CC BY
44
УДК 616-006.34.04-053.2:615.277.3 Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Лебедева А.В., Кулешова И.С., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ И БИОКИНЕТИКА МЕТОТРЕКСАТА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЕГО В ВЫСОКИХ ДОЗАХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОСАРКОМЫ У ДЕТЕЙ 'Экспресс-лаборатория ЦКЛО НИИ КО 2НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», Москва
Контактная информация:
Стрижевская Александра Михайловна, научный сотрудник экспресс-лаборатории ЦКЛО НИИ КО e-mail: [email protected]
Резюме
В детской онкологии высокие дозы метотрексата (ВД Mtx) используют для лечения ОС, острого лим-фобластного лейкоза и ряда других опухолей. В связи с высокой интра- и экстраиндивидуальной изменчивостью фармакокинетики Mtx необходимо проводить мониторинг его концентрации в сыворотке крови. Самым опасным явлением при терапии ВД Mtx являются т.н. «отсроченная экскреция Mtx», «замедленное выведение Mtx». Их развитие многофакторное и непредсказуемое. В исследование вошли данные о 246 детях с остеосар-комой, получавших ВД Mtx. Целью работы стал анализ фармакокинетики ВД Mtx при остеосаркоме у детей, выявление ее особенностей, их количественный анализ, а также выявление биохимических особенностей, характеризующих различные варианты выведения Mtx организма методом биокинетики. Выявлено два типа фармакокинетики Mtx - нормального и замедленного выведения (три подгруппы замедленного выведения).
Ключевые слова: дети, онкология, терапевтический лекарственный мониторг, биокинетика.
Strizhevskaya А.М., Golovnya E.G., Lebedeva A.V., Kuleshova I.S., DzampaevA.Z, Baykova V.N. TOERAPEUTIC MEDICINAL MONITORING AND BIOKINETICS OF METHOREXATEAT ADMINISTARION
IN HIGH DOSES FOR OSTEOSARKOMA TREATMENT IN CHILDREN PATIENTS Summary
High doses of methotrexate (HD Mtx) are used for treatment of the osteosarcoma (OS), acute lymphoblasticleu-kosis and other tumors in children oncology. Monitoring of Mtx concetration in the blood serum is needed due to high intra- and extraindivudual variability of Mtx pharmacokinetics. The most dangerous phenomena of the HD Mtx therapy are "delayed excretion of Mtx" and "retarded excretion of Mtx". Phenomena development is multifactorial and unpredictable. The study included data on 246 children patients with osteosarcoma who received HD Mtx. The aim of the study was to analyse the pharmacokinetics of HD Mtx in children with osteosarcoma, detection of its peculiarities, quantitive analysis of peculiarities, detection of biochemical peculiarities that characterize different options of Mtx excretion by the biokinetics method. 2 types of Mtx pharmacokinetics were revealed - normal and delayed, and 3 subtypes within the delayed group were additionally defined.
Key words: children, high doses of methotrexate, oncology, therapeutic medicinal monitoring, biokinetics.
Введение
В современной онкологии индивидуализация терапии стала необходимым условием качественного лечения больного и гарантией реализации принципа "по посеге - не навреди". У пациентов с онкологическими заболеваниями развитие патологического процесса может приводить к развитию непредсказуемых побочных эффектов лекарственных взаимодействий. Более того, многие противоопухолевые препараты обладают нелинейной фармакокинетикой. Без поддержания необходимой для получения эффекта дозы и контроля за возможностью развития передозировки невозможно проведение множества протоколов. Действенным инструментом реализации такой персонализированной лекарственной терапии является терапевтический лекарственный мониторинг [16].
Терапевтический лекарственный мониторинг - определение концентрации препарата согласно заранее описанному протоколу, основанному на токсикокинетических параметрах ЛП [1; 2].
ТЛМ позволяет проводить определение правильного режима применения и дозировки лекарства; выявление наиболее эффективной концентрации ЛП для достижения успешного лечения; предупреждение развития токсических эффектов; контроль происходящих изменений в каждый период лечения с возможностью менять дозировку препаратов в зависимости от состояния пациентов; изучение взаимозависимости различных факторов при назначенной терапии [1].
ТЛМ основан на определении концентрации ЛП, его метаболитов или других биологически активных веществ в плазме крови или других тканях
организма в различные промежутки времени после введения в организм в целях установления соответствия ее терапевтическому диапазону и выработки рекомендаций по коррекции режима дозирования [2]. Дети, страдающие злокачественными опухолями, особенно нуждаются в ТЛМ. Существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики, что требует корректировки режима дозирования с учетом возрастных особенностей организма. Применение ВД Mtx (более 1г/м2) стало возможным после того, как был создан режим применения препарата, получивший название «Высокодозная терапия Mtx под защитой (rescue) лейковорина». Однозначного перевода слова rescue в качестве медицинского термина в русском языке нет. Дословно этот термин означает спасение, т.е. преодоление токсичности посредством введения антидота Mtx - лейковорина [12]. При таком режиме лечения обязательно применение ТЛМ. В связи с высокой интра- и экстраиндивидуальной изменчивостью фармакокинетики Mtx необходимо проводить мониторинг его концентрации в сыворотке крови. ТЛМ Mtx необходим в первую очередь для расчета точной дозы лейковорина, назначаемого внутривенно струйно каждые 6 часов. В детской онкологии ВД Mtx используются для лечения ОС, ОЛЛ и ряда других опухолей. Функция ВД Mtx обеспечивается за счет изменения механизма проникновения в клетку Mtx путем многократного увеличения концентрации - в 100 раз выше максимальной разовой дозы препарата. При этом усиливается не только его терапевтический, но и токсический эффект [5; 9]. Самым опасным явлением при терапии ВД Mtx является т.н. «отсроченная экскреция Mtx», «замедленное выведение Mtx». Развитие этой патологии многофакторное и непредсказуемое [4]. Точно установлено, что причинами развития тяжелых форм нарушений элиминации Mtx являются: отеки - экстра- и интрастици-альные [12], применение несовместимых лекарственных препаратов[6-7; 25], генетические особенности пациента [15; 19; 21], сопутствующие заболевания [8], неадекватный режим введения [24]. Они развиваются скоротечно, иногда в первые 24 часа протекают бессимптомно, и характеризуются развитием острой почечной недостаточности. Как у взрослых, так и у детей для спасения пациента требовалось использование экстренных мер - гемодиализ, гемофильтрация, применения антидота самого Mtx - карбоксипептидазы G2 (фермента, непосредственно разрушающего Mtx) [4]. При замедленном выведении Mtx и проявлениях его токсичности (тошнота, рвота, задержка мочи, гиперемия кожи и слизистых, головные боли, расстройства со стороны ЦНС, нарушение выведения Mtx, повышение уровня трансаминаз, билирубина, мочевины, креа-тинина на 50% и более по сравнению с исходными значениями) дозу лейковорина повышают и проводят форсированный алкалический диурез до 4,5л/ м2 [1]. В данной работе мы, имея большой фактический материал, поставили перед собой задачу проанализировать фармакокинетику ВД Mtx при остео-
саркоме у детей, выявить ее особенности, установить, однотипно ли протекают нарушения выведения Mtx, провести их количественный анализ, а также провести оценку изменений биохимических показателей с использованием методов биокинетики.
Материалы и методы
В настоящую исследовательскую работу был включены данные о 246 детях в возрасте от 5 до 16 лет с ОС (средний возраст 12,2 лет), которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2013 гг. Они получали лечение согласно протоколу комплексной химиотерапии ОС «ОС-2006», разработанному и утвержденному в НИИ ДОГ. Соотношение пациентов по полу 1,03 : 1 (М 125, Д 121). Всего проведено 1137 курсов ВД Mtx, проведено 1-8 курсов ВД Mtx, в дозах 8 или 12 г/м2, вводимых за 4 часа инфузии на фоне щелочной прегидратации. Лейковорин назначали в/в, через каждые 6 часов, начиная с 24 часа от начала инфузии Mtx. При замедленном выведении Mtx лейковорин рассчитывали по формуле:
лейковорин (мг)= [И^^Вес пациента (кг).
Кровь из вены забиралась на 0; 4; 24; 42; 48; 72 и далее до полного выведения Mtx, в вакуумные пробирки марки Sarstedt, тип «monovette®» объемом 7,5 мл. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при угловой скорости 3000 оборотов/мин на центрифуге Elmi CM 6M. ТЛМ Mtx проводили методом ФПИА на анализаторе TdxFlx («Abbott», США). В случаях осложненного выведения Mtx кровь забиралась чаще. Рассчитаны фармакокине-тические показатели Mtx: площадь под фармакоки-нетической кривой (MtxAUC), клиренс метотрексата (ClMtx), период полувыведения (t1/2) и общее время выведения (Ttotai). Определение биохимических показателей (АЛТ, АСТ, ЛДГ, общий билирубин, ЩФ, ГГТ) проводили на автоматическом анализаторе Pentra 400 («Horiba ABX», Франция) c помощью реагентов Pentra. Для статистической обработки результатов исследования использовались процедуры математической статистики, реализованные в программе SPSS 11.0 for Windows, Origin 6.1, MSExcel 2007. Расчет фармакокинетических параметров (площадь под кривой, клиренс Mtx) проводили с помощью программы MedCalc 11.6.10. Определение биокинетических параметров восстановления показателей гепатотоксичности осуществляли в программе «Origin 40».
Результаты и обсуждение
Метотрексат относится к группе антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты [13]. В дозах менее 20 мг/м2 быстро всасывается с помощью транспортной системы, с максимальной концентрацией 0,3-2,2 ммоль/л, и периодом полувыведения 4-6 часов, основная часть выведения приходится на почечную экскрецию. Высокие дозы Mtx, более 1,0 г/м2, применяемые под защитой лейковорина, позволяют обойти возникающую резистент-
ность к лечению. Как для низких, так и для высоких доз Mtx характерна высокая вариабельность фармакокинетики. При терапии больных ОС ВД Mtx (8; 12 г/м2) происходит изменение фармакоки-нетических и фармакодинамических показателей [15]. Полученные результаты представлены в табл. 1. Как следует из таблицы, нами было выявлено два типа фармакокинетики Mtx - нормальное и замедленное выведение, различия между группами статистически достоверны.
В качестве нормального выведения были приняты следующие концентрации на ключевых часах ТЛМ Mtx: на 4 час - менее 1800 мкмоль/л; на
Нормальное выведение Mtx характеризуется тем, что после достижения максимальной концентрации на 4 час подчиняется экспоненциальной зависимости и может быть описано уравнением вида:
С-Стахе-к , где
Стах - максимальная концентрация вещества, к - константа элиминации вещества, t - время от начала введения).
Для наглядности (см. рис.1А и 1Б) и удобства воспроизведения от максимальных концентраций до минимальных ось ординат на графиках представлена в виде логарифмической шкалы (рис. 1Б). Нормальная фармакокинетика наблюдалась при 1050 курсах ВД Mtx.
24 час - менее 10 мкмоль/л; на 42 час - менее 1,0 мкмоль/л; на 48 час - менее 0,25 мкмоль/л; на 72 час - менее 0,07 мкмоль/л; на 96 час - менее 0,02 мкмоль/л, что согласуется с данными литературы.
Общее время выведения Mtx составило 96±24 ч. Период полувыведения /4) - 7,7±0,7 ч. Площадь под фармакокинетической кривой М;х (ШхАиС) - 11791±500 мкмоль/лх-1хч-1. М;хАиС характеризует общее количество воздействовавшего на организм препарата и время контакта с ним.Клиренс М;х (^т1х) - скорость очищения организма от препарата, при нормальном выведении составил 3,7±1,3 лхч-1.
Таблица 1
А - нормальное выведение М1х на одном курс;. Б - нормальное выведение М1х (логарифмическая кривая).
Фармакокинетические характеристики М1х при применении его в ВД для лечения ОС
Параметр размерность Нормальное выведение Замедленное выведение
Доза г/м2 8; 12 8; 12
Площадь поверхности тела м2 1,58±0,21 1,57±0,22
Общая средняя доза г 18,96±5,2 19,96±6,2
4 час мкмоль/л 1109±283* 1830±450*
24 час мкмоль/л 4,67±0,95* 61,2±53,6*
Концентрация 42 час мкмоль/л 0,38± 0,16* 15,3±14,3*
метотексата в крови 48 час мкмоль/л 0,23±0,04* 7,2±5,7*
72 час мкмоль/л 0,07±0,03* 4,3 ±4,1*
96 час мкмоль/л 0,03± 0,01* 4,3±4,2*
Общее время выведения Т;о;а1 ч 96±24* 208±120*
Площадь под кривой ( ;хАиС) мкмоль/л-1 *ч- 11791±500 16611±10231
Клиренс М;х (^т;х) л*ч-1 3,7±1,3 2,5±1,5
Период полувыведения (; ч 7,7±0,7* 11,5±10,7*
* - статистическая достоверность между группами (Р<0,05)
Значения площади под кривой на разных курсах ВД М;х Таблица 2
Площадь под кривой Номер курса ТЛМ ВД метот рексата
1 2 3 4 5 6 7 8
12891 ±523 11692 ±610 12781 ±534 11989 ±470 12678 ±497 11639 ±617 11595 ±568 11789 ±612
Р<0,05 с 1-м курсом - 0,0027 0,0031 0,0430 0,0045 0,0250 0,0067 0,0061
Пациентам было проведено 1-8 курсов ВД М1х. Наблюдалось некоторое понижение концентрации М1х в группах на ключевык часах от курса к курсу, но статистически достоверная разница быта вышвлена только между 1 и 8 курсами ВД М1х. Статистически достоверной разницы не вышвлено при применении М1х в дозах 8 г/м2 и 12 г/м2. В табл. 3 указаны значения площади под фармакокинетической кривой выведения М1х (М1хАиС) на 8 курсах ВД М1х. Статистически достоверной разницы между курсами отмечено не было, но наблюдались статистически достоверные различия всех курсов с 1-м курсом (см. табл. 2).
Вторую группу пациентов представляли пациенты с замедленным выюедением М1х (табл. 1), где быто отмечено статистически значимое повышение концентрации М1х в среднем на каждом из определяемы« часов, увеличение Т1о1а1 (до 360 ч), периода полувыюедения и М1хАиС, а также снижение СЦ^. Замедленное выюеде-ние выгавлено при 87 курсах ВД М1х, что составило 7,6% от всех исследуемык курсов ВД М1х. По всем измеряемым параметрам: концентрации выюедения М1х по часам выюедения, Т10а1, М1хАиС, С^^ 1/, - получены статистически достоверные различия между нормальным и замедленным выюедением М1х. Как следует из табл. 1, при замедленном выюедении М1х получен большой количественный разброс показателей. Учитывая разнонаправленный характер нарушений выюедения М1х, возникла необходимость их систематизации и все пациенты с измененной, замедленной фармакокинетикой препарата быти условно разделены на 3 подгруппы, в которык быти посчитаны вышеназванные фармакокинетические показатели. Данные представлены в табл. 3. В 1 подгруппу отнесены задержки выюедения М1х у пациентов, описыюаемыге в литературе словом «жесткие», острые. Они характеризуются быстро нарастающей концентрацией М1х, начиная с 4 часа инфузии.
Общее время выюедения составляло в среднем 360 ч, 11/2 23,0±7,1 ч, С1тх 1,2±0,4 л*ч-1, М1хАиС 27231±6214 мкмоль/л-1*ч-1. За время наблюдения быто 4 подобных случая - 0,35% от общего число курсов: в 2 из них для спасения пациента потребовалось применение гемофильтрации. Данный вид замедленного выюедения может быгть связан с генетическими особенностями организма. Происходят коренные изменения в фармакоки-нетике М1х - она перестает подчиняться уравнению первого порядка; характерны резкие увеличения концентрации М1х, затем - фактически отсутствие выюедения М1х в течение длительного времени, что графически выражается как возникновение дополнительных пиков и плато. Два примера изменения концентрации М1х при таком типе выюедения представлены на рис. 2.
np^W*. Ч
время, ч
Рис. 2. Кривые выведения М1х:
А - у пациента М.Е., осложненное отеком инфекционного генеза.
Б - у пациента А.В., нарушение обмена М1х, лечение с применением гемофильтрации.
Во 2 подгруппу замедленного выведения М1х отнесены курсы ВД М1х, где на всех ключевык часах значение концентрации М1х статистически значимо выше, чем для группы нормы (р=0,035), однако фар-макокинетическая кривая выведения М1х соответствует экспоненте. Общее время выведения М1х увеличено до 240±24 ч, т.е на 96±24 ч больше нормального выведения (см. рис. 3А), 1/ 10,8±2,7 ч, М1хАиС 15695±275 мкмоль/л-1*ч-1, С1т1х 2,5±0,2 л*ч-1. В их число вошли 23 курса ВД М1х, всего 2% от общего числа курсов. Для этих пациентов характерно развитие тяжелой гепатотоксичности; но не острой почечной токсичности и не требует гемодиализа. Чаще всего данный тип нарушений развивался у одних и тех же пациентов на 2 и 3 курсах терапии (р=0,08). Развитие данной ситуации не является показанием к отмене дальнейшей терапии, однако она должна проводиться с большой осторожностью. Требуется установление причин развития нарушения выведения М1х (воспаление, отеки, инфекции и т.п.)
адомп, ч
_РР№1Ь ч_
Рис. 3. Кривые замедленного выведения М1х
А - Кривые вытедения М1х у пациентов с увеличенным временем и концентрацией на ключевык часах (подгруппа 2). Б - Кривая выведения М1х для пациента, отнесенного к 3 подгруппе.
нально друг другу выведения М;хАиС
К 3 подгруппе замедленного выведения М1х (табл. 4) отнесены пациенты, у которых наблюдались повышения концентрации М1х на какой-то из часов ТЛМ относительно стандартных для мониторинга значений. Таких прошло 60 курсов, что составляет 5,2% от всех изученных курсов ВД М1х. Для них характерна следующая картина - на какой-то из часов ТЛМ концентрация М1х укладывается в принятые в протоколе значения, в то время, как все остальные выше (р=0,22) (см. рис. 4Б).
Время выведения также увеличено - 144±24 ч, ;/2 9,6±2,1 ч, М;хАиС 13908±311мкмоль/л-1хч-1, С1т1х 3,0±0,2 лхч-1.
Причиной данных нарушений выведения М1х могут быть некоторые отклонения проведения гидратации и защелачивания мочи, что несет значительную опасность для почечной функции. Между всеми подгруппами относительно нормального выведения М1х, а также относительно друг друга определена статистически достоверная разница.
Рассчитанные значения М;хАиС характеризуют как степень фармакологического эффекта, так и степень токсичности, возрастающие пропорцио-У 1 подгруппы замедленного возрастает в 2-4 раза относительно нормального выведения, в 1,5 раза - во второй подгруппе задержек, и в 1,2 - в третьей, что говорит: даже самое незначительное нарушение выведения М1х оказывает токсический эффект.
Полученные значения М;хАиС позволили рассчитать клиренс М1х (С1М;х.). В 3 подгруппе ^М1х снижен в 1,2 раза, во 2 - в 1,5 раз, а в 1 - в 3 раза, однако следует учитывать, что для лечения пациентов 1 подгруппы применялась гемофильтра-ция, а значит, ^М1х был бы еще ниже. С помощью С1М;х можно вычислить ^/2, характеризующий время, за которое концентрация вещества в плазме должна снизиться вдвое. Чем ниже С1М;х, тем сильнее увеличивается ^/2- в 3; 1,5 и 1,2 раза относительно нормы для 1; 2; 3 подгрупп соответственно. 75% случаев замедленного выведения М1х возникали у девочек. Биокинетическая характеристика показателей гепатотоксичности.
Проведение мониторинга биохимических показателей позволило выявить следующие особенности. На рис. 7А представлена кривая изменения активности АЛТ при нормальном и замедленном выведении М1х. При нормальном выведении М1х (группа 1) к 24 часу от начала ВД М1х наблюдалось увеличение активности АЛТ до 500 Ед/л. С этого момента активность АЛТ снижалась, к 96 часу значения достигали в среднем 210,1±105,4 Ед/л, то есть полностью восстанавливались не во всех случаях. Аналогично развивалось изменение активности АСТ и ЛДГ. У пациентов с замедленным выведением М1х к 24 ч уровень АЛТ достигал в среднем 1581 Ед/л, то есть превышал норму в десятки раз. Даже к моменту полного выведения М1х уровень ферментов оставался в 2,5-7,5 раз выше нормы и достигал ее в среднем к 1213 суткам. Аналогичная ситуация складывалась и для АСТ и ЛДГ. Гепатотоксичность в данном случае зависит от концентрации ЛП в плазме и времени его
экспозиции. На рис. 7Б представлены данные анализа значений средних показателей уровня АЛТ, АСТ, ЛДГ в зависимости от порядкового номера курса терапии и суток относительно введения препарата. Полученные результаты свидетельствуют, что степень изменения активности фермента после введения М1х при увеличении номера курса уменьшается.
Рис.7.
А - Изменение активности АЛТ при нормальном и при замедленном выведении метотрексата. Б - Изменение активности АЛТ по средним значениям концентрации в зависимости от курса ВД М1х.
Для оценки, как степени повреждения, так и скорости восстановления печени может применяться биокинетический подход.
Он позволяет вычислять кинетические характеристики: константы скоростей (к), периоды полувосстановления (4/2), максимальные концентрации (С0) биохимических показателей крови. Они дают возможность оценить скорость и время полного восстановления их до нормальной концентрации.
Организм при этом рассматривается как однокамерная модель. Активность АЛТ, АСТ, ЛДГ изменялась, подчиняясь экспоненциальному закону, С=С0е-ке1*\ Далее, используя метод линеаризации, то есть приведения к натуральному логарифму, было получено уравнение вида:
1пС=1пС0 - ке1 х1 , где С0 - начальная концентрация вещества (максимальная концентрация),
С - концентрация вещества в данный момент времени, ке1 - константа элиминации (скорости).
Полученные результаты представлены в табл. 3. Данные свидетельствуют о том, что при нормальном выведении М1х величина 11/2 увеличивалась в ряду с АСТ>АЛТ>ЛДГ. Константа скоро-
сти падала в ряду АСТ<АЛТ<ЛДГ -вышвлено, что быстрее всего до нормальных значений восстанавливалась активность АСТ.
Таблица 3
Кинетические характеристики показателей состояния печени после введения Mtx
Показа-тель Кинетические параметры
Константа скорости (k, сут-1) Период полувосста-новления ( t1/2, сут) Максимальная концентрация (С0)
нормально замедленно нормально замедленно нормально замедленно
АЛТ 0,31±0,05* 4,89±0,05* 2,20* 0,147* 240,3±50,6* 1286±100*
АСТ 0,50±0,04* 4,22±0,05* 1,58* 0,164* 285,2±47,6* 926±150*
ЛДГ 0,25±0,05* 9,62±0,04* 3,15* 0,694* 721,6±93,5* 2320±311*
*- статистически достоверные различия (р<0,05)
Выгчисленныш максимальные концентрации ферментов (С0) позволяют предполагать, каких значений при нормальном выведении М1х они могут достигать на 24 час терапии.
Значения активности АЛТ, АСТ, ЛДГ выше указанных в табл. 8 могут являться предметом врачебной настороженности.
При вычислении биокинетических параметров с 1 по 8 курсы ВД М1х было вышвлено, что константа скорости (к) для АЛТ растет с ростом номера курса ВД М1х - на 0,1 сут-1 в среднем, достигая значения до 0,40±0,1 сут-1. Для ЛДГ значения к колеблются в интервале 0,25±0,05 сут-1, снижаясь с ростом номера курса. Для АСТ не было обнаружено зависимости к от курса терапии.
В случаях замедленного выведения М1х (группа 2) были вышвлены1 следующие особенности, данные представлены в табл. 3. Значение к было больше нормального в 12,5 раз для АЛТ, в 10 раз для АСТ и в 60 раз для ЛДГ, падало в ряду ЛДГ<АСТ<АЛТ, т.е. при замедленном выведении М1х быстрее восстанавливалась ЛДГ. При этом значения 11/2 биохимических показателей значительно сокращалось - в 12 раз для АЛТ, 11 для АСТ и 6,8 раз для ЛДГ.
С0 была для АЛТ в 5,3 раза больше нормы, в 3,3 и 3,2 для АСТ и ЛДГ соответственно. Сокращение 11/2 в данном случае обусловлено увеличением к - величины взаимосвязаны формулой 11/2 =0,693/к. Огромное значение С0 указывает на тот факт, что даже без возникновения острой задержки с нарушением фармакокинетической кривой М1х, процесс восстановления гепатоцитов нарушается и риск повреждения печени и невозможности перейти к следующему курсу лечения значительно увеличивается.
Заключение
Фармакокинетические и фармакодинамиче-ские эффекты находятся в тесной взаимосвязи, и оценка этой взаимозависимости требуют серьезного теоретического анализа и экспериментального исследования. Терапия ВД М1х является с биохимической и фармакокинетической точки зрения токсическим процессом. Рассмотрение ее с этой позиции может пролить свет на многие еще не решенные проблемы, несмотря на активное внедрение этого вида терапии в практику, и обеспечить лучшее проведение лечения, и, в итоге, лучшую выживаемость пациентов.
Литература
1. Копосов П.В., Ковалев В.И., Ковалев Д.В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы. Руководство для врачей. - М.: ООО «Клевер Принт», 2002. - С. 73-8.
2. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Delayed methotrexate clearance in osteosarcoma patients treated with multiagentregimens of neoadjuvant chemotherapy - Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10, N 4. - P. 851-7.
3. Buchen S., Ngampolo D., Melton R.G. et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure// Br. J. Cancer - 2005. - Vol. 92 - p. 480-7 .
4. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma // Cancer. - 2004. -Vol. 100, №8. - P. 1724-33.
5. Dalle J.H., Auvrignon A., Vassal G. et al. Interaction between methotrexate and ciprofloxacin// J Pediatr Hematol Oncol. - 2002. - Vol. 24, № 4. - P. 321-2.
6. Dalle J.H., Auvrignon A., Vassal G. et al. Methotrexate-ciprofloxacin interaction: report of two cases of severe intoxication// Arch Pediatr. - 2001 - Vol. 8, №10. - P. 1078-81.
7. Distel L., Neubauer S., Varon R. et al. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome - Med. Pediatr. Oncol. - 2003. - Vol. 41, №1. -P. 44-8.
8. Holmboe L. et al. High dose methotrexate chemotherapy: pharmacokinetics, folate and toxicity in osteosarcoma patients //British Journal of Clinical. - Vol.73, N.1 -p. 106-14.
9. Jaffe N., Gorlick R. High-Dose Methotrexate in Osteosarcoma: Let the Questions Surcease—Time for Final Acceptance - J. of Clin. Onc. - 2008. - Vol. 28. - N. 27. - p. 4365-6.
10. Kang Min Lee et al. Two Pediatric Osteosarcoma Cases with Delayed Methotrexate Excretion: Its Clinical Course and Management - Cancer Res. Treat. - 2011 - Vol.43, N1 - p. 67-70.
11. Koomdee N., Hongeng S., Apibal S. et al. Association between polymorphisms of dihydrofolate reductase and gamma glutamyl hydrolase genes and toxicity of high dose methotrexate in children with acute lym-phoblastic leukemia - Asian Pac. J. Cancer Prev.-2012. - Vol.13 - N.7 - 3461-4.
12. Lennard L. Therapeutic drug monitoring of antimetabolic cytotxic drugs // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1999.
- Vol. 47, №2. - P. 131-43.
13. Leveque D. et al. Pharmacokinetic drug-drug interactions with methotrexate in oncology// Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol.4, №6. - p. 743-50.
14. Lingg R.M., Hempel G., Rots M.G. et al. Effects and interaction of 7-hydroxy methotrexate and methotrexate in leukaemic cells ex vivo measured by the thymidylate synthase inhibition assay. - 2003. - Vol. 65
- P. 345-378.
15. Mittal R., Mottl H, Nemec J. Acute transient cerebral toxicity associated with administration of high-dose methotrexate - Med. Princ. Pract. - 2005. - Vol. 14, № 3. - P. 202-4.
16. Müller J., Kralovanszky J., Adleff V. et al. Toxic encephalopathy and delayed MTX clearance after highdose methotrexate therapy in a child homozygous for the MTHFR C677T polymorphism// Anticancer Res. -2008. - Vol.28 - N.5B -P. 3051-4.
17. Saland J.M, Leavey P.J, Bash R.O. et al. Effective removal of methotrexate by high-flux hemodialysis - Pe-diatr. Nephrol. - 2002 - Vol.17, №10. - P. 825-9.
18. Santucci R., Leveque D., Lescoute A., Kemmel V., HerbrechtR. Delayed elimination of methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors - Anticancer Res. -2010 - vol. 30 - p. 3807-10.
19. Zarychanski R., Wlodarczyk K., Ariano R., Bow E. Pharmacokinetic interaction between methotrexate and piperacillin/tazobactam resulting in prolonged toxic concentrations of methotrexate - J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol. 58 - p. 228-30.
Заварзин Г. А. Трофические связи в метаногенном сообществе // Известия РАН. - 1996. - Т. 3, №26. - С. 34-36.
Хронические гастриты / Иванов И. И., Петров П. П., Сидоров С. С, Федоров Ф. Ф. // Гастроэнтерология. - 1996. - Т. 3, №6. - С. 34-36.
Fallowfield L. J. Psychological outcomes of different treatment policies in women with early breast cancer outside a clinical trial // BMJ. - 1990. - Vol. 3, N 5. - P. 575-580.
При ссылке на сборник статей указывают авторов, название статьи, сборника, место издания, год, страницы, например:
Кононенко Г. А. Решение уравнений движения однофазного вязкого закрученного потока в длинной трубе // Отопление и вентиляция. - Иркутск, 1994. - С. 34-36.
При ссылке па тезисы докладов указывают авторов, затем название тезисов, конференции, сроки ее проведения, страницы, например:
Кононенко Г. А. Решение уравнений движения однофазного вязкого закрученного потока в длинной трубе // Тез. докл. Всерос. науч.-тех. совещ., г. Иркутск, 19-21 аир. 1994 г. - С. 34-36.
Bailees M. D. The professional-client relationship // Proceedings of 17th International Cancer Congress, Rio do Janeiro, 23-28 Aug, 1998. - P. 596.
При ссылке на диссертации или авторефераты указывают автора, затем название диссертации, место и дату написания, страницы, например:
Бредикис Ю. И. Анатомическое и экспериментальное обоснование пункции сердца: Дис... канд- мед. наук. - М., 1957, -157 с.
При этом используются следующие сокращения: «Дис... канд. мед. наук», «Дис... д-ра мед. наук», «Автореф. дис... канд. мед. наук», «Автореф. дис... д-ра мед. наук».
При ссылке на журналы, представленные в электронном доступе, следует указывать авторов и название статьи, название электронного журнала, год, номер, электронный адрес и дату обращения, например:
Иванова И. И. Развитие металлопроизводства в эпоху раннего металла [Электронный ресурс] // Вестн. РФФИ. - 1997. - №2. - URL: http://www.rfbr.ru (дата обращения: 01.01.2008).
Один из печатных вариантов работы должен быть обязательно подписан всеми авторами и руководителем подразделения, в нем должны содержаться контактные телефоны и e-mail.
Все статьи, поступившие в редакцию, подлежат рецензированию. Рецензенты назначаются редакционной коллегией журнала, которая имеет право отклонить работу из-за несоответствия профилю и требованиям журнала. В случае отказа в публикации редакция высылает авторам письмо с объяснением его причин. Плата за публикацию не взимается. Редакция журнала осуществляет научное и литературное редактирование статей, обязуется информировать авторов обо всех смысловых изменениях, возникающих при редактировании их работ (это не касается литературной правки).
Статьи, ранее опубликованные в других журналах или сборниках, не принимаются к публикации.
Передача рукописи в редакцию журнала «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН» означает, что авторы статьи дают согласие на ее размещение в свободном доступе на сайтах www.ronc.ru и www.elibrary.ru.
Адрес редакции: 115478, РФ, Москва, Каширское шоссе, д. 24, редакция журнала «Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина».
Телефон редакции: +7-499-324-5537. E-mail: vestnikronc@ mail.ru
