом. Это обусловлено тем, что тератогенный эффект того или иного препарата у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Разница метаболических и детоксикационных процессов у млекопитающих различных видов не сопоставима, что делает невозможным достоверное моделирование воздействия ЛС на организм человека в экспериментах на животных. Так, в конце 50-х — начале 60-х годов ХХ столетия в странах Западной Европы и Северной Америки произошла известная «талидомидовая трагедия», когда у женщин, которым во время беременности назначали седативный препарат талидомид, родилось, по разным данным, от 8 до 12 тыс. детей с врожденными пороками развития (ВПР), несмотря на то, что в эксперименте не было выявлено тератогенности этого препарата. После этой катастрофы мировая медицинская общественность осознала потенциальный риск использования ЛС для эмбриона и плода в гестационный период [2, 7], а также насущную необходимость проведения тщательных клинических исследований эффективности и безопасноти ЛС до их выхода на рынок.
Реализация тератогенного эффекта зависит от ряда факторов, определяющих степень повреждающего действия тератогена: от природы тератогена, продолжительности его воздействия, пути проникновения к делящимся клеткам и тканям; от возраста эмбриона или плода, то есть периода развития, когда состоялось воздействие на него; от генотипа формирующегося организма и генетических особенностей организма матери (функционирования системы детоксикации ксенобиотиков, нейтрализации свободных радикалов); от дозы тератогена, что может иметь различные проявления, начиная от полного отсутствия результата тератогенного влияния до летального исхода [8, 9]. Вероятность формирования отклонений от нормы в критические периоды внутриутробного развития, отличающиеся повышенной чувствительностью эмбриона или плода к тератогенным воздействиям, в том числе к ЛС, наиболее высока.
Любой тератоген реализует свой потенциал посредством определенных специфических механизмов, которые определяют результат. Последствия таких воздействий могут быть различными: от нарушений имплантации зиготы, самопроизвольных выкидышей до задержки внутриутробного развития плода, рождения младенцев с одиночными или сочетанными аномалиями развития [10].
В последние годы в медицинской литературе утвердился термин «функциональный тератогенез», то есть возникновение функциональных нарушений органов и систем без морфологических изменений при воздействии тератогена на фетальном этапе онтогенеза.
По данным ВОЗ, во время первого критического периода внутриутробного развития, приходящегося на конец 1-й — начало 2-й нед беременности с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты, наблюдается максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления беременности. В частности, могут воз-
никнуть такие морфологические нарушения, как анэм-бриония, формирующаяся вследствие ранней гибели и резорбции эмбриобласта, аплазия желточного мешка и другие. Большая часть зародышей, поврежденных в этот период, элиминируются путем спонтанных абортов, за счет которых, по современным прогнозам, число новорожденных с врожденными дефектами снижается с 12 до 2-3% [8].
Воздействие неблагоприятных факторов на развивающийся организм в течение второго критического периода (с 3-й и до конца 8-й нед внутриутробного развития, когда происходит закладка и формирование всех жизненно важных органов, плацентарного кровообращения) приводит к формированию наибольшего количества ВПР включающих в себя структуральные и метаболические нарушения.
Неблагоприятные факторы, воздействующие на плод в течение фетального периода, продолжающегося с 12-й нед до момента рождения, когда происходит тонкая дифференцировка органов и тканей и быстрый рост будущего ребенка, провоцируют развитие фетопатий, для которых характерны не морфологические пороки, а заболевания и функциональные нарушения органов и систем, поведенческие расстройства. В результате патогенного воздействия непосредственно на организм будущего ребенка или повреждения плаценты развиваются инфекционные и неинфекционные фетопатии. Инфекционные фетопатии могут вызываться вирусами (цитомегалови-русом, вирусами группы герпеса, Коксаки), бактериями (листериями, кокками), простейшими (токсоплазмами). К неинфекционным фетопатиям относится фиброэластоз,
диабетическая, тиреотоксическая, алкогольная фетопатии и другие [8, 9]. При злоупотреблении на поздних сроках беременности обезболивающими препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) возможно развитие синдрома первичной легочной гипертензии, формирующегося вследствие преждевременного закрытия Боталлова протока [4].
На основании различных методов эпидемиологических исследований (ретроспективных, проспективных) с использованием отдельных лекарственных препаратов были выявлены специфические фетальные и неонатальные нарушения [7].
В таблице представлены ЛС категории X и D, по американской классификации FDA, основанной на данных экспериментальных и клинических исследований, и возможные последствия для эмбриона и будущего ребенка при их применении. Препараты, относящиеся к категории D, могут быть назначены беременным только в чрезвычайных ситуациях; предпочтение же следует отдавать другим препаратам с аналогичными фармакологическими свойствами. Использование препаратов категории Х противопоказано до беременности и на всем ее протяжении (табл.) [3, 11, 12].
Монотерапия с применением одного из перечисленных в таблице ЛС во время беременности не всегда ведет к врожденным порокам развития. Так, талидомидовый синдром сформировался у 20% детей, матери которых во время беременности на одних и тех же ее сроках принимали одинаковые дозы талидомида. Другие медикаменты, являющиеся тератогенами, повышают риск развития врожденных аномалий в меньшей степени.
Таблица. Лекарственные средства с доказанным тератогенным действием у человека [3, 11]
ЛС и их фармакологическое действие Тератогенный эффект
Антинеопластические Л& аминоптерин (X), метотрексат (X) Множественные аномалии ЦНС, лицевого отдела черепа, конечностей
Антитиреоидные Л& пропилтиоурацил (D), Мерказолил (D) Фетальный и неонатальный зоб и гипотиреоз
Антиэпилептические, противосудорожные Л& карбамазепин (D) Дефекты нервной трубки
Цитостатические, иммуносупрессивные Л& циклофосфамид (D — противопоказан в 1-м триместре) Дефекты развития ЦНС, вторичные злокачественные опухоли
Антигипертензивные Л& ингибиторы АПФ — каптоприл, эналаприл, фозиноприл (D — во 2 и 3-м триместрах) Ренальная тубулярная дисплазия, фетально-неонатальная почечная недостаточность, снижение оссификации костей черепа
Даназол, тестостерон и другие андрогенные ЛC (X) Маскулинизация плода женского пола
Эстрогены: диэтилстилбэстрол (X) Вагинальная карцинома и другие урогенитальные дефекты у потомства мужского и женского пола
Антипсихотические Л& препараты лития (D) Аномалия Эбштейна (врожденный порок сердца с недостаточностью трикуспидального клапана)
Противоязвенные антисекреторные Л& мизопростол (X) Синдром Мебиуса (врожденный глазо-лицевой паралич, врожденная лицевая диплегия)
Нестероидные противовоспалительные средства (после 2В-й нед гестации): фенилбутазон (C/D), пироксикам (C/D), мелоксикам (C/D), кеторолак (C/D) Аспирин (C/D) в больших дозах в 3-м триместре Индометацин (D) при использовании более 4В ч, или после 34-й нед гестации, или непосредственно перед родами Раннее закрытие артериального (Боталлова) протока, легочная гипертензия Неонатальное кровотечение Неонатальная легочная гипертензия, снижение ренальной функции
Антиэпилептическое ЛC — фенитоин (D) Задержка внутриутробного развития, поражение ЦНС, снижение ^, черепно-лицевые изменения, гипоплазия дистальных фаланг, ногтей
Психоактивные ЛC (барбитураты, опиоиды, бензодиазепины) (D) Неонатальный синдром отмены при использовании в поздний период беременности
^стемное применение ретиноидов (изотретиноин) (X) Дефекты ЦНС, краниофациальные, кардиоваскулярные и др. ВПР
Тетрациклины (D) Аномалии зубов и костей
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ В/ № 6
Лекарственные средства и побочные явления
ЛС и их фармакологическое действие Тератогенный эффект
Талидомид (Х) Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек, желудочнокишечного тракта
Антиконвульсант для лечения малых эпиприпадков — триметадион (Х) Дефекты ЦНС и краниофациальные аномалии
Антиэпилептическое ЛС — вальпроевая кислота Р) (фетальный риск повышается при дозе выше 1 г в день) Дефекты нервной трубки, сердца, конечностей, нейрокогнитивное отставание развития, изредка повреждение печени
Антикоагулянт — варфарин Р) Аномалии костей и хрящей, гипоплазия носа; во 2-м триместре — синдром Денди-Уокера: гидроцефалия, обусловленная атрезией срединной апертуры IV желудочка; ментальное отставание развития
Примечание. ЦНС — центральная нервная система; ЛС — лекарственные средства; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ВПР — врожденные пороки развития.
Например, при лечении препаратами вальпроевой кислоты, в 200 раз повышающей риск развития пороков нервной трубки, в 92-95% случаев беременность может закончиться благополучно. Вместе с тем нельзя считать, что ЛС, не приведенные в таблице, являются безвредными. Для многих ЛС недостаточно сведений, позволяющих оценить риск, связанный с их применением [2, 7, 13].
При выборе лекарственной терапии в течение геста-ционного периода следует руководствоваться главным принципом — безопасностью эмбриона и плода. Предпочтение отдается препаратам первого выбора — эффективным, проверенным, используемым в течение длительного времени и хорошо переносимым во время беременности, а не новым, альтернативным, безопасность которых для эмбриона и плода менее изучена. Препараты второго выбора недостаточно апробированы во время беременности и показаны в тех случаях, когда терапевтические средства первого выбора противопоказаны или не дают должного эффекта. Кроме того, отдельную группу составляют ЛС, которые можно применять только однократно или в низких дозировках в течение не более 1-3 дней [2, 14].
Во многих странах мира прониклись важностью оперативного предоставления информации по данному кругу вопросов всем заинтересованным лицам (врачам, пациентам и членам их семей), поэтому в Западной Европе, США, Канаде, Израиле уже существуют такие программы
и медицинские службы, которые обеспечивают информацией о безопасности или риске для будущего ребенка использования различных ЛС, химических веществ, воздействия радиации.
Таким образом, изучение проблемы тератогенного воздействия фармакологических препаратов и лекарственной безопасности будущего ребенка чрезвычайно важно, особенно в нашей стране, в свете решения демографической политики, приоритетным направлением которой является забота о здоровье будущих матерей и новорожденных. В связи с этим, большое значение должно придаваться профилактической работе врача, основанной на знаниях процессов эмбриогенеза, критических периодов в его развитии, когда резко возрастает риск гибели плода, либо его внутриутробное развитие идет по патологическому пути при воздействии на организм будущей матери неблагоприятных внешних факторов. Создание в России информационной службы, обеспечивающей будущих матерей и врачей разных специальностей сведениями о лекарственной безопасности плода или, наоборот, о риске развития у него врожденных аномалий в случае невозможности отказа от лекарственной терапии беременной женщины, позволит снизить количество детей с ВПР и предупредить постнатальную гибель новорожденных. Эти мероприятия направлены на оздоровление и численный рост населения, рождение здорового потомства.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Holmes L. B. Principles of teratology. In the postgraduated course book: Human teratogens: Environmental factors which cause birth defects. April 26-28, 2009. — Boston, 2009. — P. 1-17.
2. Shaeffer C., Peters P., Miller R. K. Drugs during Pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. — UK-USA, 2007. — 875 p.
3. Koren G., Pastuszak A., Ito S. Drugs in pregnancy. In the book: Maternal-fetal toxicclGgy. — New York-Basel, 2001. — P. 37-56.
4. Matsui D., Knoppert D. Drugs and chemicals most commonly used by pregnant women. In the book: Medication safety in pregnancy and breast feeding. Ed. G. Koren. — New York -Torornto, 2007. — P. 75-84.
5. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — Москва, 2008. — С. 186-209.
6. Косарев В. В., Бабанов С. А. Особенности применения лекарственных средств в различные возрастные и физиологические периоды // Медицинский вестник. — 2009; 21-22 (490-491): 14-16.
7. Nulman I., Izmaylov Y., Staroselsky A., Koren G. Teratogen drugs and chemicals in humans. In the book: Medication safety in pregnancy and breastfeeding. — New York-Toronto, 2007. — Р 21-30.
8. Данилов Р К., Боровая Т. Г. Учение о критических периодах развития человека. Аномалии развития. В кн.: Общая и медицинская эмбриология. — СПб., 2003. — С. 170-179.
9. Sadler T. W. Birth defects and prenatal diagnosis. In the book: Langman's medical embrуology. — USA, 2006. — P. 111-122.
10. Островская А. В., Шеффер К., Штаккельберг Л. Европейская тератологическая информационная служба: опыт работы, проблемы и перспективы // Педиатрическая фармакология. — 2007; 4 (5): 32-36.
11. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in pregnancy and lactation. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2005. — 1858 p.
12. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in pregnancy and lactation. Ninth ed. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2011. — 1703 p.
13. Koren G., Kennedy D. Safe use of valproic acid during pregnancy. In the book: Medication safety in pregnancy and breastfeeding. The evidence-based A-to-Z clinician's pocket guide. — New York-Toronto, 2007. — Р 145-149.
14. Шефер К., Шпильман Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации / пер. с нем. — Москва: Логосфера, 2010. — С. 43-44.
