CC BY
83
[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ]
№ 1 (151) январь - февраль, 2017
РЕМШиУМ
привслжье
В.А. АТДУЕВ, Ю.О. ЛЮБАРСКАЯ, Д.С. ЛЕДЯЕВ, ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Терапия первой линии метастатического рака предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из самых актуальных медицинских проблем во всем мире. Это связано, в первую очередь, с высокой заболеваемостью. Около 15% среди всех новообразований, регистрируемых в развитых странах, приходится на долю РПЖ. В 2006 году в Европе заболеваемость РПЖ составила 24% среди всех новообразований у мужчин и явилась причиной смерти у 11% мужчин. В Российской Федерации (РФ) заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает, в 2012 году зарегистрировано 27046 новых случаев.
о темпам прироста заболе-
Пваемости РПЖ занимает первое место, среднегодовой прирост в 2012 году составил 9,83%. Локализованный РПЖ диагностировали у 44,8% больных, местно-распростра-ненный - у 34,9% пациентов, а лимфо-генно-диссеминированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицировали у 18,5% больных.
РПЖ представляет собой серьезную проблему для здравоохранения, особенно в развитых странах, в которых выше пропорция пожилых мужчин в общей популяции. В целом, за последние 10 лет 5-летняя выживаемость при РПЖ увеличивалась с 73,4% в 1999-2001 годах до 83,4% в 2005-2007 годах. С ожидаемым увеличением продолжительности жизни и встречаемости РПЖ также значительно возрастут экономические затраты на лечение данной группы больных. В связи с этим актуальность приобретает оптимизация методов лечения РПЖ и, в особенности, самого затратного - метастатического (мРПЖ).
Гормональная терапия (андрогенная депривация) является основным методом лечения местно распространенного и диссеминированного РПЖ, она эффективна более чем в 90% случаев. Андрогенная депривация достигается кастрацией (химической или хирургической). Наиболее дешевым и быстрым методом достижения кастрационного уровня тестостерона является билатеральная орхидэктомия. Преимуществами хирургической кастрации являются дешевизна, независимость от степени финансирования лечения, надежность. В то же время, хирургиче-
ская кастрация имеет и отрицательные последствия: психологическая и физическая травма и необратимость действия, соответственно, невозможность проведения интермиттирующего режима лечения.
Учитывая отрицательные эффекты хирургической кастрации, широкое распространение получили методы медикаментозной кастрации аналогами или антагонистами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (ЛГРГ).
При начале терапии аналогами ЛГРГ возможен первоначальный подъем уровня тестостерона, который обычно можно предотвратить одновременным приемом антиандрогенов (бикалутамид, флутамид и т. п.). Профилактика «вспышек» особенно важна у пациентов с симптомами или в случаях, когда клиническая «вспышка» может привести к тяжелым осложнениям (перелом позвоночника, компрессия спинного мозга, задержка мочи). Прием антиандрогенов обычно продолжают в течение 4 недель. В дальнейшем лечение проводится в монорежиме аналогами ЛГРГ (гозере-лин, диферелин, лейпрорелин).
В ходе многих исследований, сравнивающих максимальную андрогенную блокаду (МАБ) и монотерапию, были получены противоречивые данные. В наиболее крупном рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 1286 пациентов с РПЖ стадии М1, не было выявлено различий между хирургической кастрацией в комбинации с флутамидом и только хирургической кастрацией. В систематическом обзоре обнаружено, что использование МАБ с антиандрогенами дает преимущество в выживаемости менее 5%, по сравнению с монотерапией (хирургической
проф. В.А Атдуев
кастрацией или аналогами ЛГРГ), в течение 5 лет. В настоящее время проведение МАБ не рекомендуется. Также не рекомендуется монотерапия мРПЖ антиандрогенами, так как выживаемость больных хуже, чем при монотерапии кастрацией. Повышение дозы антиан-дрогенов с целью достижения эффекта, сопоставимого с кастрацией, вызывает увеличение количества и степени тяжести побочных эффектов (диарея, гепа-тотоксичность, кардиотоксичность, инфаркт миокарда, стенокардия, тромбоэмболия, ожирение, дислипидэмия, сахарный диабет, остеопороз), которые резко снижают качество жизни и выживаемость пациентов.
Длительная кастрация стимулирует апоптоз клеток РПЖ. По истечении определенного периода времени (в среднем 24 месяца), опухоль неизбежно прогрессирует, что вызывает развитие кастрационно-резистентного РПЖ. В экспериментальных данных показано, что андрогеннезависимая прогрессия может развиваться вскоре после кастрации, совпадая с прекращением диффе-ренцировки стволовых клеток под влиянием андрогенов. Поэтому высказано предположение, что при прекращении ГТ до прогрессирования андрогеннеза-висимых клеток любой последующий рост опухоли будет поддерживаться только пролиферацией андрогензависи-мых стволовых клеток. Следовательно,
П пшШиим
_привслжье
№ 1 (151) январь - февраль, 2017
КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ
стволовые клетки будут вновь оставаться чувствительными к снижению уровня андрогенов. Таким образом, интермитти-рующая андрогенная блокада (ИАБ) позволяет отсрочить развитие андроген-независимого клона. Другие возможные преимущества ИАБ включают сохранение качества жизни в периоды между циклами терапии и снижение стоимости лечения. В проведенных исследованиях авторы пришли к выводу, что ИАБ достаточно эффективна и безопасна. Анализ включал результаты 7 рандомизированных контролируемых исследований, из которых только в 3 вошли пациенты с РПЖ стадии М1. В одно исследование были включены пациенты с рецидивом РПЖ после ЛТ Наиболее важным выводом стало отсутствие достоверного различия в общей выживаемости между интермиттирующей и непрерывной ГТ. Преимущества интермиттирующей ГТ для общего качества жизни оказались минимальными, однако частота некоторых осложнений на фоне интермиттиру-ющей ГТ была ниже. К другим возможным преимуществам ИАБ относятся
сохранение костной ткани и/или про-тективный эффект в отношении метаболического синдрома. Также ИАБ позволяет значительно уменьшить расходы на лечение. Оптимальный порог, при котором необходимо прекращать или возобновлять ГТ, был установлен эмпирическим путем. Индукционный цикл должен продолжаться от 6 до 9 месяцев, иначе восстановление уровня тестостерона маловероятно. Лечение следует приостанавливать, только если пациент полностью соответствует всем следующим критериям:
♦ пациент хорошо информирован и имеет высокую комплаентность;
♦ отсутствует клиническое прогрес-сирование;
♦ получен биохимический ответ, определяемый по уровню ПСА < 4 нг/ мл при метастатическом РПЖ или < 0,5 нг/мл при рецидиве РПЖ.
После прекращения лечения необходимо тщательное наблюдение каждые 3-6 месяцев (чем выше стадия, тем чаще необходимо проводить обследование). Измерение уровня ПСА следует проводить в одной лаборатории. Лечение воз-
Кроме того...
Золадекс® является синтетическим аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При постоянном применении препарат Золадекс® ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин. Данный эффект обратим после отмены терапии.
Примерно к 21 дню после введения первой капсулы концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сни-
женной при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней в случае препарата Золадекс® 3,6 мг или каждые 3 месяца в случае препарата Золадекс® 10,8 мг. Такое снижение концентрации тестостерона на фоне применения препарата Золадекс® 3,6 мг у большинства больных приводит к регрессии опухоли предстательной железы и к симптоматическому улучшению. Золадекс 3,6 мг/10,8 мг (Гозерелин) зарегистрирован в России в 1996 году, один из самых назначаемых в своем классе препарат. (§)
Золадекс
** гозеоелин
Золадекс (гозерелин). Свидетельство о регистрации П N9 013307/01. Сокращенная информация по применению. Показания. Золадекс 3,6 нг и 10£мп рак предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки. Золадекс 3,6 мгт рак молочной железы, для истончения эндометрия при планируемых операциях на эндометрии, при экстракорпоральном оплодотворении. Противопоказания: повышенная чувствительность к газе рели ну или другим аналогам ГнРГ; беременность и лактация, детский возраст. С осторожностью: лица мужского пола с риском непроходимости мочеточников или сдавления спинного мозга. При экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Совместное применение с лекарственными средствами, способными удлинять интервал ОТ или вызывать аритмию типа «пируэт». При введении препарата. Способ применения и дозы. Золадекс 3,6 мг. Взрослые: препарат вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. Экстракорпоральное оплодотворение: препарат применяется для десенсибилизации гипофиза. Золадекс мг Взрослые мужчины: препарат вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 3 месяца. Взрослые женщины: препарат вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 12 недель. Побочное действие: Очень часто (ъ1/Щ: снижение либидо, «приливы», повышенная потливость, акне {у женщин), эректильная дисфункция, сухость слизистой оболочки влагалища и увеличение размера молочных желез (у женщин), реакция в месте введения препарата (у женщин). Часто (>1/100, <1/10): нарушение толерантности к глюкозе. У мужчин, получавших агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе, что проявлялось развитием сахарного диабета или ухудшением контроля над концентрацией глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Изменение настроения, депрессия, перепады настроения, парестезия, едавление спинного мозга (у мужчин), головная боль, инфаркт миокарда (у мужчин), сердечная недостаточность (у мужчин), изменения артериального давления, удлинение интервала ОТ, алопеция (у женщин), сыпь, артралгия, боль в костях (у мужчин), временное усиление боли в костях в начале лечения у больных раком предстательной железы, гинекомастия, временное усиление симптомов заболевания в начале терапии у больных раком молочной железы, снижение минеральной с плотное™ костной ткани, увеличение массы тела Нечасто (>1/1000, <1/100): реакции ; гиперчувствительности, гиперкальцием ия (у женщин), болезненность грудных желез | (у мужчин), обструкция мочеточников (у мужчин). Радко (>1/10000, <1/1000): анафи- с лакгические реакции, киста яичника, синдром гиперстимуляции яичников (у женщин, ^ при совместном применении с гонадотропинами). Очень радко (<1/10000), включая I отдельные сообщения: опухоль гипофиза, психотическое расстройство. Постмар- ' кетинговое применение: отмечены единичные случаи изменений показателей крови, ? нарушения функции печени, тромбоэмболии легочной артерии и интерстициальной I пневмонии. Неуточненной частоты: дегенерация фиброматозных узлов матки, ваги- ' нальное кровотечение. Дата утверждения: 12.09.2016. ¡!
МУЖСКОГО ЗДОРОВЬЯ
АБ^аИепеса,
*Регистрационное удостоверение П-8-242 №006193 от 16.06.1995
Перед назначением необходимо ознакомиться с инструкцией. Дальнейшая информация предоставляется по требованию: ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз».
Россия, 125284, г. Москва, Беговая ул., д. 3., стр. 1. Тел.: +7 (495) 799 56 99, факс: +7 (495) 799 56 98 Информация для специалистов здравоохранения
[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ]
№ 1 (151) январь - февраль, 2017
PfMfDUUM
привслжье
обновляется, если у пациента развивается клиническое прогрессирование или растет уровень ПСА выше заранее определенного, эмпирически установленного порогового уровня (обычно 4 нг/мл при стадии М0 или 10-20 нг/мл при стадии М1). В этом случае проводится курс теми же препаратами длительностью не менее 3-6 месяцев. Последующие циклы лечения следует проводить по той же схеме до появления первых признаков КР РПЖ.
По-прежнему не известно, какие пациенты лучше всего подходят для ИАБ, однако наиболее важным фактором считается качество ответа после первого цикла ГТ, т. е. биохимический ответ. В настоящее время ИАБ широко предлагается пациентам с РПЖ в различных клинических ситуациях после стандартного индукционного периода. ИАБ необходимо считать стандартом лечения при рецидиве РПЖ после ЛТ (если требуется ГТ). Она может применяться при мРПЖ, даже если преимущество не так выражено, как при менее распространенном раке.
Все больные с впервые выявленным мРПЖ могут быть условно разделены на 2 подгруппы, в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса:
♦ низкая распространенность процесса (незначительный объем поражения): отсутствие висцеральных метастазов и минимальное поражение костей (< 4 метастазов в костях);
♦ высокая распространенность процесса (значительный объем поражения): наличие висцеральных метастазов и/или множественные (> 4) метастазы в костях, из них как минимум один метастаз вне костей таза или позвоночника).
Для пациентов с низкой распространенностью процесса, а также для пациентов с высокой распространенностью опухолевого процесса, но имеющих противопоказания к химиотерапии, стандартной терапией первой линии является проведение гормонотерапии методом кастрации (хирургической либо медикаментозной). Больным с высокой степенью распространенности процесса в качестве первой линии реко-
мендуется проведение комбинированной химиогормонотерапии (при отсутствии противопоказаний) - доцетаксел 75 мг/м2 в/в кап. каждые 21 день (до 6 курсов) в комбинации с андрогенной депривацией (до прогрессирования). Гормонотерапия в комбинации с химиотерапией является новым подходом к лечению первично диагностированного гормоночувствительного мРПЖ (RUSSCO 2016, ESMO 2015, EAU 2016).
Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резистентность к ГТ первой линии, проявляющаяся увеличением количества и размеров опухолевых очагов, нарастанием уровня ПСА. Среднее время до прогрес-сирования заболевания после проведенной первой линии терапии у больных мРПЖ составляет около 2 лет. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирова-ние опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемого кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Распространенный КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием, но также существенно ухудшает качество жизни больных.
Согласно современной концепции, критериями КРРПЖ являются:
1. Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (тестостерон < 50 нг/дл, либо < 1,7 нмоль/л).
2. Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом > 1 недели, при росте маркера > 50% от минимального значения, достигнутого в процессе терапии (надира ПСА) и уровне ПСА > 2 нг/мл.
3. Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ.
При КРРПЖ назначаются гормонотерапия 2 линии антиандрогенами нового поколения (абиратерон, энзалута-мид), химиотерапия 1 линии (доцетак-сел) и 2 линии (кабазитаксел), вакцинотерапия, таргетная терапия, лечение радиоактивными препаратами (альфа-радин), аналогами соматостатина, антиандрогены 1 поколения, бисфос-фонаты, симптоматическая терапия. Выбор того или иного вида лечения зависит от соматического статуса пациента, прогноза заболевания, переносимости и доступности препарата.
Таким образом, возможности терапии больных метастатическим РПЖ в настоящее время существенно расширились за счет появления новых инновационных лекарственных препаратов и новых схем и комбинаций их назначения. Тем не менее, всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных РПЖ, что диктует необходимость индивидуализировать терапевтический подход у каждого пациента.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН КАФЕДРА РЕАБИЛИТОЛОГИИ И СПОРТИВНОЙ МЕДИЦИНЫ ГБОУ ДПО «КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» ПРИВОЛЖСКИЙ ФИЛИАЛ ФГБНУ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ. Н.Н. БЛОХИНА» НЕКОММЕРЧЕСКОЕ ПАРТНЕРСТВО СОДЕЙСТВИЯ РАЗВИТИЮ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНЫ «РУСМЕДИКАЛ ГРУПП»
VI РЕГИОНАЛЬНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
«ВОЗВРАЩАЯ К ПОЛНОЦЕННОЙ ЖИЗНИ: ОНКОЛОГИЯ» В РАМКАХ I МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОГО НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОГО КОНГРЕССА «ПРАКТИКУЮЩИЙ ВРАЧ РОССИИ - 2017»
Приглашаем к участию практикующих врачей: кардиологов, ревматологов, неврологов, физиотерапевтов, педиатров, гастроэнтерологов, травматологов, специалистов ЛФК, спортивной медицины, заведующих отделениями, главных врачей, врачей смежных специальностей, представителей благотворительных общественных организаций и реабилитационных учреждений.
Основные секции научной программы:
♦ Онкореабилитация. ♦ Реабилитация детей и подростков.
♦ Ревмореабилитация. ♦ Терапия. Маломобильный пациент.
♦ Нейрореабилитация. ♦ Реабилитация в гастроэнтерологии. Оргкомитет:
Тел.: +7 (903) 562-33-11, +7 (495) 580-09-96 Ядыкина Елизавета Алексеевна E-mail: [email protected]
