CC BY
53
Терапия гетерогенных по клинической структуре депрессивных нарушении: опыт применения кветиапина (Лаквеля)
Б.А. Волель1, И.О. Нефедьева2
Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук, отдел по изучению пограничной психической патологи и психосоматических расстройств, Москва
2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра психиатрии и психосоматики ФППОВ, Москва
ВВЕДЕНИЕ
В течение последних десятилетий наблюдается неуклонный рост данных, регистрирующих эффективность применения современного поколения атипичных антипсихотиков при лечении депрессивных нарушений, выступающих как в структуре эндогенно-процессуальных расстройств (депрессии, коморбидные шизофрении; шизоаффективные состояния) [2, 4, 10,
11], так и в рамках собственно аффективных заболеваний (биполярная/рекуррентная депрессия) [13, 14].
Однако в большинстве подобных исследований изучение эффективности психотропных средств проводится на материале больных с преимущественно манифестными формами шизофренического процесса, при этом остаются малоизученными влияние антипсихотических препаратов на позитивную симптоматику более легких психопатологических регистров.
Ограничены данные об активности психофармакотерапии в отношении сложных по структуре, атипичных аффективных симптомокомплексов - депрессии с преобладанием тревоги, растерянности, психопатоподобных/неврозоподобных расстройств и пр. Лечение такого рода пациентов, сопряженное с целым рядом трудностей (высокая частота случаев резистентных состояний даже с учетом комбинированной терапии, отсутствие выраженного терапевтического влияния на негативную составляющую синдрома и пр.), приобретает особое клиническое значение.
На современном уровне знаний стратегия терапии сложных по психопатологической структуре депрессивных нарушений требует применения интегрального подхода - сочетанного использования антидепрессантов (нередко и нормотимических агентов) с атипичными антипсихотическими препаратами, обладающими в том числе и тимотропным эффектом.
Возможность использования атипичных антипсихо-тиков в качестве основного или дополнительного средства терапии аффективных расстройств связано с рядом особенностей спектра их фармакологической активности. Как известно, эти атипичные анти-психотики обладают меньшей тропностью к 02-рецепторам с одновременно высокой аффинностью к серотониновым рецепторам, в первую очередь 5-НТ (по сравнению с традиционными нейролептиками).
При рассмотрении характера тимотропного действия непосредственно кветиапина следует подчеркнуть тот факт, что этот препарат обладает активностью, проявляющейся в действии на постсинаптичес-кую мембрану рецепторов, расположенных в ядре шва, гиппокампе, базальных ганглиях и гипоталамусе, т. е. именно в базисных для серотонинергической
1 Поскольку половина пациентов выборки (15 наблюдений) удовлетворяла критериям шизотипического расстройства (вялотекущая шизофрения по МКБ-10 - Р 21.0), шкала РДМББ использовалась выборочно (в целях оценки негативных и общих психопатологических симптомов использовались
соответствующие подшкалы - негативных и общих психопатологических симптомов).
системы структурах. Высокая способность блокировать эти нейрональные образования сочетается с менее выраженной аффинностью кветиапина к дофаминовым D2- и Di-рецепторам постсинаптической мембраны. Данные, свидетельствующие об антиде-прессивной активности кветиапина, представлены и в целом ряде клинических исследований [5, 15-17].
Целью настоящего исследования является определение спектра терапевтической активности кветиа-пина (Лаквеля) применительно к гетерогенным по клинической структуре депрессивным нарушениям.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель - академик РАМН, профессор А.Б. Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.С. Тиганов). Выборка исследования формировалась из пациентов, госпитализированных или обращавшихся амбулаторно в клинику НЦПЗ РАМН в период с января по апрель 2011 г.
Процедура клинического обследования больных состояла из анализа психического состояния, сбора субъективных и объективных анамнестических сведений и оформления медицинской документации.
Для оценки состояния больных и действия Лакве-ля использовались следующие формализованные психометрические инструменты:
• CGI (Шкала общего клинического впечатления) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I);
• PANSS (шкала оценки позитивных и негативных, общих психопатологических синдромов)1 ;
• MADRS (Шкала Монтгомери-Айсберг для оценки депрессии);
• UKU (Шкала оценки побочного действия).
В целях оценки безопасности регистрировались жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии.
Критерии включения
В исследование включались пациенты старше 18 лет, состояние которых определялось клинически выраженной депрессивной/тревожно-депрессивной симптоматикой (CGI-S > 4, MADRS > 30) в рамках вялотекущей шизофрении (психопатоподобная и неврозоподобная - F21.4 и F21.3 соответственно); в структуре аффективной патологии (биполярное аффективное расстройство (F31.0); единичный депрессивный эпи-
№ 1 2011
№ 1 2011
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных,
получавших Лаквель
Показатель Лаквель (n = 30)
Пол, п (%):
женщины 24 (80)
мужчины 6 (20)
Средний возраст, лет 36,2 ± 7,4
Диагноз по МКБ-10, п (%):
шизофрения: вялотекущая психопатоподобная вялотекущая неврозоподобная 9 (30) 6 (20)
Итого 15(50)
Аффективные расстройства: биполярное аффективное расстройство, биполярная
депрессия 4 (13,3)
Единичный депрессивный эпизод / реккурентное
депрессивное расстройство 5 (16,7)
Дистимия 3 (10)
Итого 12 (40)
Смешанное депрессивное и тревожное расстройство 3 (10)
CGI исходный средний балл 4,9 ± 0,8
зод (F32.0, 32.1), рекуррентное депрессивное расстройство (F33.1, 33.2); дистимия (34.1) или смешанного тревожно-депрессивного расстройства (F41.2) (табл. 1).
Критерии исключения
Из исследования исключались больные в период беременности и лактации с коморбидными депрессивному эпизоду острыми психотическими состояниями, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, выраженными суицидальными тенденциями, с общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации (почечная, печеночная, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипергликемия), а также те из них, у которых развивались делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства (F0).
Дизайн исследования
В рамках исследования Лаквель назначался в виде моно- или комбинированной терапии (см. далее) шестинедельным (42 дня) курсом. Препарат назначался после еды.
Титрация Лаквеля начиналась с дозы 50-100 мг/сут, которая повышалась при необходимости (с учетом клинической структуры и выраженности психопатологических симптомов) вплоть до 800 мг/сут. В ряде случаев (в зависимости от выраженности психических нарушений)2 Лаквель назначался в более высокой стартовой дозе - 150 мг/сут. Суточная доза Лаквеля повышалась в течение трех-пяти дней до достижения эффективной.
В ряде случаев (18 наблюдений, см. далее) в качестве сопутствующей терапии для купирования депрессивных нарушений применялись антидепрессанты - трициклические (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и препараты двойного действия СИОЗСиН.
В целях лечения депрессивных симптомов биполярной депрессии в качестве адъювантной терапии применялись препараты нормотимического действия (соли лития, карбамазепин).
Оценка эффективности лечения по сравнению с исходным состоянием (визит 1) проводилась на 7-й (визит 2), 14-й (визит 3), 28-й (визит 4) день терапии в стационаре, а также на 42-й (визит 6) после выписки.
Главным критерием терапевтической эффективности являлось количество респондеров (по указанным раннее психометрическим шкалам).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc,
США) с привлечением параметрических и непараметрических критериев оценки достоверности различий. Для всех применявшихся критериев статистическая значимость устанавливалась на уровне р < 0,05.
Выборка исследования
В исследование было включено 30 больных в возрасте от 21 до 66 лет (средний возраст - 36,2 ± 7,4),
6 мужчин и 24 женщины, госпитализированных в клинику Научного центра психического здоровья РАМН (25 наблюдений) или обратившихся за помощью амбулаторно (5 наблюдений). Гендерное распределение выборки соответствовало профилю отделения (женское) НЦПЗ РАМН.
В соответствии с критериями МКБ-10 клиническая картина депрессивных нарушений у больных изученной выборки квалифицировалась в рамках вялотекущей шизофрении (15 наблюдений): психопатоподоб-
2 Ввиду наличия в структуре депрессии выраженных симптомов тревоги, граничащих с растерянностью, в трех случаях Лаквель назначался в стартовой дозе 300 мг/сут.
3 У девяти пациентов депрессивные расстройства формировались в рамках аффективных фаз психопатоподобной шизофрении, в трех наблюдениях клинические проявления депрессии соотносились с понятием «дистимия».
ной, протекающей с аффективными фазами (F21.4) -9 наблюдений, неврозоподобной (F21.3) - 6 наблюдений; аффективных расстройств (12 наблюдений): биполярное аффективное расстройство, биполярная депрессия (F31.0) - 4 наблюдения, единичный/рекуррентный депрессивный эпизод (F32, F33) - 5 наблюдений, дистимии (F34.1) - 3 наблюдения, а также смешанного депрессивного и тревожного расстройства (F41.2) -3 наблюдения (табл. 1).
На момент включения в исследование в статусе большинства пациентов присутствовали стойкие депрессивные (21 наблюдение) и тревожно-депрессивные (9 наблюдений) нарушения различной клинической структуры.
Исходный средний суммарный балл по шкале депрессии MADRS у больных изученной выборки составил 32,4 ±2,1 баллов.
Средний исходный балл у пациентов из группы шизофрении (15 наблюдений) по подшкале негативных расстройств PANSS составил 36,3 ± 6,5 баллов, а по подшкале общей психопатологической симптоматики PANSS был равен 47,8 ± 5,9. По шкале общего клинического впечатления (CGI) исходный суммарный балл в изученной выборке равнялся 4,9 ± 0,8.
Анализ клинической структуры депрессивных нарушений выявил преобладание (12 из 21 наблюдения)3 психопатологических нарушений, относящихся к спектру негативной аффективности [8] с характерным формированием общих для аффективных и негативных расстройств симптомокомплексов (интегрированных в структуре депрессий), наблюдающихся в пределах шизофрении. Среди феноменов негативной аффективности в клинической картине депрессий выявляются следующие психопатологические образования:
• астенические расстройства (5 наблюдений), сопряженные с изменением общих чувств тела (ощущение необычной физической тяжести, утраты мышечного тонуса) и явлениями соматопсихической хрупкости [1];
• апатические проявления (4 наблюдения), коррелирующие с псевдоорганическим дефектом (обеднение содержания мышления, интеллектуальное торможение с падением темпа психических процессов и пр.);
т
Таблица 2. Средняя суточная доза Лаквеля у пациентов изученной выборки (п = 30)
Показатель Лаквель, мг
Средняя суточная доза 436,8 + 167,4
Количество больных получавших препарат, п (%):
3 (10) 100
6 (20) 200
6 (20) 300
9 (30) 400
4 (13,3) 600
2 (6,7) 800
• дисфорические нарушения (3 наблюдения), комор-бидные расстройствам самосознания, сопоставимым с явлениями «моральной ипохондрии» [12], -утрированное внимание к причиненному болезнью «психическому нездоровью», неудовлетворенность качеством мышления со стремлением восстановить прежнее интеллектуальное функционирование.
В ряду клинических проявлений депрессий, относимых к спектру аффективных заболеваний (9 наблюдений, из них биполярная депрессия - 4, депрессивный эпизод (единичный или рекуррентный) - 5), наряду с собственно гипотимической составляющей (подавленность, тоскливый аффект, лишенные витальности - «матовая тоска» [3], не сопровождающиеся чувством вины и идеаторным торможением), выделяются соматовегетативные (тахикардия, головокружения, дисгидроз, абдоминальный дискомфорт и пр.) и инсомнические симптомокомплексы.
Клиническая картина биполярных депрессий (4 наблюдения) отличалась стабильностью психопатологических проявлений. На первый план в ряду клинических нарушений выступали симптомы ажитирован-ной (тревожной) депрессии [7, 9], в структуре которой тревога сопровождалась (в период наибольшей выраженности аффективных расстройств) двигательным и речевым возбуждением, тревожной вербигирацией -многократным монотонным повторением однообразных коротких выражений и фраз.
Переходя к анализу структуры тревожно-депрессивных состояний (9 наблюдений), наблюдающихся в изученной выборке, необходимо отметить, что большая часть из этих состояний (6 из 9) формировалась в рамках эндогенно-процессуальных расстройств (вялотекущая неврозоподобная шизофрения), что и определяло характер их клинической картины. Психопатологические расстройства характеризовались доминированием незавершенной тревожной органоневротической симптоматики (изолированные ипохондрические фобии, коэнестезиопатии) с частой сменой органа без признаков избегающего поведения, субсиндромальны-ми паническими атаками. Такого рода псевдосомати-ческие проявления, имеющие сходство с жалобами больных на тот или иной телесный недуг, сопровождались явлениями гипотимии, нарушениями сна и аппетита, а также негативными расстройствами (явлениями астенического дефекта).
В трех из девяти случаев симптомы тревоги и депрессии были расценены как проявления вне процессуального - невротического - смешанного тревожнодепрессивного расстройства (Б41.2).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Из 30 больных, включенных в исследование, полностью завершили шестинедельный курс терапии 27 пациентов4 (90 %), что является высоким показателем эффективности и переносимости препарата.
Средняя суточная доза Лаквеля оказалась равной 436,8 ± 167,4 мг/сут (табл. 2). Максимальная суточная доза составляла 800 мг. Доля пациентов, получавших максимальную терапевтическую дозировку препарата (800 мг/сут), составила 6,7 % (2 наблюдения).
Количество пациентов, получавших Лаквель в качестве монотерапии, составило 12. Положительная динамика (количество респондеров по основным психометрическим шкалам) на монотерапии Лакве-лем при финальной оценке к шестой неделе лечения составила: в группе тревожно-депрессивных наруше-
4 У одного пациента в процессе терапии были зарегистрированы нежелательные явления (см. далее). В двух других случаях монотерапия Лаквелем была прекращена к концу третьей недели из-за недостаточной выраженности клинического эффекта препарата (пациентов, не обнаруживших положительной терапевтической динамики при амбулаторном приеме Лаквеля, относили к группе смешанного тревожно-депрессивного расстройства).
5 На низкую эффективность современной психофармакотерапии при лечении такого контингента пациентов указывают и другие авторы [6].
ний, коморбидных проявлениям неврозоподобной шизофрении, 83,3 %, в группе смешанных тревожно-депрессивных состояний - 33,3 %.
Терапия депрессивных нарушений, формирующихся в рамках аффективных фаз, коморбидных проявлениям психопатоподобной шизофрении или формирующихся в структуре аффективного заболевания (18 наблюдений), основывается на представлении об ассоциации определяющих клиническую картину психопатологических расстройств с патологическим процессом. Соответственно терапия такого рода сложных по структуре, атипичных - аффективных симптомо-комплексов состояния (предпочтительных для шизофрении или аффективного расстройства) строилась с учётом коморбидных с эндогенным заболеванием соотношений и носила комбинированный характер. В этих случаях Лаквель назначался в сочетании с ти-моаналептиками и/или препаратами нормотимического действия.
Положительная динамика на комбинированной терапии к шестой неделе лечения составила для депрессий, коморбидных проявлениям психопатоподобной шизофрении (6 наблюдений), - 77,7 %, для аффективных расстройств - 75 %.
Высокая общая эффективность терапии (21 из 27 пациентов, завершивших полностью исследование, -77,8 %) отражается в результатах оценки по шкалам общего клинического впечатления - ССТ-улучшение, МЛОК8, подшкалам РЛМ88. При этом клинический эффект Лаквеля характеризовался отчетливым положительным эффектом в отношении как собственно депрессивных нарушений (редукция тревоги, гипоти-мии, соматовегетативных симптомокомплексов, нормализация сна и аппетита), так и коморбидных негативных расстройств.
Необходимо отметить, что у всех шести больных, не вошедших в число полных респондеров (включая одного пациента, прервавшего лечение из-за возникновения нежелательных явлений), к 42-му дню терапии регистрировалось по крайней мере 30 %-ное снижение суммы баллов по двум психометрическим шкалам: -8,2 по МЛОК8 (р < 0,05) и -9,4 по РЛМ88 (р < 0,05), что позволяло отнести их к частичным респондерам и соответствовало динамике в пределах «улучшения» по подшкале СИ-1. Анализ психопатологических проявлений, оказавшихся наиболее устойчивыми к проводимой комбинированной и/или монотерапии Лаквелем (пациенты, отнесенные к частичным респондерам), обнаруживает накопление депрессивных нарушений, прежде всего апатического и астенического полюса (3 наблюдения), коморбидных негативным изменениям (нарушениям самосознания с явлениями «моральной ипохондрии», признаками псевдоорганического дефекта5).
В результате проведенного исследования к концу курса терапии Лаквелем отмечалось снижение сред-
№ 1 2011
№ 1 2011
него суммарного показателя по подшкалам PANSS в группе пациентов, обнаруживающих признаки аффективных проявлений, коморбидных вялотекущей шизофрении, - с 70,6 до 52,8 баллов (р < 0,05). В группе пациентов с аффективными заболеваниями наблюдалось уменьшение среднего суммарного балла по MADRS с 32,4 до 15,4 баллов (р < 0,05), что соответствует уровню терапевтической ремиссии. Тяжесть общего состояния при приеме Лаквеля, оцениваемая по шкале CGI, за шесть недель терапии уменьшилась в среднем с 4,9 до 3,3 (р < 0,05).
Переходя к оценке переносимости Лаквеля в целом в изученной выборке, следует отметить, что большинство зарегистрированных в процессе исследования нежелательных явлений носило транзиторный характер и не достигало степени выраженности, требующей прерывания терапии.
Среди завершивших исследование неблагоприятные лекарственные эффекты зафиксированы в восьми случаях. Причинами исключения из исследования (один пациент) были зарегистрированное повышение печеночных трансаминаз (АлТ, АсТ) к концу третьей недели терапии6. В остальных семи случаях отмечались экстрапирамидные расстройства, такие как тремор кистей рук, неусидчивость, легко корректировавшиеся назначением небольших доз антихолинергиче-ских препаратов - циклодола, акинетона до 4 мг (3 наблюдения); явления ортостатической гипотензии - в этих случаях требовалась коррекция титрации доз Лаквеля, проводимой при ежедневном мониториро-вании показателей артериального давления (3 наблюдения); сонливость (5 наблюдений), тахикардия (4 наблюдения), сухость во рту (3 наблюдения).
Применение Лаквеля в клинической практике не было связано с какими-либо значимыми проблемами в аспекте безопасности лечения. Токсических эффектов или аллергических реакций, связанных с приемом Лаквеля, не зафиксировано, каких-либо признаков взаимодействия с препаратами сопутствующей терапии не отмечалось.
Результаты шестинедельного исследования, проведенного на валидной выборке пациентов (30 наблюдений), страдающих депрессивными нарушениями гетерогенной клинической структуры (формирующихся как в рамках вялотекущей шизофрении, так и аффективных заболеваний), служат доказательством того, что атипичный антипсихотик Лаквель (в монотерапии или в сочетании с тимоаналептика-ми/нормотимиками) является эффективным в отношении широкого круга непсихотических депрессив-
ных (легких и умеренной степени тяжести) комор-
бидных психопатологических расстройств.
Литература
1. Внуков В.А. О дефекте при шизофреническом процессе / Труды II Всесоюзного съезда психиатров и невропатологов. М., 1937. С. 466-470.
2. Ильина Н.А. Терапия шизофрении и шизоаффективных расстройств: опты применения кветиапина (Сероквеля) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. № 7 (1). С. 276-282.
3. Колюцкая Е.В. К проблеме дистимии // Социальная и клиническая психиатрия. 1994. № 1. С. 13-18.
4. Мазо ГЭ. Влияние терапии Сероквелем на депрессивную симптоматику в структуре шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. № 5 (6). С. 259-262.
5. Мосолов С.Н., Кузовкова М.В., Ерёмин А.В. Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства». М., 2003. С. 150-151.
6. Павлова Л.К. Ипохондрические ремиссии при шизофрении (клиника, типологическая дифференциация, терапия) / Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М., 2009.
7. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003.
8. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Аффективные заболевания непсихотического уровня - циклотимия, дистимия: рук-во по психиатрии / под ред. А.С. Тиганова. М., 1999. С. 28-53.
9. Akiskal Н. S., Fuller M.A., Hirschfeld R.M. et al. Reassessing carbamazepine In the treatment of bipolar disorder: clinical implications of new data // CNS Spectr. 2005. 10(6): suppl 1-11; discuss 12-3; quiz 14-5.
10. Riedel M., Müller N., Strassnig M., Spellmann I., Severus E., Möller H-U. Quetiapine in the treatment of schizophrenia and related disorders // Neu-ropsychiatr Dis Treat. 2007. 3(2): 219-235.
11. Daly E.J., Trivedi M.H. A review of quetiapine in combination with antidepressant therapy in patients with depression // Neuropsychiatr Dis Treat. 2007. 3(6): 855-867.
12. Falret J. Societe medico-psychologique. Paris, 1866. Р 410-413.
13. Lydiard R. B., Culpepper L., Schibler H., Gustafsson U., Paulsson B. Quetiapine Monotherapy as Treatment for Anxiety Symptoms in Patients With Bipolar Depression: A Pooled Analysis of Results From 2 Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Studies // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009. 11(5): 215-225.
14. Thase M.E. Quetiapine monotherapy for bipolar depression // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008. 4(1): 21-31.
15. Baune B.T. New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder: role of quetiapine // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008. 4(6): 1181-1191.
16. Felmet K., Zisook,S., Kasckow J.W. Elderly Patients with Schizophrenia and Depression: Diagnosis and Treatment // Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011. 4(4): 239-250.
17. Kasper S. Treatment of depressive symptoms with quetiapine // Expert Review of Neurotherapeutics. 2003. 3 (4): 417-423.
6 Повышение печеночных трансаминаз, ставшее по решению исследователей причиной отмены препарата, хотя и отражало значительный сдвиг в биохимических показателях, носило преходящий характер. Указанные показатели восстановили свои исходные значения после прекращения проводимой терапии.
