CC BY
38DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.47-55
Терапия кашля у детей в амбулаторной практике
Обзор заседания дискуссионного клуба
Для цитирования: Терапия кашля у детей в амбулаторной практике. Обзор заседания дискуссионного клуба. Consilium Medicum. 2017; 19 (11): 47-55. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.47-55
Conference paper
Therapy of cough in children in ambulatory practice
Overview of the meeting of the discussion club
For citation: Therapy of cough in children in ambulatory practice. Overview of the meeting of the discussion club. Consilium Medicum. 2017; 19 (11): 47-55. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.47-55
В Москве 30 сентября 2017 г. при поддержке Педиатрического респираторного общества состоялось заседание дискуссионного клуба «Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике», объединившее ведущих российских экспертов в области педиатрии, неонатоло-гии, пульмонологии, иммунологии и оториноларингологии.
С приветственным словом выступила доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М.Сеченова» Н.А.Геппе.
В выступлении было отмечено, что кашель яв-
___ляется основным
симптомом респираторных инфекций и самым частым симптомом, по поводу которого дети и родители обращаются к специалистам. И хотя на сегодняшний день по поводу лечения кашля у детей
опубликовано большое количество статей и создано достаточно много различных руководств и практических рекомендаций, в том числе и в нашей стране, тема остается актуальной и глубокой и требует постоянного анализа и пересмотра. В связи с этим целью заседания дискуссионного клуба является обсуждение нерешенных вопросов не только терапии
кашля, но и диагностики и мониторинга кашля у детей.
Первыми в ходе встречи обсуждались вопросы классификации или, правильнее сказать, группировки препаратов, используемых для лечения кашля. На сегодня не принято единой системы градации этих препаратов, а существующие классификации все время совершенствуются. В результате обсуждения был предложен один из вариантов подобных группировок мукоактивных препаратов, основанный на доминирующем механизме действия (табл. 1).
Таблица 1. Систематизация мукоактивных средств (R.Balsamo и соавт., 2010; А.И.Синопальников и соавт., 2017, с дополнениями)
Муколитики Разжижение вязкого секрета Мукорегуляторы Изменение состава продуцируемого секрета Мукокинетики Стимуляция активности мерцательного эпителия Отхаркивающие Рефлекторная и резорбтивная стимуляция секреции и перистальтики
Классические: • Ацетилцистеин •Эрдостеин • Карбоцистеин • Лизиновая соль карбоцистеина • Амброксол • Секретомоторные средства • Гипертонические растворы • Гвайфенезин • Фитопрепараты
Пептидные • дорназа альфа Комбинированные препараты Гвайфенезин + сальбутамол + бромгексин
Другие препараты с опосредованным мукоактивным действием
Глюкокортикостероиды Бронхолитики Сурфактант Релиз-активные препараты Макролиды и др.
Н.Д.Сорока, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и детской кардиологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» (Санкт-Петербург), посвятила свой доклад преимущественно клиническим аспектам кашля, сложностям и частым ошибкам в дифференциальной диагностике.
Характеризуя современное течение бронхолегоч-ных заболеваний, она отметила, что катастрофических форм (деструкции и т.д.) сейчас немного. Тем не менее
очевидна склонность к затяжному развитию, длительному разрешению бронхолегочной инфекции и достаточно вялому течению. Обращает на себя внимание длительное сохранение кашля после вирусной инфекции, за-
тяжной пневмонии, простых и об-структивных бронхитов. Кроме того, беспокойство вызывает высокая частота рецидивирующих форм течения и рост аллергических заболеваний.
Ошибки в клинической оценке кашля, во-первых, объясняются огромным количеством причин кашля. На сегодня сложно назвать какую-то бронхолегочную патологию у ребенка, которая протекала бы без кашля. В то же время кашель может не толь-
Рис. 1. Лекарственная терапия кашля у детей.
Препараты для лечения кашля
Центральные
Периферические (пренокс-диазин, релиз-активные антитела к морфину)
Наркотические (кодеин, дионин)
Ненаркотические (глауцин, бутамират)
Прямая противокашлевая терапия показана только в тех случаях, когда кашель не способствует очищению дыхательных путей
ко сопровождать бронхолегочные заболевания, но и быть вызванным патологией со стороны других органов и систем: желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, плевры, а также связан с проявлением нежелательных эффектов ряда лекарственных препаратов. В последнее время увеличилась частота психогенного кашля, вызванного вегетативной дисфункцией, неврозами. Попытки подавления такого кашля без выяснения его причин чреваты неуспехом. Во-вторых, характер кашля может претерпевать изменения в ходе брон-холегочного процесса.
Также кашель может быть разным в зависимости от возраста ребенка, особенностей строения его органов дыхания и активности.
Важно дифференцировать кашель по продуктивности, поскольку сухой и влажный кашель требует совершен-
но разных подходов к лечению. Важно также отмечать связь возникновения кашля с другими факторами -приемом пищи, физической нагрузкой, изменением температуры воздуха и т.д.
Большое диагностическое значение придается тембру кашля, который может указать на локализацию и уровень поражения дыхательных путей.
Существуют специфические, характерные для определенных нозологий виды кашля, по которым очень точно можно поставить диагноз: лающий кашель (ларингит), блеющий кашель (соединительнотканная дисплазия), циклический кашель (коклюш), кашель с металлическим оттенком (психогенный), спастический кашель (бронхиальная обструкция), бито-нальный кашель (наличие препятствия в дыхательных путях: инород-
ное тело, рост опухоли, пролапс мем-бранозной части бронха).
Важный вопрос, поднятый в докладе, - терапия кашля у детей. Особое значение имеют патогенетическая терапия, правильный подбор противо-кашлевых, мукоактивных и некоторых других препаратов. Необходимо помнить, что мукоактивная терапия относится к препаратам косвенного действия, т.е. непосредственно на кашлевые рецепторы и кашлевой рефлекс эти препараты не действуют, а оказывают очень важное патогенетическое воздействие на кашель за счет своей муколитической и мукоки-нетической активности (рис. 1).
Подбор лечения должен быть персонализированным в зависимости от вида кашля и его характера, возраста ребенка и сопутствующей патологии.
В докладе были отмечены основные ошибки, которые допускают при лечении кашля:
• лечение кашля в отрыве от заболевания;
• лечение кашля без учета его особенностей;
• большое количество препаратов в лечении одного заболевания (поли-прагмазия);
• снижение эффективности лечения, более высокая его стоимость. Терапия кашля является чрезвычайно важным компонентом лечения любого бронхолегочного заболевания. Однако симптоматическая терапия кашля ни в коей мере не должна подменять активную этиотропную терапию заболевания, симптомом которого является кашель.
В продолжение темы терапии кашля у детей О.И.Симонова, доктор медицинских наук, профессор, ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» (Москва), отметила, что очень правильно и важно иметь логичную и стройную классификацию средств, влияющих на кашель, чтобы среди большого количества предлагаемых сегодня препаратов практикующему врачу было проще решить, к какой группе препарат относится, и выбрать именно тот, который нужен конкретному пациенту.
В настоящее время предлагается много классификаций, как зарубежных, так и отечественных. Разработаны свои классификации и у коллег-пульмонологов, занимающихся лечением кашля у взрослых, но они не очень подходят для педиатров.
Лекарства, влияющие на кашель, включают противокашлевые, отхаркивающие, муколитики, бронходила-таторы, антибиотики, противовоспалительные и комбинированные средства. Однако непосредственным влиянием на кашель обладают всего три группы препаратов: противокашле-вые (центрального и периферического
действия), отхаркивающие и муколи-тические.
Истинно противокашлевые препараты назначаются только при сухом, мучительном кашле, приводящем к нарушению сна и общему истощению больного. У детей необходимость в подавлении кашля возникает крайне редко, применение их, как правило, не оправдано с патофизиологических позиций.
Отхаркивающие препараты чаще всего имеют растительное происхождение и требуют отдельного обсуждения, поскольку у них есть как положительные, так и отрицательные мо-
менты, которые нужно учитывать педиатру в своей работе. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-3 ч). Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, что нередко приводит к нарушению дренажной функции легких и реин-фицированию. Кроме того, при использовании сборов растений невозможно предсказать последствия взаимодействия компонентов препарата.
В связи с этим в настоящее время при лечении малопродуктивного и продуктивного кашля основное внимание уделяется группе муколитиче-ских средств. Поэтому особое место в докладе занял вопрос классификации муколитиков. Несмотря на множество классификаций муколитических средств, нет единого признака клас-
Таблица 2. Отхаркивающие и муколитические средства у детей с малопродуктивным и продуктивным кашлем при ОРИ.
Секретомоторные (отхаркивающие) средства Производные вазицина Производные цистеина
Гвайфенезин, солодка, алтей, термопсис, подорожник, адатода, эфирные масла и т.п. Самостоятельно не применяются! Амброксол, бромгексин Ацетилцистеин, карбоцистеин
сификаций. Так, часть классификаций использует в качестве признака химическую формулу и структуру, а другие основаны на механизме действия.
По сути единственный фермент в респираторной фармакологии, разрешенный к применению в качестве му-колитика у детей, - дорназа альфа, которая применяется при муковисцидо-зе, в редких случаях препарат также используется при врожденных пороках, хронических бронхитах. В некоторые классификации попали трипсин и хемотрипсин, что, по мнению докладчика, абсолютно недопустимо, так как эти средства давно в педиатрии не применяются и лишь искусственно загромождают классификации.
Из муколитических средств в широкой практике педиатра сейчас активно применяются производные ва-зицина (амброксол, бромгексин) и производные цистеина (ацетилцисте-ин, карбоцистеин). Это препараты с разным механизмом действия, но в той или иной степени каждый из них обладает и муколитическим, и муко-регулирующим, и мукокинетическим, и откашливающим действием. Докладчиком был предложен упрощенный вариант классификации мукоак-тивных средств, применяемых в настоящее время у детей с острыми респираторными инфекциями - ОРИ (табл. 2).
Обсуждая доклад, участники дискуссионного клуба отметили, что, вероятно, целесообразно разработать
отдельную группировку препаратов, определяющих реологию секрета, и отдельно выделить в самостоятельную группу препараты, не оказывающие прямого влияния на кашель и предназначенные для других целей, но при ряде заболеваний способные оказывать влияние на кашель (например, макролиды,бронхолитики, глю-кокортикостероиды и т.д.).
Эксперты также уточнили, что для практического врача более удобной и простой в применении стала бы группировка, основанная на точках приложения и механизме действия муколитических препаратов. Результатом обсуждения стала предложенная классификация мукоактивных
средств, базирующаяся на этих принципах (см. табл. 1).
оценивается объективно и отражается в единицах измерения, а врач дает оценку эффективности больше субъективно.
Каким же образом практическому врачу оценить эффективность муко-литической терапии? Поскольку му-колитики применяют прежде всего для того, чтобы перевести малопродуктивный кашель в продуктивный, значит, основным параметром оценки их эффективности является факт
9 10
Мучительный кашель
такого перехода (желательно измеренный в днях).
Когда оценивать эффект муколити-ка? Нельзя мгновенно оценить эффект муколитической терапии, так как необходимо учитывать механизм действия муколитика, время начала которого составляет от 30 мин до 3 ч. Длительность приема муколитика составляет 3-7 дней и больше. За это время не стоит отменять лечение, а нужно оценивать его эффект в начале и конце дня, чтобы оценить динамику проводимой терапии.
Н.А.Ильенкова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого», в своем выступлении привела критерии оценки эффективности муколитической терапии в клинических исследованиях и на практике.
Критерии оценки эффективности муколитиков,
которые используются в настоящее
время в клинических исследованиях:
• динамика кашлевого дренажа (продуктивность кашля, временной интервал, в течение которого сухой кашель трансформировался в продуктивный);
• динамика аускультативных изменений в легких;
• частота бактериальных осложнений;
• продолжительность периода болезни, при котором сохраняется обструкция на одном из участков респираторного тракта;
• фебрильный статус;
• параметры функции внешнего дыхания (спирометрия);
• субъективная оценка выраженности кашля по различным визуальным аналоговым шкалам (ВАШ);
• ведение дневников пациентов;
• балльная оценка кашля, катарального синдрома, интоксикации;
• индекс кашлевого синдрома;
• оценка по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale - CGI).
Для оценки динамики кашля в процессе лечения используется ВАШ, аналогичная шкале Борга (рис. 2). На шкале пациент самостоятельно отмечает степень выраженности кашля на
отрезке прямой линии длиной 10 см, разделенной на 10 частей, соответствующих от 0 до 10.
В кашлевом дневнике пациент фиксирует эпизоды и серии кашле-вых толчков с помощью балльной оценки кашля. С этой целью может применяться 4- или 6-балльная шкала, где каждому баллу соответствует описание кашля по его силе и частоте.
В выступлении был сделан акцент на том, что в клинических исследованиях эффективность муколитиков
Доклад Е.П.Карповой, доктора медицинских наук, профессора, заведующей кафедрой детской оториноларингологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (Москва), был посвящен бактериальным инфекциям дыхательных путей и образованию биопленок.
Было отмечено, что 99% бактерий существует в природных экосистемах в виде не свободно плавающих клеток, а специфически организованных, прикрепленных к субстрату биопленок. Именно с наличием биопленок связывают в настоящее время высокую резистентность бактерий к антибактериальной терапии. Известно, что резистентность микроорганизма в составе биопленки может возрастать в 10-1000 раз. По данным Американских центров контроля и профилактики заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), до 65% всех бактериальных инфекций человека протекает с образованием биопленок. Биопленки встречают у больных с различными хроническими инфекциями ЛОР-органов. Например, на поверхности удаленных миндалин биопленки встречаются в 70,8% случаев, на поверхности аденоидных ве-гетаций - в 95%, на слизистой оболочке среднего уха у детей со средним отитом - в 92%.
Особое внимание в последнее время уделяется веществам, обладающим активностью в отношении биопленок и способным, таким образом, предупреждать развитие заболевания и переход его в хроническую форму. В докладе были приведены данные многочисленных исследований, подтверждающих активность ацетилцистеина в отношении биопленок бактериальных и грибковых патогенов in vitro.
При сравнении с другими муколити-ками (амброксолом и бромгексином)
ацетилцистеин более активен в отношении биопленок. По данным экспериментального исследования, ацетилци-стеин проявил себя как препарат с наибольшим отрицательным действием на бактериальные сообщества, в процентном соотношении уменьшив жизнеспособность более молодых биопленок на 63%, созревших - на 52% (амброк-сол - 12 и 11%, бромгексин - 12 и 10% соответственно). Это обусловлено прямым муколитическим свойством моле-
Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vitro продемонстрирована способность ацетилцистеина уменьшать адгезию ряда возбудителей к клеткам орофарингеального эпителия и, таким образом, доказана его способность снижать колонизацию дыхательных путей патогенными микробами.
В докладе были приведены данные о том, что ацетилцистеин увеличивает клиническую эффективность антибактериальной терапии. Так, комбинация цефалоспоринов (цефуроксима) и ацетилцистеина эффективна при бактериальных инфекциях дыхательного тракта (Bonavita и соавт., 1985), аце-тилцистеин в сочетании с антибиотиками пенициллинового ряда при ост-
Рис. 3. Эффект воздействия мукоактивных препаратов на уменьшение жизнеспособности биопленок, производимых штаммами Staphylococcus aureus (адаптировано по данным A.Roveta и соавт., 2004).
Через 5 ч (начальное созревание)
Через 48 ч (зрелые биопленки)
N-ацетилцистеин Амброксол Бромгексин Уменьшение жизнеспособности биопленок, процент КОЭ/мл
N-ацетилцистеин Амброксол Бромгексин Уменьшение жизнеспособности биопленок, процент КОЭ/мл
кулы ацетилцистеина за счет SH-груп-пы, которая способна разрушать и биопленки бактерий. Способность ^аце-тилцистеина уменьшать жизнеспособность биопленок золотистого стафилококка (через 5 и 48 ч) в сравнении с ам-броксолом и бромгексином выше в 6-7 раз, уменьшение синтеза матрикса бактерий у ацетилцистеина - 72%, у ам-броксола - 20% (рис. 3).
рых бронхитах и пневмонии способствует снижению интенсивности кашля уже к 3-м суткам от начала лечения (Т.В.Косенкова, 2011). Ацетилцистеин в сочетании с различными антибиотиками значительно способствует их проникновению вглубь биопленок, преодолевая проблему устойчивости к классической антибактериальной терапии ^Лтко!а и соавт., 2014).
б
а
10
о
Е.С.Ковригина, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и школьной медицины ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» (Москва), вынесла на обсуждение вопросы, связанные с влиянием муколитиков на различные звенья иммунитета.
Эта тема требует прояснения,
\у 13 инструкциях к муколити-ческим препаратам, а также в разных статьях публикуется очень много противоречивой информации о косвенном и прямом воздействии муко-литиков на иммунитет. Эта дискуссия на страницах медицинской печати зачастую заводит практического доктора в тупик.
Известно, что иммунологический ответ, который осуществляется с по-
мощью Т-хелперной системы, дифференцирован по двум субпопуляциям (ТЫ и ^2). Для каждого типа характерен определенный набор цитокино-вых групп, т.е. способов передачи информации для того или иного звена иммунитета. Так, для ТЫ больше характерны интерферон у, фактор некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ)-2, что способствует активации клеточного иммунитета, участию в воспалительной реакции. ^2 больше презен-тируется чистыми ИЛ: ИЛ-4, 5, 6, 9,
10, 13, из них ИЛ-4, 5, 6 важны для формирования отека, экссудации при аллергических реакциях, выброса ги-стамина, активации эозинофилов и тучных клеток.
В докладе приведены результаты исследований о влиянии ацетилци-стеина на различные звенья иммунитета - как клеточного, так и гуморального. Очень много исследований в последнее время проводится, чтобы поставить точку в вопросе воздействия ацетилцистеина на синтез иммуноглобулинов Все работы (1980, 1990, 2000-х годов и даже более современные - 2011 г.) говорят о том, что синтез ^А и IgG не меняется на фоне применения ацетилцистеина, но при этом есть данные о снижении ^Е и которые могут являться кос-
венными признаками аллергизации. Поскольку многие дети с аллергическими реакциями страдают респираторными заболеваниями, это может быть очень важной информацией. Также в некоторых работах отмечается способность ацетилцистеина оказывать опосредованное действие на уровень секреторного ^А за счет ан-тиоксидантного действия: отмечается, что оксидативный стресс вызывает подавление синтеза секреторного ^А и сывороточных Ig, а применение ацетилцистеина позволяет предотвратить это снижение и восстанавливает нормальные уровни ^А, ^М и ^ (N.Ercal, 2000; J.Wang, 2015). Таким образом, ацетилцистеин не по-
давляет местную иммунную защиту и не нарушает синтез секреторного ^А и лизоцима.
Результаты многочисленных работ свидетельствуют о влиянии глутатио-на, прекурсором которого является ацетилцистеин, на формирование клеточного звена иммунитета (Щеап-шп, 1995; Y.Ouadrhiri, 2002; P.Ghezzi, 2011; B.Purwanto, 2012).
Тем не менее обширные исследования с участием людей пока отсутствуют, что не позволяет сделать однозначные выводы в отношении иммуно-модулирующего действия препарата.
Е.С.Ковригина подчеркнула (и была однозначно поддержана О.В.Калюжи-ным и другими участниками встречи),
что при использовании методов доказательной медицины следует опираться не столько на лабораторные исследования, сколько на клинические исходы. Лабораторные показатели наряду с инструментальными исследованиями (в том числе и иммунологические тесты) являются методами косвенной оценки, своего рода суррогатными точками. Именно клиническая практика дает нам основание судить, влияет ли препарат на иммунитет, положительно или отрицательно, или же нет. Поэтому при выборе терапии для конкретного пациента правильнее ориентироваться не на результаты лабораторных тестов, а на улучшение клинической симптоматики.
М.В.Дегтярева, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой неонатологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» (Москва), предложила к обсуждению вопрос: «С какого возраста можно назначать муколитическую терапию?»
В начале доклада М.В.Дегтярева отметила, что кашлевой рефлекс присутствует у детей с самого рождения, однако по сравнению с детьми более старшего возраста кашель у новорожденных встречается гораздо реже и чаще бывает индуцированным в ответ на проведение каких-либо манипуляций (эвакуация секрета из ротовой полости, например). При этом выраженность кашлевого рефлекса зависит от нескольких факторов, среди которых определяющим является степень зрелости или срок гестации. Очевидно, что чем меньше срок гестации, тем менее выражен кашлевой рефлекс и тем менее развиты механизмы, способствующие эвакуаторной функции при аспирации или инфекции. Второй фактор, определяющий выраженность кашлевого рефлекса, - тяжесть состояния ребенка. Бывают случаи, когда в результате перенесенной тяжелой интранатальной асфиксии или гипоксии рефлексы и мышечный тонус ребенка могут быть настолько угнетены, что, даже имея нормальную
зрелость, ребенок не сможет осуществлять нормальный кашлевой рефлекс. Кроме того, имеет значение проводимое лечение.
В последние годы наблюдается огромный интерес к изучению механизмов кашля, созреванию этих механизмов и соотнесению выраженности кашля у новорожденных и детей в разном состоянии с другими защитными рефлексами, о чем свидетельствует большое количество новых работ, посвященных этой теме.
Так, в исследовании T.Bradley (2007 г.) авторы сравнили созревание кашлево-го рефлекса и показали, что у новорожденных детей в большей степени выражены реакция на попадание микро- или макрочастиц в виде рефлексов глотания, защитный рефлекс гортани и апноэ, которые условно назвали ла-рингеальными хеморефлексами. Но по мере созревания эти рефлексы уменьшаются, а кашель как кашлевой рефлекс развивается.
В исследовании J.Sudarshan (2015 г.) авторы подробно изучают механизмы провокации кашля, разрешения кашля, его эффективность у новорожден-
ных детей с бронхолегочной дисплази-ей. Результаты исследования говорят о том, что у детей с бронхолегочной дис-плазией в течение дня эпизоды кашля развивались в среднем 21 раз (от 1 до 171 эпизода) и очень часто сочетались с другими симптомами со стороны дыхательных путей и пищеварительной системы: стридор, свистящее дыхание, дисфагия, экспираторное «хрюканье», втяжение грудной клетки, втяжение крыльев носа, тахипноэ.
Таким образом, несмотря на некоторую незрелость, кашель как защитный рефлекс присутствует у детей с рождения. Относительно применения муко-литических средств, в том числе ам-броксола, в неонатологии, в докладе было отмечено, что в рутинной практике в отделениях реанимации и интенсивной терапии у новорожденных детей эти препараты не применяются, так как там на первое место выходят другие проблемы. А у более старших детей муколитические средства могут применяться с того возраста, который указан в инструкции по применению конкретного препарата.
В заключение докладчик подчеркнула, что ответ на вопрос: «С какого возраста можно назначать муколитиче-ские препараты?» решается персонально в каждом случае в зависимости от состояния ребенка, его сопутствующих заболеваний и возраста.
О.В.Зайцева, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова», посвятила свое выступление данным по безопасности муколитических средств.
О.В.Зайцева, начиная выступление, отметила огромный интерес всего медицинского сообщества к муколитическим препаратам и ацетилцистеину в частно-
сти, о чем свидетельствует огромное количество посвященных этому препарату работ. По запросу PubMed на сентябрь 2017 г. более 16,5 тыс. работ посвящено ацетилцистеину, в них обсуждаются вопросы эффективности и
безопасности препарата при различных нозологиях и в разные возрастные периоды. Говоря о применении любых препаратов в детском возрасте, приоритетом является безопасность. Что касается безопасности аце-тилцистеина, то в систематическом обзоре Кохрановского сотрудничества (20 исследований с привлечением 1080 больных в возрасте от 2 мес до 13 лет с ОРИ, без хронической бронхолегочной патологии) при пе-
роральном приеме ацетилцистеина в исследованиях была отмечена хорошая переносимость препарата, случаев так называемого синдрома «заболачивания» и возникновения бронхо-спазма не отмечено. Безопасность ацетилцистеина оценивали с использованием клинических, биологических (полный анализ крови и мониторинг функции печени и почек), радиографических параметров, а также результатов исследования функции легких. В исследованиях речь шла именно об ОРИ у пациентов без хронической бронхолегочной патологии. Таким образом, систематический обзор подтвердил безопасность применения ацетилцистеина у детей старше 2 лет. Данных о применении у детей младше 2 лет пока недостаточно для однозначных выводов.
Далее докладчик привела результаты еще нескольких клинических исследований, в том числе результаты собственного сравнительного исследования муколитиков (ацетилцисте-ин, амброксол, бромгексин) у 259 детей с острой и хронической бронхо-легочной патологией в возрасте с первых дней жизни до 15 лет. В результате проведенных наблюдений установлено, что наилучший клинический эффект у детей с острым бронхитом был получен при применении ацетилцистеина. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выраженный муколитиче-ский эффект, но в более поздние сроки от начала лечения. У 1 пациента отмечались нежелательные явления в виде диспепсии с тошнотой и рвотой в 1-е сутки от начала приема, в связи с чем пациент был исключен из исследования. Данный случай не связан с приемом ацетилцистеина и, скорее всего, был обусловлен течением кишечной инфекции.
Что касается о безопасности, необходимо не только учитывать применение препарата по инструкции, но и оценивать последствия возможной передозировки. В экспериментальных исследованиях на животных изучалась острая токсичность ацетил-цистеина и было показано, что даже очень большие дозы не давали признаков токсичности, за исключением сверхвысоких доз. В исследовании с участием добровольцев, которые получали ацетилцистеин в огромной дозе - до 11,6 г/сут на протяжении 3 мес, не было выявлено каких-либо тяжелых побочных эффектов. В настоящее время в клинической практике данных о токсической передозировке пе-роральных форм ацетилцистеина отмечено не было.
Кроме того, безопасность препарата оценивается не только в клинических исследованиях. После того как
препарат зарегистрирован и поступил в продажу, мониторинг его эффективности и безопасности продолжает осуществляться системой фармако-надзора. Опыт применения ацетилци-стеина очень длительный и начинается еще с середины прошлого века, а в качестве лекарственного средства он впервые был зарегистрирован в 1985 г. в Дании. В настоящее время ацетилцистеин зарегистрирован более чем в 70 странах мира (в том числе в странах Европы, Азии, Африки, Северной и Южной Америки). По правилам международного фармаконад-зора, о любых нежелательных явлениях и побочных эффектах препарата необходимо сообщать компании-производителю и вносить в специальный регистр.
Общий анализ данных по безопасности ацетилцистеина показал, что при многомиллионном ежегодном потреблении с 05.12.1985 всего в мире зарегистрированы 1842 отчета о нежелательных явлениях при приеме препарата (спонтанные сообщения и литературные данные), из них 1323 были признаны несерьезными, 519 - серьезными. Критический анализ этих данных показал, что общая оценка польза/риск для ацетилцистеина остается благоприятной. Данные по безопасности соответствуют предыдущему накопленному опыту и информации по безопасности, их пересмотр не требуется.
При этом результаты мониторинга безопасности препарата находят свое отражение в инструкции по медицинскому применению. Аллергические реакции при приеме ацетилцистеина встречаются с частотой 1 на 1 тыс. случаев, по некоторым данным - 1 на 100 случаев, причем чаще всего они протекают не столько в виде кожных реакций, сколько в виде гастроинте-стинальной аллергии (тошнота, рвота, диарея, диспепсия). По частоте аллергических реакций ацетилцистеин сопоставим с амброксолом, а побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются даже реже, чем при приеме амброксола.
Бронхоспазм при приеме ацетилци-стеина может возникать редко, т.е. реже, чем в одном случае из 1 тыс., в основном у пациентов с гиперреактивностью бронхов при бронхиальной астме. При необходимости назначения препарата таким пациентам необходимо принимать его с осторожностью, по возможности после брон-ходилататоров. Важно отметить, что случаи бронхоспазма отмечались в основном при ингаляционном применении ацетилцистеина. Если говорить об ингаляциях, то бронхоспазм на их фоне может отмечаться при применении любых муколитиков, в том числе
препаратов амброксола, и связан не только с действующими веществами, но и со вспомогательными (например, консервантом бензалкония хлоридом).
При обсуждении доклада эксперты выразили общее мнение: тема бронхиальной обструкции на фоне приема муколитиков является весьма актуальной и требует дальнейшего анализа, поскольку хорошо известно, что у детей первых лет жизни есть предрасположенность к бронхиальной обструкции, в развитии которой имеют значение отек, гиперсекреция и бронхоспазм. На сегодняшний день рабочая группа Европейского респираторного общества (ERS) подчеркивает, что до 60% детей этого возраста вследствие особенностей респираторного тракта имеют такую транзиторную бронхиальную обструкцию. Известно, что обратимая обструкция имеет три обратимых компонента - бронхоспазм, отек и гиперсекреция слизи, причем соотношение этих компонентов в раннем и старшем возрасте различно. В старшем возрасте основная роль принадлежит бронхоспазму, при этом задействованы в том числе и лейкот-риеновые механизмы, поэтому чаще всего сообщения об усилении обструкции на фоне ацетилцистеина касаются детей старших возрастных групп. У детей младших возрастных групп обструкция возникает в основном за счет отека и гиперсекреции слизи. И у таких детей основная проблема другая - перевести эту слизь в должное реологическое состояние, чтобы она могла эвакуироваться, и затем ее эвакуировать. Практическому педиатру необходимо помнить, что муколитическая терапия любым препаратом в тяжелом приступе бронхообструкции в любом возрасте запрещена.
Поскольку в основном описаны сообщения о бронхоспазме при ингаляционном пути введения ацетилци-стеина, именно эта форма введения ассоциируется с повышением риска бронхоспазма. В связи с этим рационально использовать пероральное введение препарата. Преимущественно ингаляционный путь введения используется только при муковисцидо-зе. Кроме того, рекомендуется избегать назначения препарата у детей с рецидивирующими бронхообструк-тивными состояниями в анамнезе и у детей с бронхиальной астмой.
Таким образом, эксперты пришли к выводу, что ацетилцистеин является хорошо изученным в ходе многочисленных клинических международных и российских исследований эффективным препаратом с благоприятным профилем безопасности.
J
№
Э.И.Эткина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» (Уфа), подробно рассказала о том, какие лекарственные взаимодействия необходимо учитывать при назначении муколитической терапии.
Начиная свой доклад, Э.И.Эткина обратила внимание аудитории на то, что муколитики практически никогда не применяются в монотерапии, поэтому очень трудно изучить, с каким именно компонентом комбинированной терапии связаны те или иные побочные или нежелательные явления. Что касается взаимодействий лекарственных средств, ни в коем случае нельзя сочетать никакие муколитики с собственно противо-кашлевыми препаратами, так как их совместное применение способствует так называемому синдрому «заболачивания».
Совместное применение муколити-ков и р2-агонистов может быть полезным, поскольку препятствует развитию бронхоконстрикции при ингаляционном или парентеральном методе применения. Расширение бронхов под воздействием р2-агонистов будет способствовать эвакуации разжиженной, реологически сохранной мокроты.
Что до взаимодействия муколити-ков с антибактериальными препаратами (АБП), нецелесообразно одновременно применять антибиотики и муколитики из-за вероятности инактивации антибактериального эффекта. Поэтому рационально делать 2-часовой перерыв между введением АБП и ацетилцистеина. Кроме того, в исследованиях было доказано: при 2-часовом перерыве ацетилцистеин способствует улучшению проникновения антибиотика в слизистую оболочку бронхиального дерева.
В последнее время появились работы, свидетельствующие о том, что на
фоне ацетилцистеина повышается эффективность лечения вируса гриппа А, а также ингибируется рост высокорезистентных к АБП микроорганизмов семейства энтеробактер - Klebsiella pneumoniae. То есть применение ацетилцистеина в самые ранние периоды вовлечения хронических воспалительных очагов носоглотки является чрезвычайно важным.
В докладе были приведены данные по регламентации совместного применения нитроглицерина и ацетилци-стеина: не рекомендуется совместное
жижению крови (антикоагулянтами, антиагрегантами).
Необходимо знать и о совместном применении ацетилцистеина и препаратов, которые используются для терапии идиопатического легочного фиброза, - азатиоприн (циклофосфа-мид) в сочетании с глюкокортикоида-ми. Присоединение ацетилцистеина к такой агрессивной терапии снижает вероятность миелотоксических побочных реакций азатиоприна, поэтому этот комплекс (глюкокортикоид, ацетилцистеин и азатиоприн) все шире входит в терапию интерстициаль-ных болезней, в частности идиопатического легочного фиброза.
В заключение доклада прозвучали интересные данные, касающиеся со-четанного применения ацетилцистеи-
Рис. 4. Механизм влияния ацетилцистеина на снижение гепатотоксичности парацетамола.
Парацетамол
НО
Глюкорониды
N-ацетилбензохинонимин
г
VvS
L
ЗН
¿Juri
N-ацетилцистеин
Конъюгация :
с глутатионом
^I0 *AJ £
Токсическая реакция с протеиназами и нуклеиновыми кислотами
lift"
применение этих препаратов, так как ацетилцистеин потенцирует эффект вазодилатации и повышает способность тормозить агрегацию тромбоцитов. Кроме этого, последние работы показали, что секрет стимулированных мукозных клеток способен лизировать фибрин и сгустки крови. Становится понятно, почему не следует ацетилцистеин комбинировать с препаратами, способствующими раз-
на с парацетамолом. Будучи предшественником глутатиона, ацетилцистеин способен снижать гепатотоксич-ность парацетамола при передозировке последнего (рис. 4). Поэтому сочетание ацетилцистеина с парацетамолом не только не противопоказано, но и целесообразно в случае необходимости одновременного назначения муколитической и жаропонижающей терапии.
i M
Н.Г.Колосова, доктор медицинских наук, доцент кафедры детских болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М.Сеченова», в своем выступлении коснулась вопросов выбора формы выпуска препарата и режима приема.
В настоящее время муколити-ческие препараты выпускаются в разных формах, при выборе которых необходимо учитывать возраст пациентов.
Основные пути введения лекарственных средств у детей - парентеральный (прежде всего ингаляционный) и энтеральный (прежде всего
пероральный). Ингаляционный путь введения, который часто используется при заболеваниях респираторного тракта, имеет свои преимущества и недостатки (рис. 5).
Основная проблема состоит в том, что не все лекарственные препараты выпускаются в ингаляционной форме. И даже при использовании известных средств доставки (небулай-
зерная терапия) допускается очень большое количество ошибок, которые могут быть критичными как для проводимой терапии, так и для оценки ее эффективности.
Поскольку существует несколько видов небулайзеров в зависимости от способа, с помощью которого генерируется аэрозоль из раствора или суспензии, обязательно надо это учитывать и проговаривать с родителями, какие небулайзеры они используют. Ультразвуковые небулайзеры могут влиять на лекарственный препарат, поэтому при оценке эффективности муколитической терапии и перед тем,
Рис. 5. Преимущества и недостатки ингаляционной терапии.
Преимущества Недостатки
• Доставка непосредственно к органу-ми-
шени • Правильную ингаляцию выполнять сложно
• Более низкие дозы необходимы в • Различные инструкции по использованию
сравнении с системном терапиеи к различным устройствам
• Быстрое начало действия • Много ошибок с приведением в действие
устройства и с требуемым ингаляцион-
ным маневром
• Увеличение риска местных нежелатель-
www.admit-inhalers.org ных явлений
как менять один препарат на другой, обязательно надо уточнить, каким способом и каким небулайзером вводится препарат. Несмотря на кажущуюся доступность небулайзерной терапии, надо понимать, что не все 100% лекарственного препарата попадает в нижние дыхательные пути: даже для самых современных приборов только 70% доставляется в нижние дыхательные пути. Кроме того, надо помнить об обработке небулай-зера, которая особенно требуется при использовании его в стационарах, поскольку возможна бактериальная контаминация.
К преимуществам жидких форм перед таблетированными относятся более быстрое наступление эффекта за счет более быстрого всасывания, менее выраженное раздражающее дей-
ствие, удобство применения, достаточно широкий спектр назначений и возрастов, в которых их можно применять. Недостатки жидких форм: меньшая стойкость при хранении по сравнению с таблетированными формами, неудобство транспортировки. Кроме того, жидкие формы легче подвергаются гидролизу и окисле-
нию по сравнению с таблетирован-ными препаратами. Соответственно, некоторые растворы могут служить средой для размножения микроорганизмов, поэтому большинство лекарственных препаратов, выпускаемых в жидкой форме, имеет ограниченный срок хранения после вскрытия упаковки.
В завершение встречи экспертов А.Б.Малахов, доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М.Сеченова», главный внештатный детский специалист-пульмонолог г. Москвы, рассказал о месте муколитических средств в стандартах терапии и клинических рекомендациях по лечению ОРИ у детей.
ы В начале выступления был дан обзор различных зарубежных клинических рекомендаций по ведению кашля у детей.
В рекомендациях Британского торакального общества (BTS) по оценке и лечению кашля у детей указывается, что безрецептурные противокашлевые лекарственные препараты обладают эффективностью, не отличающейся от плацебо, при остром кашле при простуде у детей. Делается акцент на том, что бронходилататоры, прежде всего р2-агонисты, неэффективны в терапии острого кашля у детей без бронхиальной астмы. Антибиотики, как правило, неэффективны и не рекомендованы
для лечения острого кашля у детей при обычной простуде. Более того, ERS считает, что при респираторных инфекциях (при простудах) АБП не показаны. В то же время макролиды должны применяться рано, в первые 1-2 нед, у детей с коклюшем (имеется в виду тяжелое течение). Антигистамин-ные препараты и назальные стероиды обладают положительным эффектом у детей с аллергическим кашлем в сезон цветения.
В рекомендациях BTS по оценке и лечению кашля у детей сделано два интересных вывода: 1. Информирование населения и медицинских работников о естественном развитии кашля при простуде
может быть полезным. Речь идет о тех угрожающих признаках, которые выходят за пределы банальной простуды и свидетельствуют о начавшейся бактериальной инфекции (пневмонии). 2. Родителей должны предупреждать о том, что информация о кашле, найденная в Интернете, может быть недостоверной. В Национальных методических рекомендациях Китая по лечению кашля из муколитических средств также основная роль принадлежит амброк-солу, бромгексину, ацетилцистеину, карбоцистеину. Но на первом месте в этих рекомендациях стоит отхаркивающее средство гвайфенезин. Авторы также отмечают, что гипертонические растворы - достаточно эффективный метод терапии, в том числе при бронхиолитах у детей.
Что касается американских руководств, то в рекомендациях Американского колледжа торакальных врачей (American College of Chest Physi-
Таблица 3. Стандарты первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи детям при ОРИ и гриппе.
Стандарт Мукоактивные препараты
При острых назофарингите, ларингите, трахеите и острых инфекциях верхних дыхательных путей легкой степени тяжести (приказ 1654н от 28.12.2012) Муколитики: амброксол, ацетилцистеин Отхаркивающие Противокашлевые
При острых респираторных заболеваниях средней степени тяжести (приказ 798н от 09.11.2012) Муколитики: ацетилцистеин Противокашлевые
При острых респираторных заболеваниях тяжелой степени тяжести (приказ 1450н от 24.12. 2012) Муколитики: ацетилцистеин Противокашлевые + отхаркивающие
При остром бронхите (приказ 108 от 12.02.2007) Муколитики: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин
При гриппе легкой степени тяжести (приказ 757н от 09.11.2012) Муколитики: амброксол, ацетилцистеин
При гриппе средней тяжести (приказ 1095н от 20.12.2012) Муколитики: ацетилцистеин
При остром синусите (приказ 1201н 20.12.2012) Муколитики: ацетилцистеин, карбоцистеин Отхаркивающие препараты
При пневмонии (приказ 1213н от 20.12.2012) Муколитики: амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин Противокашлевые
ааш - АССР) в качестве предпочтительного метода лечения хронического кашля, обусловленного синдромом кашля верхних дыхательных путей (ранее называемого синдромом постназального затекания), и острого кашля на фоне обычной простуды предлагается комбинация Н^антигистамина I поколения и де-конгестанта.
АБП широко распространены в лечении острого кашля, несмотря на предупреждения международных экспертов. Наиболее часто антибиотики для лечения кашля применяются в Великобритании и США, хотя вирусная инфекция является самой распространенной причиной кашля, при которой АБП не рекомендуется использовать. В рекомендациях АССР указывается, что АБП следует применять при наличии тя-
желых бактериальных инфекций дыхательных путей и для лечения начальной стадии коклюша.
Если говорить о месте мукоактив-ных препаратов в рекомендациях АССР, то здесь также указан гвайфе-незин - единственное отхаркивающее средство, которое Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) рекомендует для применения у детей и взрослых. Из муколи-тических средств указываются аце-тилцистеин, карбоцистеин, бромгек-син.
В заключительной части выступления говорилось о месте муколитиков в российских стандартах. В условиях современных реалий российского здравоохранения были разработаны стандарты медико-санитарной и специали-
зированной помощи детям, утвержденные Минздравом России, где так или иначе присутствуют все три молекулы муколитических средств: амброк-сол рекомендован при остром бронхите и пневмонии, карбоцистеин - при синусите и пневмонии, ацетилцистеин же включен во все перечисленные стандарты помощи детям при ОРИ и гриппе, в том числе легкой степени тяжести (табл. 3).
Таким образом, мукоактивные препараты, применяемые у детей при ОРИ, являются важным звеном комплекса медикаментозной коррекции, направленной на восстановление му-коцилиарного клиренса, эффективной экспекторации и купирование кашля, включение этих препаратов в стандарты терапии и клинические рекомендации целесообразно и обоснованно.
В заключение участники дискуссионного клуба подвели итоги встречи и обсудили дальнейшие шаги и рекомендации по обучению практикующих педиатров. Эксперты выразили общее мнение: в российских стандартах муколитики будут продолжать занимать свое место, несмотря на то что международное сообщество обсуждает эту тему. Чем быстрее удается наладить адекватный дренаж респираторного тракта, тем легче протекает заболевание. Сегодня в арсенале врачей есть препараты, имеющие наряду с доказанными муколитическими свойствами свои благоприятные дополнительные эффекты. Так, ацетилцистеин имеет очень широкий спектр воздействия, включая систему глутатиона с антиоксидантными свойствами; обладает прямым муколитическим действием, способствует восстановлению мукоцилиарного транспорта, а также отличается благоприятным профи-
лем безопасности. Амброксол играет профилактическую роль при риске развития респираторного дистресса, его достаточно широко применяют после рождения у детей с бронхиальной обструкцией и даже бронхиальной астмой. Карбоцистеин сегодня позиционируется как препарат, влияющий на функцию клетки и нормализующий ее. Таким образом, мукоактивные средства имеют свое место в лечении ОРИ у детей. Результатом встречи участников дискуссионного клуба стало согласованное мнение экспертов - резолюция*, включающая и рабочую классификацию мукоактивных препаратов, и вопросы дифференциальной диагностики, и рекомендации по терапии. Кроме того, результаты обсуждения найдут свое место в клинических рекомендациях по ведению детей с ОРИ, которые в настоящее время готовятся к выходу Педиатрическим респираторным обществом.
5
ее
*Геппе Н.А., Малахов А.Б., Зайцева О.В. и др. Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4.
