CC BY
4
Обмен опытом
Бюллетень физиологии и патологии . - Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 92, 2024 Experience exchange Respiration, Issue 92, 2024
УДК 616.155.392.2: 578.834.1]-616.085
DOI: 10.36604/1998-5029-2024-92-107-116
ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В ПЕРИОД
ПАНДЕМИИ COVID-19
В.В.Войцеховский1, Т.В.Есенина2, К.М.Мишкурова3, Е.А.Филатова2, Н.А.Федорова2, А.А.Синюк4, М.В.Саяпина1, Д.М.Касумова1, И .Ю.Русаловская1, А.Р.Рагбарова1
1Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 675000,
г. Благовещенск, ул. Горького, 95 2Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница», 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26 3Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Благовещенская городская клиническая больница», 675000, г. Благовещенск, ул. Больничная 32 4Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
РЕЗЮМЕ. Цель. Изложить собственный опыт терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в период пандемии COVID-19. Материал и методы. В 1-ю группу были включены 20 пациентов, получавших терапию по протоколам FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) - 15 человек и RB (ритуксимаб и бендамустин) -5 человек. Во 2-ю группу вошли 10 пациентов, получавших ибрутиниб в дозе 420 мг/сутки, постоянный прием. Результаты. В обеих группах больных ХЛЛ отмечены высокая частота заболеваемости пневмонией, ассоциированной с COVID-19 (90 и 80% соответственно для групп 1 и 2, р=0,06), и тяжелое течение пневмонии (84% у больных 1 группы и 66,7% у больных 2 группы, р=0,0052). В то же время ни одному пациенту, получавшему терапию ибрутинибом не потребовалась искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Среди пациентов, получавших терапию с использованием ритуксимаба, ИВЛ потребовалась в 10 случаях. Среди пациентов 1 группы летальность составила - 55,5%. Среди пациентов, получавших терапию ибрутинибом, летальный исход вследствие присоединения пневмонии либо вследствие прогрессирования гемобластоза не зарегистрирован. Заключение. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона являются наиболее безопасными и эффективными при терапии пациентов с ХЛЛ в период пандемии COVID-19. Это обусловлено иммуномодулирующим действием ибрутиниба; большей вероятностью достижения полного ответа у таких пациентов, по сравнению с пациентами, получающими лечение по протоколам FCR и RB; возможностью проведения терапии в амбулаторных условиях и сведением к минимуму необходимости посещения лечебных учреждений.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, терапия, пандемия COVID-19, пневмония.
THERAPY FOR PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA DURING
THE COVID-19 PANDEMIC
V.V.Voitsekhovsky1, T.V.Yesenina2, K.M.Mishkurova3, E.A.Filatova2, N.A.Fedorova2, A.A.Sinyuk4, M.V.Sayapina1, D.M. Küsumova1, I.Yu.Rusalovskaya1, A.R.Ragbarova1
Контактная информация
Валерий Владимирович Войцеховский, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Горького, 95. E-mail: [email protected]
Correspondence should be addressed to
Valeriy V. Voytsekhovskiy, MD, PhD, DSc. (Med.), Professor, Head of Department of Hospital Therapy with Pharmacology Course, Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Для цитирования:
Войцеховский В.В., Есенина Т.В., Мишкурова К.М., Филатова Е.А., Федорова Н.А., Синюк А.А., Саяпина М.В., Касумова Д.М., Русалов-ская И.Ю., Рагбарова А.Р. Терапия пациентов с хроническим лимфолейкозом в период пандемии COVID-19 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2024. Вып.92. С.107-116. DOI: 10.36604/19985029-2024-92-107-116
For citation:
Voitsekhovsky V.V., Yesenina T.V., Mishkurova K.M., Filatova E.A., Fe-dorova N.A., Sinyuk A.A., Sayapina M.V., Kasumova D.M., Rusa-lovskaya I.Yu., Ragbarova A.R. Therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia during the COVID-19 pandemic. Bulleten' fiziol-ogii i patologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2024; (92):107—116 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2024-92-107-116
1Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Amur State Medical Academy» of the Ministry
of Healthcare of the Russian Federation, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation 2State Autonomous Healthcare Institution of the Amur Region «Amur Regional Clinical Hospital», 26 Voronkova Str.,
Blagoveshchensk, 675028, Russian Federation 3State Autonomous Healthcare Institution of the Amur Region «Blagoveshchensk City Clinical Hospital», 32 Bol'nich-
naya Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation 4Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation
SUMMARY. Aim. To present our own experience in treating patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) during the COVID-19 pandemic. Materials and methods. The first group included 20 patients receiving therapy according to the FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab) - 15 people and RB (rituximab and bendamustine) - 5 people. The second group consisted of 10 patients receiving ibrutinib at a dose of 420 mg/day continuously. Results. Both groups of CLL patients showed a high incidence of COVID-19 associated pneumonia (90 and 80% respectively for groups 1 and 2, p=0.06) and a severe course of pneumonia (84% in patients of group 1 and 66.7% in patients of group 2, p=0.0052). At the same time, none of the patients receiving ibrutinib therapy required mechanical ventilation. Among the patients receiving rituximab therapy, mechanical ventilation was required in 10 cases. Among the patients in group 1, the mortality rate was 55.5%. Among the patients receiving ibrutinib therapy, no deaths due to pneumonia or progression of hemato-blastosis were registered. Conclusion. Bruton's tyrosine kinase inhibitors are the safest and most effective in treating patients with CLL during the COVID-19 pandemic. This is due to the immunomodulatory action of ibrutinib; a higher likelihood of achieving a complete response compared to patients receiving FCR and RB protocols; the possibility of outpatient treatment and minimizing the need to visit medical facilities.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, therapy, COVID-19 pandemic, pneumonia.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - это лимфопро-лиферативное заболевание, представленное клоном клеток с фенотипом зрелых В-лимфоцитов. Болезнь характеризуется накоплением опухолевой популяции лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке [1]. Цели терапии ХЛЛ определяются выраженностью опухолевой прогрессии, возрастом и наличием коморбидности [2]. Около 30% больных имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ и нуждаются только в наблюдении до появления признаков прогрессии [2]. Показаниями к цитостатическому лечению являются: стадия С по J.L. Binet и соавторов [3]; симптомы интоксикации; нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга; аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентная к пред-низолону; большие размеры селезенки (6 см и более, ниже края реберной дуги); массивная и/или нарастающая лимфаденопатия; время удвоения числа лимфоцитов менее 6 мес.; экстранодальное поражение [2].
Цитостатическое лечение ХЛЛ в 21 столетии претерпело значительные изменения. Появление антиметаболита из группы антагонистов пуринов -флударабина и моноклонального анти-CD20 антитела - ритуксимаба позволило добиваться длительной полной ремиссии заболевания, что было не возможно в 20 столетии, когда использовались в основном циклофос-фамид и хлорамбуцил [4]. С 2005 г. комбинация трех препаратов флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб ^СК) является первой линией терапии больных ХЛЛ, нуждающихся в лечении, предусматривающих 4-8 циклов в качестве индукции ремиссии. Медиана общей выживаемости (Ме ОВ) у пациентов без факторов вы-
сокого цитогенетического риска - 10,5 лет [5]. Однако оба препарата имеют свои побочные действия, ограничивающие их применение у пожилых людей с коморбидной патологией, которыми является большинство больных ХЛЛ [6, 7]. Особенно серьезным осложнением является гематологическая токсичность флударабина (тромбоцитопения, нейтропения), из-за чего часто приходится редуцировать его дозу или удлинять интервалы между циклами [6, 7]. Поэтому в реальной клинической практике лечение приходится проводить в условиях дневного или круглосуточного стационара, что не очень хорошо для больных ХЛЛ с выраженным иммунодефицитом, т.к. есть высокая вероятность присоединения внутрибольничной инфекции [6, 7]. Кроме того, к протоколу FCR оказываются нечувствительными (первичная и вторичная резистентность) пациенты с высоким цитогенетическим риском, наличием делеции 17р хромосомы ^е117р) (Ме ОВ -2,6 лет), мутацией белка ТР53 (Ме ОВ - 4,8 лет), делеции 11 q хромосомы (ёеШф (Ме ОВ - 6 лет), немутированного статуса свободных тяжелых цепей иммуноглобулинов (ЮНУ) (Ме ОВ - 6,4 г.) [5]. Использование комбинации ритуксимаба и бендамустина (КВ) позволило избежать гематологической токсичности, характерной для флударабина, но не увеличить продолжительность жизни пациентов с наличием неблагоприятных цитогенетических маркеров [8, 9].
Появление новых препаратов для лечения ХЛЛ -ингибиторов тирозинкиназы Брутона (ИТКБ) - ибру-тиниба, акалабрутиниба, занубрутиниба и селективного ингибитора антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (В^-2) венетоклакса позволило достичь стойкой ремиссии и у этой группы больных [4, 10-12].
В настоящее время, согласно международным и национальным рекомендациям, у пациентов в возрасте моложе 65 лет при отсутствии неблагоприятных цитогенетических маркеров и высокой коморбидности в первой линии рекомендовано лечение по протоколам FCR и КВ. При наличии ёе117р, ТР53, ёе11Ц, немутированного статуса ЮНУ, у пациентов в возрасте старше 65 лет с высокой коморбидностью показана терапия ИТКБ или венетоклаксом [2, 4, 10]. В рецидиве ХЛЛ у всех применяются ИТКБ или венетоклакс, в монотерапии или в различных комбинациях. Преимущество назначения ИТКБ Н возможность его применения амбулаторно. Главным недостатком является высокая стоимость ИТКБ и венетоклакса, отсутствие обоих препаратов в федеральном списке обеспечения, что затрудняет их применение в дотационных регионах.
Оппортунистические инфекции остаются главной причиной осложнений у пациентов с ХЛЛ, что обусловлено выраженным вторичным иммунодефицитом при этом заболевании [12, 13]. Пандемия новой коро-навирусной инфекции СОУГО-19 поставила гематологов в новые условия Н с решением задачи по новой тактике ведения онкогематологических больных в условиях пандемии. Вследствие выраженного иммунодефицита, пациенты с ХЛЛ оказались больше подвержены инфицированию СОУГО-19 и ассоциированной с ней пневмонией. Неблагоприятными прогностическими факторами течения коронавирусной инфекции при ХЛЛ являются: возраст старше 73 лет, высокая ко-морбидость, стадия С по J.L. Binet и соавторам, рецидив/прогрессия заболевания, наличие в анамнезе одной и более линий иммунохимиотерапии, усугубляющей иммунодефицит [14]. В период пандемии СОУГО-19 лечение ХЛЛ начинают, ориентируясь на международные критерии. При необходимости назначения терапии предпочтение следует отдавать лечению, которое может быть проведено в амбулаторных условиях, требует более редких визитов в клинику и меньшее количество лабораторных обследований (с целью снижения контактов с возможной инфекцией) [14, 15]. Комбинированная терапия с моноклональными антителами вызывает значительную лимфодеплецию, в связи с чем, рекомендуется воздержаться от их применения в период пандемии [14, 15]. У больных ХЛЛ в период пандемии СОУГО-19 оптимальным малотоксичным является лечение ИТКБ [14, 15].
Следует отметить, что кроме положительного противоопухолевого ответа, ибрутиниб и акалабрутиниб вызывают изменения гуморального и клеточного иммунитета, приводящие к частичному восстановлению всех звеньев иммунитета и снижению риска инфекций [14, 15]. Существует гипотеза, что ИТКБ снижают тяжесть течения СОУГО-19 за счет блокады активации макрофагов [15]. Если пациент постоянно принимает ИТКБ и прекращает прием во время инфекции, прогрессия ХЛЛ может сопровождаться высвобождением
цитокинов [15]. В ряде исследований было показано, что у пациентов, которым был отменен ИТКБ, развивалась тяжелая дыхательная недостаточность и летальный исход, в то же время, пациенты продолжавшие лечение ИТКБ, имели меньшее время пребывания в условиях стационара, минимальные потребности в кислороде и исход был благоприятным [15, 16].
Цель исследования: изложить собственный опыт терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в период пандемии СОУГО-19.
Материалы и методы исследования
Проведено ретроспективное исследование с анализом амбулаторных карт и историй болезни пациентов с ХЛЛ при осложнении пневмонией, ассоциированной с инфекцией СОУГО-19, находившихся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы и инфекционном госпитале на базе городской клинической больницы г. Благовещенска в 2020-2022 гг. 30 пациентов были разделены на две группы. В 1-ю группу были включены 20 пациентов, получавших терапию по протоколам FCR (15 чел.), КВ (5 чел.); из них 15 - первичных больных, 5 - с рецидивами. Во 2-ю группу вошло 10 больных получавших монотерапию ибрутинибом в дозе 420 мг/сутки, у 6 из них был первый рецидив, у 4 - второй. Распределение больных по возрастному и половому составу, стадиям ХЛЛ (классификация J. Binet et а1.,1981) представлено в таблице 1.
Определение наличия генетического материала (РНК) вируса 8АК8-Соу-2 в мазке со слизистой носо-и ротоглотки проводили с помощью метода полимераз-ной цепной реакции в режиме реального времени. Во всех случаях пневмония, ассоциированная с БАКБ-СоУ-2, была подтверждена методом компьютерной томографии (КТ).
Процедура статистической обработки проводилась с помощью прикладного пакета программ БТАТКТГСА 10.0. Для сравнения качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера и %2. Критический уровень значимости (р) менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В первой группе 15 пациентам терапия FCR проводилась первично. Выполнено от одного до шести циклов по данному протоколу. Пять человек в связи с рецидивом были переведены на терапию по протоколу КВ. На момент инфицирования 8АКБ-СоУ-2 полную ремиссию заболевания удалось добиться у 6 пациентов, частичную ремиссию - у 9, отсутствие эффекта -у пяти человек. В этой группе пневмонию, ассоциированную с СОУГО-19, перенесли 18 чел. (90%), из них - тринадцать однократно, у троих зарегистрировано 2 случая пневмонии и у двух - 3 случая. Итого, у 18 пациентов первой группы зарегистрировано 25 случаев пневмонии, ассоциированной с СОУГО-19.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных хроническим лимфолейкозом, включенных в исследование
Показатель Больные ХЛЛ
1 группа(n=20) 2 группа (n=10)
Абс. количество % Абс. количество %
Стадирование по J. Binet et al. (1981)
А - - - -
В 12 60 7 70
C 8 40 3 3
Возраст (лет)
40-49 4 20 2 20
50-59 6 30 4 40
60-69 5 25 4 40
70-79 5 25 - -
Пол
мужской 12 60 7 70
женский 8 40 3 30
Примечание: статистически значимых различий между группами не выявлено, р>0,05.
Во второй группе у всех 10 пациентов зарегистрирован рецидив ХЛЛ. Ранее все получали терапию по протоколу FCR и четверо, со вторым рецидивом, - терапию по RB. У 1 пациента верифицирована ёе117р, у двух мутация белка ТР53, у шести - немутированный статус ЮНУ, у одного - ёе11Ц. Ибрутиниб всем был назначен в дозе 420 мг непрерывным приемом, до развития непереносимости или рецидива. Длительность приема ибрутиниба на момент присоединения пневмонии: два года и более - 3 пациента, от одного до двух лет - 5, менее года - 2 пациента. Одному больному доза ибрутиниба была снижена до 280 мг в связи с развитием тромбоцитопении и геморрагического синдрома. У остальных серьезных осложнений на препарат не зарегистрировано. Полная ремиссия на момент инфицирования SARS-CoV-2 была достигнута у шести человек, частичная у четырех. Во второй группе пневмонию, ассоциированную с СОУГО-19, перенесли 8 человек (80%). Пятеро пациентов перенесли пневмонию однократно. Рецидивирующее течение пневмонии, ассоциированной с СОУГО-19, отмечено у 3 человек (у двух - 2 эпизода, и у одного - 3) И того, у 8 пациентов второй группы зарегистрировано 12 случаев пневмонии, ассоциированной с СОУГО-19.
Распределение больных ХЛЛ по статусу ECOG (пятибалльная шкала, которая используется для оценки
общего состояния онкологического больного, разработана Eastern Cooperative Oncology Group) [17] на момент начала терапии и при присоединении новой коронавирусной инфекции COVID-19, осложнившейся пневмонией приведено в таблице 2.
У всех больных ХЛЛ инфекция COVID-19 клинически начиналась с проявлений ОРВИ: лихорадка различной выраженности, тяжелая интоксикация, заложенность носа, слабость, реже - головная боль, миалгии, сухой кашель, «отсутствие» вкусовых и обонятельных ощущений. В дальнейшем присоединялась одышка, отмечалось быстрое прогрессирование заболевания: тяжелые явления интоксикации с нарастанием дыхательной недостаточности. Так же, как и у больных COVID-19-ассоциированной пневмонией без гемобла-стоза преобладало поражение интерстициальной ткани легких, которое плохо визуализировалось с помощью традиционной рентгенографии. Клинически наблюдалась картина выраженной дыхательной недостаточности при минимальных патологических изменениях на традиционных рентгенограммах. Гораздо более информативным методом диагностики являлась КТ органов грудной полости. Изменения при КТ легких клетки диагностировались в 100% случаев у пациентов обеих групп. Преобладали изменения легочной ткани по типу «матового стекла» и субсегментарные зоны консоли-
дации. При крайне тяжелом течении диагностировали билатеральные мультилобальные и субсегментарные зоны консолидации легочной ткани. Клинические, лабораторные и рентгенологические проявления СОУГО-19-ассоциированной пневмонии при ХЛЛ представлены в таблице 3. В связи с особенностями ге-
мобластоза данные клинического анализа крови в данном исследовании не учитывались. За исключением потребности в ИВЛ (р=0,011) и поражения легких при КТ более 75% (р=0,011) статистически значимых различий между группами не было выявлено.
Таблица 2
Статус ЕСОС пациентов с ХЛЛ при присоединении пневмонии, ассоциированной с COVID-19
Статус ECOG 1 группа (n=18) 2 группа (n=8)
до начала терапии ХЛЛ на фоне терапии ХЛЛ, на момент присоединения пневмонии до начала терапии ХЛЛ на фоне терапии ХЛЛ, на момент присоединения пневмонии
абс. кол-во % абс. кол-во % абс. кол-во % абс. кол-во %
0 - - 5 27 - - 4 50
1 4 22 6 34,5 4 50 4 50
2 10 56 4 22 4 50 - -
3 2 11 2 11 - - - -
4 2 11 1 5,5 - - - -
В первой группе двустороннее поражение легких было отмечено в 20 случаях (80%), одностороннее - в 5 (20%); тяжелое течение пневмонии - в 21 (84%), средней степени тяжести - в четырех случаях (16%). Необходимость в проведении ИВЛ потребовалась 10 пациентам. Летальный исход был констатирован у 10 человек (55,5% от всех перенесших пневмонию в этой группе). Во второй группе двустороннее поражение легких отмечено у 8 больных (66,7%), одностороннее в четырех (33,3%) случаях. Тяжелое течение пневмонии зарегистрировано у 7 больных (59%), средней степени тяжести - в пяти (41%) случаях. Летальные исходы, обусловленные СОУГО-19-ассоциированной пневмонией, либо прогрессией ХЛЛ в этой группе не были зарегистрированы. Летальный исход не связанный с прогрессированием ХЛЛ и инфекцией СОУГО-19 был зарегистрирован у 1 пациента и связан с травмой.
Таким образом, в обеих группах больных ХЛЛ была отмечена и высокая заболеваемость СОУГО-19-ассоциированной пневмонией - 90 и 80%, соответственно (р=0,06), и тяжелое течение пневмонии - 84 и 66,7% (р=0,0052). В тоже время ни одному пациенту, получавшему терапию ибрутинибом, не потребовалась ИВЛ. Среди лиц, которые получали терапию с использованием ритуксимаба, ИВЛ проводилась в 10 случаях. Среди пациентов первой группы (терапия по протоколам FCR и RB) летальность составила 55,5%. Среди
больных, находившихся на терапии ибрутинибом, летальный исход при присоединении пневмонии либо вследствие прогрессирования гемобластоза не был зарегистрирован.
Благоприятный исход в группе пациентов получающих терапию ибрутинибом может быть обусловлен следующими факторами:
1. Иммуномодулирующее действие ибрутиниба. В то время как протоколы лечения, содержащие ритукси-маб, наоборот способствуют прогрессированию иммунодефицита.
2. Большая вероятность достижения полного ответа на применяемую терапию у таких пациентов по сравнению с больными, получающими лечение по протоколам FCR и RB.
3. Возможность проведения терапии ибрутинибом в амбулаторных условиях и сведение к минимуму необходимости посещать лечебные учреждения, где возможна концентрация пациентов с вирусной инфекцией. Протоколы, содержащие ритуксимаб, в большинстве случаев проводятся в стационарных условиях, где возможно инфицирование.
4. Более молодой возраст пациентов получавших ибрутиниб - до 70 лет. Возраст старше 73 лет является предиктором неблагоприятного исхода пневмонии ассоциированной с СОУГО-19. В первой группе летальный исход констатирован у четырех из пяти пациентов в возрастной группе старше 70 лет.
Таблица 3
Клинические, рентгенологические и лабораторные проявления инфекции COVID-19, ассоциированной с
пневмонией при ХЛЛ
Всего пневмоний ассоциированных с COVID-19
Проявление 1 группа n=25 2 группа n=12
абс. кол-во % абс. кол-во %
Клинические
лихорадка 25 100 12 100
слабость 25 100 12 100
миалгии 18 72 8 67
заложенность носа 21 84 10 83
потеря обоняния и / или вкуса 16 64 6 50
головная боль 18 72 10 83
кашель 25 100 12 100
выделение мокроты 11 44 5 42
слизистая 2 8 3 25
серозно-гнойная 8 32 2 17
ржавая 1 4 - -
одышка 25 100 12 100
хрипы 9 36 4 33
гипотония 15 60 5 41
тахикардия 25 100 12 100
цианоз 20 80 10 83
ИВЛ 10 р=0,011 40 - -
Рентгенологические
КТ1 (поражение четверти легких) 4 16 3 25
КТ 2 (поражение от 25 до 50%) 6 24 5 42
КТ 3 (поражено 50-75%) 5 20 4 33
КТ 4 (поражение легких более 75%) 10 р=0,011 40 - -
Лабораторные
Повышение Д-димера (нг/мл ) 25 100 12 100
до 1000 2 8 2 17
более 1000 10 40 4 34
более 2000 13 52 6 49
С-реактивный белок мг/л
менее100 13 52 7 59
более 100 12 40 5 41
Ферритин (мкг/л)
более 300 13 52 7 70
более 500 12 48 3 30
Повышение билирубина 13 52 4 34
Повышение креатинина 10 40 2 17
Заключение
Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы Бру-тона являются наиболее безопасными и эффективными при терапии пациентов с ХЛЛ в период пандемии СОУГО-19. Это обусловлено иммуномодулирующим действием ибрутиниба; большей вероятностью достижения полного ответа у таких пациентов, по сравнению с пациентами, получающими протоколы FCR и КВ; возможностью проведения терапии в амбулаторных условиях и сведением к минимуму необходимость посещать лечебные учреждение, где возможна концентрация пациентов с вирусной инфекцией.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest Источники финансирования Исследование проводилось без участия спонсоров Funding Sources
This study was not sponsored
ЛИТЕРАТУРА
1. Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Сорокина Т.В. Диагностика и лечение хронического лимфолейкоза // Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / под. ред. В.Г.Савченко. М.: НМИЦГ, 2018. С.323-359.
2. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz.pdf
3. Binnet J.L., Auqer A., Dighiero G.H., Chastang S., Piguet Н. Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling
F., Thomas M.J., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault M.T., Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariant survival analysis // Cancer. 1981. Vol.48, Iss.1. P. 198-206. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aid-CNCR2820480131>3.0.co; 2-v
4. Хронический лимфолейкоз. Современная диагностика и лечение / под ред. Е.А.Никитина, В.В.Птушкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 480 с.
5. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data // Lancet Oncol. 2016. Vol.17, Iss.6. P.779-790. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30029-8
6. Войцеховский В.В., Есенина Т.В., Филатова Е.А., Мишкурова К.М., Федорова Н.А., Ярославцева А.В. Проблема коморбидности при лечении больных хроническим лимфолейкозом // Дальневосточный медицинский журнал. 2017. №3. С.18-22. EDN: ZIGBJP.
7. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г., Поддубная И.В., Юдин А.А., Дмитриева Е.А. Значение коморбидности для больных хроническим лимфолейкозом // Кардиология. 2018. Т.58. №10S. С.51-60. https://doi.org/10.18087/cardio.2568
8. Сёмочкин С.В., Аршанская Е.Г., Захаров О.Д., Котельникова А.Н., Куликова С.С., Ованесова Е.В., Кочкарева Ю.Б., Иванова В.Л. Комбинация бендамустина и ритуксимаба в терапии рецидивирующего и рефрактерного хронического лимфолейкоза: результаты ретроспективного исследования // Онкогематология. 2015. №1. С.16-23. EDN: TXNEIH.
9. Eichhorst B., Fink A., Busch R., Lange E., Köppler H., Kiehl M., Sökler M., Schlag R., Vehling-Kaiser U., Köchling
G., Plöger C., Gregor M., Plesner T., Trneny M., Fischer K., Döhner H., Kneba M., Wendtner C., Klapper W., Kreuzer K., Stilgenbauer S., Böttcher S., Hallek M. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of the CLL10 trial, an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) // Blood. 2013. Vol.122, Iss.21. Article number:526. https://doi.org/10.1182/blood.V122.21.526.526
10. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E., Ghia P., Niemann C.U., Kater A.P., Gregor M., Cymbalista F., Buske C., Hillmen P., Hallek M., Mey U. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2021. Vol.32, Iss.1. P.23-33. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019
11. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза // Клиническая онкогематология. 2017. Т.10, №3. С.282-286. EDN: ZFTJQF.
12. Войцеховский В.В., Заболотских Т.В., Григоренко А.А., Филатова Е.А. Бронхолегочные осложнения хронических лейкозов. Благовещенск: ДальГАУ, 2019. 167 с. EDN: VVQBFA.
13. Войцеховский В.В., Григоренко А.А., Ткачева С.И., Каленбет Л.И., Кострова И.В. Нарушение эндобронхи-альной микрогемоциркуляции у больных хроническим лимфолейкозом // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. Вып.46. С.52-57. EDN: PJFCIP.
14. Кочнева О.Л., Барях Е.А., Мисюрина Е.Н., Желнова Е.И., Яцков К.В., Чуднова Т.С., Поляков Ю.Ю., Маке-шова А.Б., Мингалимов М.А., Иванова Д.Д., Шимановская Л.Т., Зотина Е.Н., Толстых Т.Н., Гришина Е.Ю., Гаглоева
Д.Э., Якимец В.Н., Конева А.И., Каримова Е.А. Хронический лимфолейкоз в сочетании с COVID-19: особенности течения и факторы неблагоприятного прогноза // Онкогематология. 2023. №18(S). С.64-73. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4(Suppl)-64-73
15. Ведение пациентов онкогематологического профиля в период пандемии COVID-19 / под ред. И.В.Поддуб-ной. М.: «Эконом-Информ», 2022. 140 с.
16. Thibaud S., Tremblay D., Bhalla S., Zimmerman B., Sigel K., Gabrilove J. Protective role of Bruton tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic lymphocytic leukaemia and COVID-19 // Br. J. Haematol. 2020. Vol.190, Iss.2. e73-e76. https://doi.org/10.1111/bjh.16863
17. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., Carbone P.P. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol.5, Iss.6. P.649-655.
REFERENCES
1. Moiseeva T.N., Al-Radi L.S., Sorokina T.V. [Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia. In: Savch-enko V.G., editor. Diagnostic algorithms and protocols for the treatment of diseases of the blood system]. Moscow: NMRCH; 2018: 323-359 (in Russian).
2. [Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocyte lymphoma. Clinical recommendations] (in Russian). Available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz1.pdf?ysclid=ltv2v7yykp921709434
3. Binnet J.L., Auqer A., Dighiero G.H., Chastang S., Piguet Н. Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling
F., Thomas M.J., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault M.T., Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariant survival analysis. Cancer 1981; 48(1):198-206. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19810701)48:1<198::aid-CNCR2820480131>3.0.co; 2-v
4. Nikitina Ye.A, Ptushkina V.V., editors. [Chronic lymphocytic leukemia. Modern diagnostics and treatment]. Moscow: GEOTAR-Media; 2023 (in Russian).
5. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016; 17(6):779-790. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30029-8
6. Voitsekhovsky V.V., Yesenina T.V., Filatova E.A., Mishkurova K.M., Fedorova N.A., Yaroslavtseva A.V. [The problem of comorbidity in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia]. Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal = Far Eastern Medical Journal 2017; 3:18-22 (in Russian).
7. Emelina E.I., Gendlin G.E., Nikitin I.G., Poddubnaia I.V., Udin A.A., Dmitrieva E.A. [Significance of comorbidity for patients with chronic lymphocytic leukemia]. Kardiologiya = Kardiologiia 2018; 58(10S):51-60 (in Russian). https://doi.org/10.18087/cardio.2568
8. Sёmochkin S.V., Arshanskaya YE.G., Zakharov O.D., Kotel'nikova A.N., Kulikova S.S., Ovanesova YE.V., Kochkareva YU.B., Ivanova V.L. [Combination of bendamustine and rituximab in the treatment of relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a retrospective study]. Onkogematologiya = Oncohematology 2015; 1:16-23 (in Russian).
9. Eichhorst B., Fink A., Busch R., Lange E., Köppler H., Kiehl M., Sökler M., Schlag R., Vehling-Kaiser U., Köchling
G., Plöger C., Gregor M., Plesner T., Trneny M., Fischer K., Döhner H., Kneba M., Wendtner C., Klapper W., Kreuzer K., Stilgenbauer S., Böttcher S., Hallek M. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of the CLL10 trial, an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood 2013; 122(21):526. https://doi.org/10.1182/blood.V122.21.526.526
10. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E., Ghia P., Niemann C.U., Kater A.P., Gregor M., Cymbalista F., Buske C., Hillmen P., Hallek M., Mey U. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2021; 32(1):23-33. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019
11. Nikitin E.A. [Ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia]. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2017; 10(3):282-286 (in Russian).
12. Voytsekhovskiy V.V., Zabolotskikh T.V., Grigorenko A.A., Filatova Ye.A. [Bronchopulmonary complications of chronic leukemia]. Blagoveshchensk: Dal'GAU; 2019 (in Russian).
13. Voitsekhovsky V.V., Grigorenko A.A., Tkacheva S.I., Kalenbet L.I., Kostrova I.V. [Endobronchial microhemocir-culation features in the patients with chronic lymphocytic leukemia]. Bülleten'fiziologii ipatologii dyhania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2012; 46:52-57 (in Russian).
14. Kochneva O.L., Baryakh E.A., Misyurina E.N., Zhelnova E.I., Yatskov K.V., Chudnova T.S., Polyakov Yu.Yu., Makeshova A.B., Mingalimov M.A., Ivanova D.D., Shimanovskaya L.T., Zotina E.N., Tolstykh T.N., Grishina E.Yu., Ga-gloeva D.E., Yakimets V.N., Koneva A .I., Karimova E.A. [Chronic lymphocytic leukemia in combination with covid-19: clinical features and unfavorable prognosis factors]. Onkogematologiya = Oncohematology 2023; 18(S):64-73 (in Rus-
sian). https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4(Suppl)-64-73
15. Poddubnaya I.V., editor. [Management of oncohematologic patients during the COVID-19 pandemic]. Moscow: «Econom-Inform»; 2022 (in Russian).
16. Thibaud S., Tremblay D., Bhalla S., Zimmerman B., Sigel K., Gabrilove J. Protective role of bruton tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic lymphocytic leukaemia and COVID-19. Br. J. Haematol. 2020; 190(2):e73-e76. https://doi.org 10.1111/bjh.16863
17. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., Carbone P.P. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6):649-655.
Информация об авторах:
Валерий Владимирович Войцеховский, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; е-шай: [email protected]
Author information:
Valeriy V. Voytsekhovskiy, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Head of Department of Hospital Therapy with Pharmacology Course, Amur State Medical Academy; e-mail: [email protected]
Татьяна Владимировна Есенина, зав. гематологическим отделением, Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница»; е-шай: [email protected]
Tatiana V. Еsenina, MD, Head of Department of Hematology, Amur Regional Clinical Hospital; e-mail: [email protected]
Кристина Михайловна Мишкурова, врач-гематолог, зав. отделением платных услуг, Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Благовещенская городская клиническая больница»; е-шай: [email protected]
Kristina M. Mishkurova, Hematologist, Head Department of Paid Services, State Autonomous Healthcare Institution of the Amur Region «Blagoveshchensk City Clinical Hospital»; e-mail: [email protected]
Екатерина Александровна Филатова, канд. мед. наук, врач-гематолог, гематологическое отделение Государственного автономного учреждения здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница»; е-mai1: [email protected]
Ekaterina A. Filatova, PhD (Med.), Hematologist of Department of Hematology, Amur Regional Clinical Hospital; e-mail: [email protected]
Наталья Анатольевна Федорова, врач-гематолог, гематологическое отделение Государственного автономного учреждения здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница»; е-mai1: [email protected]
Natalia А. Fedorova, MD, Hematologist of Department of Hematology, Amur Regional Clinical Hospital; e-mail: [email protected]
Анастасия Андреевна Синюк, канд. мед. наук, зав. клинико-диагностической лабораторией, младший научный сотрудник лаборатории молекулярных и трансляционных исследований, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»; e-mail: [email protected]
Anastasia A. Sinyuk, PhD (Med.), Head Clinical Diagnostic Laboratory, Junior Staff Scientist, Laboratory of Molecular and Translational Research, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration; e-mail: [email protected]
Мария Владиславовна Саяпина, студентка 6 курса, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; e-mail: [email protected]
Maria V. Sayapina, 6th year student, Amur State Medical Academy; email: [email protected]
Диана Мухтаровна Касумова, студентка 6 курса, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; e-mail: [email protected]
Diana M. ^sumova, 6th year student, Amur State Medical Academy; email: [email protected]
Ирина Юрьевна Русаловская, студентка 6 курса, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; e-mail: [email protected]
Irina Yu. Rusalovskaya, 6th year student, Amur State Medical Academy; e-mail: [email protected]
Анастасия Равильевна Рагбарова, студентка 6 курса, Федеральное Anastasia R. Ragbarova, 6th year student, Amur State Medical Academy;
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего e-mail: [email protected]
образования «Амурская государственная медицинская академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации; e-mail: rag-
Поступила 02.04.2024 Received April 02, 2024
Принята к печати 13.05.2024 Accepted May 13, 2024
