CC BY
140
© С. Н. Коваль, Д. К. Милославский, И. А. Снегурская, В. В. Божко, О. В. Мысниченко, Е. Н. Щенявская удк 591. 41: 616. 1/. 4
С. Н. Коваль, Д. К. Милославский, И. А. Снегурская,
В. В. Божко, О. В. Мысниченко, Е. Н. Щенявская
терапевтический ангиогенез при заболеваниях внутренних органов - возможности и перспективы (Обзор литературы)
ГУ «Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины» (г. Харьков)
Работа выполнена в рамках НиР «Разработать способы прогнозирования развития, лечения и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и нарушениями пуринового обмена», № гос. регистрации 011111001126.
Актуальность проблемы воздействия на процессы неоваскуляризации связана с тем, что приблизительно 500 млн. жителей нашей планеты, страдающих ревматологическими и онкологическими заболеваниями, нуждается в ингибировании патологических процессов ангиогенеза. Такому же количеству пациентов с заболеваниями периферических артерий, после кардиоваскулярных или мозговых катастроф, наоборот, необходима стимуляция естественных, но недостаточных для формирования сосудистой сети механизмов. Изучение молекулярных факторов этого биологического процесса позволило в конце ХХ века перейти в клинической практике к применению с лечебной целью у таких больных векторных вирусных систем, клеточных или генных технологий, различных вариантов таргетной терапии [3,7,16,28,40].
Ангиогенез (Анг) - универсальный процесс, описанный в 1787 г. Дж. Хантером, направленный на образование капиллярной сети в ответ на повреждение, гипоксию [38]. В реализации Анг принимают участие многие подвиды клеток - эндотелиальные (ЭК), гладкомышечные (ГМК), фибробласты (ФБ), клетки иммунной системы. Все они продуцируют различные медиаторы, цитокины (Ц) и факторы роста (ФР) с высокой биологической активностью [18,30]. В настоящее время сложились достаточно стройные представления о механизмах Анг, последовательности его событий, ультраструктуре вновь образующихся сосудов. Однако, регуляция и пути коррекции этого процесса остается недостаточно изученными [18,30,38]. Вопросы регуляции Анг в норме и при патологии подробно освещались в нашем предыдущем сообщении (см. Вестник проблем биологии и медицины -2012, №3, том 2 (95),
С. 11-16).
По представлениям последних лет Анг является важным патогенетическим звеном многих социально значимых заболеваний внутренних органов (ЗВО) - ишемической болезни сердца (ИБС),
сердечной недостаточности (СН), критической ишемии нижних конечностей (КИНК), метаболического синдрома (МС), ожирения, артериальной гипертензии (АГ), хронического гломерулонефрита (ХГН), сахарного диабета, диабетической макулодистрофии сетчатки (ДМС), опухолевых процессов, ревматоидного артрита (РА), псориаза, гепатитов, циррозов, болезни Крона, легочной и портальной гипертензии, гестозов [21,25,26,32,39,51,53,58]. Изучение процессов Анг в клинике связано с именем Дж. Фолкмана, который в 1971 г. объединил воедино процессы Анг и опухолевого роста. Этот же ученый первым обнаружил ингибитор Анг в хрящевой ткани [17]. Одним из ключевых факторов Анг является васкулоэндотелиаль-ный ФР ^ЕОР). Эта молекула была описана в 1983 г. Г. Дворак как фактор проницаемости сосудов, а затем идентифицирована в 1987 г. Н. Феррара. [22,24,41,65]. Спектр современных антиангиоген-ных препаратов включает ФР и Ц - интерфероны, интерлейкины, хемокины (!РЫа, !РЫу, ТЫРа, СХС, 11_-12, !1_-10), фармакологические агенты (ТЫР-470, фрагмин, сурамин, талидомид, линомид, ба-тимастат, маримастат), анти^ЕОР моноклональные антитела (неовастат, авастин), РЗ- интегрины. Про- и антиангиогенная эффективность многих из них доказана на моделях ишемии миокарда и скелетных мышц у животных, проведены исследования более 50 из них в клинической практике.
Среди целенаправленных стратегий воздействия на процессы Анг при ЗВО условно выделяют терапевтический (биологический), фармакологический и хирургический Анг
воздействие на Анг при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: В экспериментах на животных показано, что при внутрисердечном введении VEGF происходит активация Анг в коронарных артериях и повышенное образование коллагена в области формирования рубца при инфаркте миокарда (ИМ) [22, 33, 47]. При этом, высокие концентрации VEGF могут приводить к развитию очагового кардиосклероза (фиброза) даже в ин-тактном миокарде. ФР фибробластов (РОР-1) вызывает гиперплазию интимы, способствует Анг и неоваскуляризации, наблюдается значительный регресс этих процессов после введения в сосуды векторной системы с синтетазой оксида азота
(eNOS-трансгена). Продемонстрировано свойство трансформирующего ФР (TGF- pi) усиливать потенциал кардиомиогенной дифференцировки клеток скелетных мышц in vitro [36]. В ходе проспективного мультицентрового исследования GENDER изучено влияние полиморфизма гена противовоспалительного Ц и фактора Анг - IL-10 на риск рестенозов после коронароангиопластики. Установлены 3 модификации этого гена, ассоциированные с ускоренным рестенозированием. В дальнейшем разделение пациентов на генотипы IL-10 сможет улучшить непосредственные и отдаленные результаты после коронарных интервенций.
Терапевтический Анг в кардиологии или «биологическое шунтирование» - перспективная тактика улучшения перфузии ишемизированных тканей путем усиления естественных процессов, недостаточных для их адекватной неоваскуляризации. Этот термин вошел в клиническую практику после успешного применения J. Isner [et al.] (1996) гомологов VEGF у неоперабельных больных с ИБС или КИНК. При этих состояниях стимуляция Анг достигалась с помощью интрамиокардиального введения плазмидной ДНК гена VEGF. Эта процедура через 1-2 мес. позволяла уменьшить ишемию и увеличить коллатеральный кровоток у пациентов [12]. В современных условиях для влияния на процессы Анг с лечебными целями в малоинвазивной кардиохирургии используют инъекции разнообразных векторных вирусных систем, содержащих такие факторы, как VEGF, ФР фибробластов (FGF) и ФР гепатоцитов (HGF) [13,27,64]. Возможность неоваскуляризации ишемизированных тканей с помощью VEGF и FGF доказана в многочисленных моделях ишемии миокарда и скелетных мышц у грызунов, собак, свиней и овец. В клинической практике базисный ФР фибробластов (bFGF) применяли в исследовании у пациентов с рефрактерной стенокардией; вводили его внутрикоронарно. При этом одновременное введение bFGF и мощного вазодилататора PgE1 оказалось гораздо эффективнее их последовательного применения и монотерапии bFGF. Первые неконтролируемые клинические исследования, в которых использовали рекомбинантные белки (РБ) (VEGF-165, FGF-1 и FGF-2) у больных ИБС и пациентов с КИНК, дали весьма обнадеживающие предварительные результаты по эффективности [28]. К концу первого десятилетия XXI века была накоплена существенная доказательная база (исследования VIVA, FIRST, GM-CSF, AGENT, KAT, REVASC, EUROINJECT - при ИБС; TRAFFIC, RAVE - при КИНК) по применению анти-VEGF терапии у больных кардиологического профиля, которым не может быть проведено радикальное интервенционное вмешательство [3,7,21,28,33]. Так, в 2 больших исследованиях, в которых сравнивали внутрикоронарное введение рекомбинантных ФР (в исследовании VIVA у 178 больных ИБС использовали VEGF, в исследовании FIRST - FGF-2 у 337 аналогичных больных) не удалось обнаружить различий с результатами в группах плацебо, и контроля. В опытных группах отмечено значительное
повышение толерантности к физической нагрузке (ТФН) (VIVA, FIRST) и перфузии миокарда (FIRST) через несколько месяцев после процедуры. Схожая ситуация возникла и в исследовании TRAFFIC, в котором вводили FGF-2.
В завершенных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях по генной терапии у неоперабельных больных с КИНК получены разноречивые результаты. Так, при введении VEGF-165 в плазмидном или аденовирусном векторе в бедренную артерию получили положительный результат, заключавшийся в увеличении числа коллатеральных сосудов. Во втором исследовании, когда плазмидную ДНК VEGF-165 вводили внутримышечно, были получены неопределенные данные: имело место улучшение по лодыжечно-плечевому индексу, заживлению трофических язв и уменьшению болей в покое, но число ампутаций за 100 дней осталось без изменений. Наконец, в исследовании RAVE был получен отрицательный результат. С целью оптимизации терапевтического Анг московские авторы изучили эффективность внутримиокар-диального и внутримышечного введения плазмидной конструкции с комплиментарной ДНК (кДНК) активатора плазминогена урокиназного типа (РАи) на моделях ишемии задней конечности и ИМ у грызунов. Эффективность плазмидной конструкции с геном урокиназы была близка к эффективности конструкции, содержащей ген VEGF При этом этот вид терапии не вызывал отека конечности, что было крайне важным для повышения приверженности к лечению [7,17,19]. В исследованиях REPAIR - AMI, ASTEMI и BOOST у больных ИМ с подъемом сегмента ST для предотвращения неблагоприятного ремоделирования ЛЖ изучали эффективность введения в предварительно стентированную, ответственную за ИМ артерию, аутологичных клеток костного мозга или мононуклеарных клеток периферической крови. В исследовании REPAIR-AMI были получены положительные результаты. В аналогичном по дизайну исследовании ASTEMI - отрицательные. В исследовании BOOST увеличение фракции выброса (ФВ) через 6 мес. было достоверно большим в группе пациентов, получавших клеточную терапию [10,39,40]. В рамках проекта AWARE (Angiogenesis in Women with Angina pectoris who are not candidates for REvascularization) - рандомизированного, плацебо-контролируемого двойного слепого исследования с участием более 300 пациенток с постоянно-реци-дивирующей стабильной стенокардией изучается эффективность нового экспериментального препарата «GenerxTM - Ad5FGF-4». Препарат вводится интракоронарно с помощью стандартного катетера. Компания «The Star» (Южная Корея) начала реализацию лекарственного средства Heartcellgram-AMI на основе СК для пациентов, перенесших ИМ. В россии для улучшения процессов Анг при лечении ИБС используют препараты с ФР «Гемацел», «Крио-цел» и «Неоваскулоген», ударно-волновую терапию, обогащенную тромбоцитами плазму, методы комбинированной клеточно-генной терапии [3,7,45,46].
Проводятся экспериментальные исследования, касающиеся вопросов нормализации цифр АД у спонтанно гипертензивных крыс после введения аденовирусной векторной системы с геном бради-кинина, планируется введение добровольцам генных систем с ФР для торможения неблагоприятного ремоделирования полостей сердца. Такие факторы Анг, как P1GF РАРРА, растворимая тирозинподоб-ная киназа и S-эндоглин, являются биомаркерами и факторами прогноза гестационной гипертензии и преэклампсии [41,55,57]. Эти маркеры определяют не только тяжесть течения гестоза, но и могут играть важную роль в прогнозировании будущих сердечнососудистых событий у этой категории больных.
Воздействие на Анг при эндокринной патологии: Большинство эффектов тиреоидных гормонов (ТГ) в норме и при патологии связаны с активацией факторов внутриклеточных путей трансдукции сигнала - интегрином aVp3, митоген-активируемой протеин-киназой (МАРК), фосфатидилинозитол-3-киназой (PI-3- К). Эти клеточные биомаркеры приводят к повышениею экспрессии ФР - bFGF, VEGF, HIF-1a, активируя Анг и клеточную пролиферацию. Эти экспериментальные данные подтверждаются клиническими работами, касающимися вопросов активации системы VEGF - рецепторы к VEGF (VEGFR) у больных с узловыми формами аутоиммунного тиреоидита [11]. В тимусе долгожителей установлено уменьшение количества клеток, синтезирующих VEGF, что связано со структурной инволюцией железы. Экспрессия VEGF в этом эндокринном органе резко возрастает при ускоренном старении, тканевой гипоксии, онкологическом росте [43]. Данные факты позволяют использовать VEGF как своеобразный маркер биологического возраста человека, назначать персонифицированную тар-гетную терапию. При СД 2 типа, обусловленное колебаниями уровней глюкозы крови, повреждение сосудов сетчатки (макулодистрофия) способствует секреции ФР, активации проангиогенных механизмов, приводит к клеточной дисфункции и апоптозу. В ответ на гипоксию в клетках сетчатки у больных СД 2 типа повышается концентрация HIF1a, усиливается транскрипция гена VEGF Системное внутривенное или интравитриальное введение анти-VEGF препаратов, таких как пегаптаниб (макуген), ра-нибизумаб (люцентис) или бевацизумаб (авастин) данной категории больных было одобрено FDA как таргетной терапии. По данным исследований VISION, MARINA, ANCHOR, FOCUS анти-VEGF терапия приводит к значимому улучшению состояния лиц с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР), диабетическим макулярным отеком (ДМО), диабетической макулодистрофией сетчатки (ДМС). Однако, этот вид лечения может сопровождаться серьезными побочными действиями, обусловленными блокадой VEGF - гипертензией, протеи-нурией, желудочно-кишечными кровотечениями, нарушениями коллатерального кровообращения, которые особенно опасны у больных СД 2 типа на фоне кардиальной патологии [23].
Воздействие на Анг при хронических болезнях почек: У больных с прогрессирующим течением хронического гломерулонефрита (ХГН) с развитием тубулоинтерстициального фиброза отмечается снижение в моче уровней VEGF [9,25]. Определение факторов Анг в крови и моче у больных ХГН позволяет мониторировать процессы фиброгенеза в почках, определять прогноз и тактику ведения больных. У больных ХБП на фоне СД 2 типа отмечается высокий уровень профиброгенных Ц (TGFp, IL-6), факторов деградации ВКМ - металлопротеиназ (ММР-2 и 9), повышенная продукция ангиогенных факторов (PAI-1, VEGF) [32]. В работах [40,53] говорится о перспективах применения клеточной антиангиогенной терапии у больных ХГН, нефросклерозом и ХПН.
Воздействие на Анг при онкологических заболеваниях: Активация системы VEGF отмечается при неоплазиях, саркомах, нейроэндокринных опухолях, раках различных локализаций, высокодифференцированных глиомах [1,16,24]. Имеются данные итальянских авторов о том, что производные гликозаминогликанов - бемипарин и ультранизко-молекулярный гепарин снижают в эксперименте активность Анг при лейкозах, раке легких и молочной железы за счет ингибирования выработки VEGF FGF2, TNFa, IL-ip [4]. Возможность влияния гепари-нов с различной молекулярной массой на факторы Анг следует рассматривать как позитивный факт не только у онкологических больных, но и у пациентов кардиального профиля. Наибольшие перспективы онкологи связывают с применением сорафениба (нексавара) - мультикиназного ингибитора, подавляющего, как клеточную пролиферацию, так и Анг за счет воздействия на VEGFR 2,3 типов (по данным исследования TARGET) [59].
Воздействие на Анг при легочной гипертензии: При легочной артериальной гипертензии(ЛАГ) отмечается усиленная пролиферация сосудистых ГМК вследствие активации PDGF [52]. Назначение данной категории больных антагониста рецепторов PDGF - иматиниба мезилата существенно улучшает диффузионную способность легких. В патогенез ЛАГ вовлекается не только PDGF и VEGF, но и такие факторы Анг, как ангиопоэтин 1 и 2, тесно коррелирующие с параметрами легочно-сердечного ремоделирования. Эти вещества у больных с ЛАГ являются независимыми предикторами смертности и маркерами ответа на лечение. Имеются результаты, что сахароснижающий препарат - розиглитазон может замедлять развитие ЛАГ, индуцированной хронической гипоксией, путем торможения экспрессии PPАR-Y рецепторов, снижать выброс эндо-телина-1 и VEGF в эксперименте [56]. Имеются данные украинских авторов [34] о позитивной динамике в сывороточных уровнях FGF у больных хроническим легочным сердцем в ходе комбинированного применения малых доз ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (БРА).
Воздействие на Анг в неврологии: Активация проангиогенных факторов отмечается у больных черепно-мозговой травмой, эпилепсией, боковым
амиотрофическим склерозом, инсультами. По данным [61] имеются перспективы назначения теру-тробана - атагониста тромбоксан/простациклин эндопероксидных рецепторов у спонтанно гипер-тензивных инсульт-подверженных крыс с целью торможения процессов Анг Возможна коррекция последствий ишемических инсультов путем активации нейроангиогенеза при введении СК с ангиоген-ными ФР [5].
Перспективные направления Анг: Неудачи терапевтического Анг большинство ученых связывает с сохраняющейся после вмешательства дисфункцией эндотелия [60]. С целью повышения эффективности терапевтического Анг внедряются новые плазмидные конструкции, применяются нанотехнологии и методы клонирования ФР, разрабатываются перспективные методики малоинвазивных вмешательств. Большое значение имеет внедрение методов количественной оценки результатов терапевтического Анг [7,19,21,27-29,31,35,37,42,48,53].
В последние годы интерес в плане терапевтического Анг в кардиологии и терапии вызывают прогениторные эндотелиальные клетки (ПЭК), которые могут быть выделены из костного мозга, периферической и пуповинной крови [31]. Показано, что in vitro они могут дифференцироваться в ЭК и КМЦ. При введении в зону ИМ у экспериментальных животных ПЭК стимулируют неоваскуляризацию. Одной из причин недостаточной эффективности клеточной терапии может быть снижение ангиоген-ной активности аутологичных ПЭК у больных иБС пожилого возраста. В плане получения популяции мультипотентных клеток пристальное внимание привлекает жировая ткань (ЖТ) [20,47,48,54]. Так, часть клеток, относящихся к стромальной фракции ЖТ, при культивировании в специально подобранных условиях способна дифференцироваться в адипоциты, хондроциты, клетки костной и нервной тканей, ЭК и ряд других типов клеток. Стромаль-ные клетки ЖТ (СКЖТ), выделенные из продуктов липосакции человека или образцов ЖТ, полученных хирургическим путем, экспрессируют и секрети-руют широкий набор факторов Анг, прежде всего VEGF, HGF, bFGF, TGF, GM-CSF, ангиопоэтин-2. В условиях гипоксии экспрессия этих ФР увеличивается в десятки раз [54]. Источником аутологичных клеток для стимуляции неоваскуляризации миокарда и сосудов могут быть резидентные стволовые клетки (СК) сердца. Эндометрий является ценнейшим источником для получения СК для коррекции Анг [44].
Новым направлением в терапевтическом Анг является изучение влияния и возможностей использования на процессы неоваскуляризации таких агентов, как индуцируемый гипоксией фактор 1а, матриксных металлопротеиназ 2-9, их тканевых ингибиторов, урокиназы, фактора транскрипции E2F, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA/cdc2), циклинзависимых киназ (CDK1, CDK2), их ингибиторов, белков р21 и р53 [6]. В плане повышения эффективности восстановительных технологий перспективно комбинирование генной и клеточной терапии (введение генов ФР в
СК) с фармакологическими препаратами, фото-динамическим (лазерным) воздействием. Для
более полной блокады VEGF используют наноантитела, технологии клонирования, новые плазмидные конструкции [29,35,37]. В качестве модуляторов ангиогенных ФР у больных терапевтического профиля с ожирением, СД 2 типа, деформирующим остеоартрозом используют нефармакологические пути коррекции Анг: малые дозы алкалоидов куркумы, травяные композиции, определенные режимы фотодинамической (лазерной) терапии, дозированные физические упражнения [14,15,49,62]. В качестве медикаментозных средств, тормозящих патологический Анг и избыточную активацию ФР, при кардиальной патологии следует назначать 1_-аргинин, а-липоевую кислоту (берлитион), высокие дозы витаминов группы В1 (бенфотиамин), метформин, фибраты, статины, глитазоны. Так, терапия розувастатином, уменьшая выраженность нарушений липидного обмена, за счет плейотропных эффектов этой группы препаратов, создает благоприятные условия для Анг приводит к снижению активности VEGF у больных ИБС и КИНК [10]. Экспериментальные данные свидетельствуют о новом кардиопротективном действии препарата из группы бигуанидов - метформина. Получены данные [63], что этот препарат способен тормозить Анг и кардиальный фиброз путем повышения экспрессии тромбоспондина-1 и ингибирования одного из ФР -ТОРрг Антипролиферативными и антицитокиновы-ми эффектами обладают антигипертензивные препараты - лерканидипин, олмесартан, сверхнизкие дозы рамиприла, верапамила, индапамида [2,8,50]. Принципиально новым направлением является использование факторов Анг и их специфических блокаторов у больных терапевтического профиля в сочетании с СД 2 типа, МС с целью влияния на процессы ремоделирования и фиброзирования миокарда. В частности, имеются работы о торможении процессов сосудистого ремоделирования анти-VEGF препаратом бевацизумаб. Определенные надежды клиницисты и хирурги связывают с активацией неоангиогенеза в ходе операций механического туннелирования сердца и других органов у нешун-табельных больных (хирургический Анг).
Заключение. В обзоре приводятся данные отечественной и зарубежной литературы последних лет о возможности и целесообразности воздействия на факторы Анг при наиболее часто встречающихся ЗВО. Отражены литературные данные о состоянии факторов Анг при заболеваниях сердца и сосудов, эндокринопатиях, в нефрологии, при патологии печени, в ревматологии, онкологии, пульмонологии, неврологии и проч. Приведены результаты крупнейших исследований по генной и клеточной терапии в кардиологии и терапии, рассматриваются пути и методы повышения их эффективности. По последним представлениям, наиболее оправдано рациональное сочетание всех методов воздействия на Анг - терапевтических, фармакологических, хирургических для достижения оптимального лечебного эффекта.
Литература
1. Алексеев Б. Я. Таргетная терапия распространенного рака почки / Б. Я. Алексеев, П. В. Шегай // Медицинские новости. - 2010. - №9. - С. 40-44.
2. Антипролиферативная эффективность и механизм действия лерканидипина (экспериментальное исследование) / J-R. Wu [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №5(86). - С. 41-52.
3. Беленков Ю. Н. Клеточная терапия в лечении хронической сердечной недостаточности: виды применяемых стволовых клеток, результаты последних клинических исследований / Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, И. С. Чекнева // Кардиол. сердечно-сосуд. хир. - 2008. - № 5. - С. 4-18.
4. Бемипарин и ультранизкомолекулярный гепарин RO-14 снижают неоангиогенные свойства эндотелия, вызванные лейкозом, раком легких или молочной железы / A. Vignoli, M. Marchetti, L. Russo [[et al.]] // Медицина неотложных состояний. - 2011. - №7-8(38-39). - С. 107-115.
5. Березин А. Е. Диагностическая и прогностическая ценность биологических маркеров неоангиогенеза и неоваску-ляризации у пациентов, перенесших мозговой ишемический инсульт / А. Е. Березин, О. А. Лисовая // Патологія. -
2011. - Т. 8, №3. - С. 12-16.
6. Березин А. Е. Регуляторы активности матриксных металлопротеиназ как новые биологические маркеры кардиоваскулярного ремоделирования: обзор литературы / А. Е. Березин // Український медичний часопис. - 2011. - №1. -С.36-43.
7. Бочков Н. П. Генотерапия в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: фундаментальные основы, терапевтический потенциал, современное состояние и перспективы / Н. П. Бочков, Д. А. Воронов // Kardiol. serdecno-sosud hir. -2010. - № 3. - С. 4-11.
8. Влияние комбинаций верапамила с эналаприлом и индапамидом на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / Н. М. Краснова, Т. П. Калашникова, А. И. Венгеровский [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2008. - №3. - С. 49-54.
9. Влияние мезенхимальных стромальных клеток и мобилизации стволовых клеток костного мозга на развитие нефро-склероза / С. Н. Белогородцев, Я. Ш. Шварц, П. Н. Филимонов, Г. В. Селедцова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. V, №2. - С. 68-72.
10. Влияние терапии розувастатином и реваскуляризации миокарда на ангиогенез у больных ишемической болезнью сердца / А. Е. Семенова, И. В. Сергиенко, В. П. Масенко [и др.] // Кардиология. - 2007. - №11. - С. 4-8.
11. Глушаков Р. И. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции / Р. И. Глушаков, С. Н. Прошин, Н. И. Тапильская // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, №4. - С. 26-33.
12. Григорян А. С. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций, содержащих ген VEGF / А. С. Григорян, К. Г. Шевченко // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, № 3. -С. 24-28.
13. Динамика сывороточного уровня ростовых факторов при терапии инфаркта миокарда стволовыми мезенхимальными клетками в эксперименте / А. С. Головкин, Е. А. Великанова, В. Г. Матвеева [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, № 2. - С. 43-47.
14. Залесский В. Н. Дисрегуляция иммуновоспалительного ответа - ключевой фактор развития хронических (неинфекционных) заболеваний человека. Терапевтический потенциал куркумина / В. Н. Залесский // Український медичний часопис. - 2011. - №1. - С. 81-89.
15. Залесский В. Н. К 50-летию лазерной медицины: молекулярные механизмы лазерной биостимуляции / В. Н. Залесский // Український медичний часопис. - 2010. - №5. - С. 52-58.
16. Имянитов Е. Н. Общие представления о таргетной терапии / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. -Т. 11, №3. - С. 123-130.
17. История ангиогенеза в фактах [Электронный ресурс] Режим доступа
18. Карамышева А. Ф Механизмы ангиогенеза // Биохимия. - 2008. - Т. 73, №7. - С. 935-948.
19. Кательницкий И. И. Первый опыт количественной оценки результатов терапевтического ангиогенеза / И. И. Катель-ницкий, И. И. Кательницкий, Г. А. Алексеев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т. VII, №4. - С. 83-85.
20. Кирик В. М. Стволовые клетки из жировой ткани: основные характеристики и перспективы клинического применения в регенеративной медицине: обзор литературы / В. М. Кирик, Г. М. Бутенко // Журнал АМН України. - 2010. - Т. 16, №4. - С. 576-604.
21. Клеточная терапия сердечной недостаточности: клинический опыт, проблемы и перспективы / Т. Н. Кочегура,
А. Ю. Ефименко, Ж. А. Акопян, Е. В. Ломоносова // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. -Т. 5, №2. - С. 11-18.
22. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов / И. В. Старостин, К. А. Талицкий, О. С. Булкина [и др.] // Кардиология. - 2012. - №11. - С. 49-55.
23. Коненков В. И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений / В. И. Коненков, В. В. Климонтов // Diabetes mellitus. - 2012. - № 4. - С. 17-27.
24. Кошля В. І. Динаміка VEGF під впливом аторвастатину та фенофібрату у хворих на стабільну стенокардію напруження та рак молочної залози / В. І. Кошля, О. О. Голобородько // Укр. кардіологічний журнал. - 2010- Додаток №2. -С. 196-197.
25. Курумова К. О. Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек / К. О. Курумова // Международный эндокринологический журнал. - 2010. - №8(32). -С. 82-89.
26. Мангилёва Т. А. Система сосудистого эндотелиального фактора роста и артериальная гипертензия / Т. А. Мангилёва // Серце і судини. - 2012. - №1. - С. 107 -115.
27. Механизмы иммуномодулирующего действия мезенхимных стволовых клеток / Д. И. Иванюк, В. В. Турчин,
A. Г. Попандопуло, В. К. Гринь // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, №2. - С. 27-31.
28. Мировой опыт и тенденции генотерапии ишемических заболеваний / Р. В. Деев, А. С. Григорян, И. В. Потапов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Том 17, №2. - С. 145-154.
29. Наноантитела для детекции и блокирования биологической активности фактора роста эндотелия сосудов а165 человека / С. В. Тиллиб, Т. И. Иванова, Е. Ю. Лысюк и [др.] // Биохимия. - 2012. - №6. - С. 809-817.
30. Повещенко А. Ф. Механизмы и факторы ангиогенеза / А. Ф. Повещенко, В. И. Коненков // Успехи физиологических наук. - 2010. - Т. 41, №2. - С. 68-89.
31. Повещенко О. В. Эндотелиальные прогениторные клетки и неоваскулогенез / О. В. Повещенко, А. Ф. Повещенко,
B. И. Коненков // Успехи современной биологии. - 2012. - №1. - С. 69-76.
32. Роль циркулирующих антиогенных факторов в поражении почек при сахарном диабете / С. А. Мартынов, М. В. Шестакова, И. М. Кутырина [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2013. - №2. - С. 35-42.
33. Семенова А. Е. Объективные методы оценки коронарного ангиогенеза / А. Е. Семенова, И. В. Сергиенко, С. А. Габру-сенко // Кардиология. - 2008. - №6. - С. 19-23.
34. Середюк В. Н. Динаміка сироваткового рівня фактора росту фібробластів у хворих з хронічним легеневим серцем бронхолегеневого ґенезу під впливом терапії інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту та в поєднанні їх з блокаторами рецепторів ангіотензину II / В. Н. Середюк // Серце і судини. - 2011. - №4. - С. 60-66.
35. Смирнихина С. А. Экспрессия гена VEGF после его трансфекции в мультипотентные стромальные клетки человека /
C. А. Смирнихина, А. В. Лавров, Н. П. Бочков // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2011. - № 9. -С. 54-57.
36. Содержание альфа-фактора некроза опухолей и трансформирующего бета-фактора роста 1-го типа у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / В. В. Козлов, А. В. Панов, Г. В. Алексеева [и др.] // Кардиология. - 2011. - №6. - С. 16-20.
37. Создание рекомбинантных аденовирусов и лентивирусов, экспрессирующих ангиогенные и нейропротекторные факторы, с помощью технологии клонирования Gateway / Е. Е. Черенкова, В. Ю. Федотова, М. А. Борисов и др. // Клеточная трансплатология и тканевая инженерия. - 2012. - №3. - С. 164-168.
38. Спринджук М. В. Ангиогенез / М. В. Спринджук // Морфологія. - 2010. - Том IV, №3. - С. 4-13.
39. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей / Ю. В. Червяков, И. Н. Староверов, Е. Г. Нерсесян [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -
2012. - Т. 18, №3. - С. 14-27.
40. Успехи генной терапии / Д. В. Глазкова, Е. В. Богословская, Г. А. Шипулин, В. И. Покровский // Терапевтический архив. - 2011. - №8. - С. 62-69.
41. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в ворсинах плаценты беременных с преэклампсией / Е. А. Дубова, К. А. Павлов, В. М. Ляпин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - №12. - С. 761-765.
42. Шевченко Е. К. Перспективы повышения эффективности генной и клеточной терапии сердечно-сосудистых заболеваний: генетически модифицированные клетки / Е. К. Шевченко, К. А. Талицкий, Е. В. Парфенов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5, №2. - С. 19-28.
43. Экспрессия серотонина и фактор роста сосудов (VEGF) в тимусе человека при возрастной инволюции / Е. С. Федорова, В. О. Полякова, С. С. Коновалов, И. М. Кветной // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22, №1. - С. 167-171.
44. Эндометрий матки - новый источник стволовых клеток [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www. med2. ru/story php?id=10775.
45. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических испытаний) / П. Г. Швальб, А. В. Гавриленко, Р. Е. Калинин [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. VI, №3. - С. 76-83.
46. Яргин С. В. Об ударно-волновой терапии в кардиологии: краткое сообщение / С. В. Яргин // Укр. мед. часопис. -2010. - №2. - С. 89-90.
47. Adipocyte-derived microvesicles are associated with multiple angiogenic factors and induce angiogenesis in vivo and in vitro / N. Aoki, R. Yokoyama, N. Asai [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, №6. - Р 2567-2576.
48. Adipose angiogenesis: quantitative methods to study microvessel growth, regression and remodeling in vivo / Y Xue, S. Lim, E. Brekenhielm, Y Cao // Nat. Protoc. - 2010. - Vol. 5, №5. - Р 912-920.
49. Exercise training normalizes skeletal muscle vascular endothelial growth factor levels in patients with essential hypertension / A. H. Hansen, J. J. Nielsen, B. Saltin, Y Hellsten // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, №6. - Р 1176-1185.
50. Ferrario С. Влияние блокады ангиотензиновых рецепторов на функцию эндотелия: фокус на олмесартан медоксомил / С. Ferrario // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №6 (86). - С. 94-107.
51. Gelisken F. Diabetic maculopathy. Diagnosis and treatment / F. Gelisken, F. Ziemssen // Ophthalmologe. - 2010. - Vol. 107, №8. - P. 773-786.
52. Imatinib mesylate has the potential to exert its efficacy by down-regulating the plasma concentration of platelet-derived growth factor in patients with pulmonary arterial hypertension / M. Hatano, A. Yao, T. Shiga [et al.] // Int. Heart J. - 2010. -Vol. 51, №4. - P. 272-276.
53. Molecular factors of angiogenesis in renal tissue of patients with chronic glomerulonephritis: association with nephrosclerosis and anemia / M. Iu. Shvetsov, A. A. Ivanov, A. V. Kuznetsova [et al.] // Ter. Arkh. - 2009. - Vol. 81, №8. - P. 14-19.
54. Prolonged hypoxic culture and trypsinization increase the pro-angiogenic potential of human adipose tissue-derived stem cells / J. G. Rasmussen, O. Frebert, L. Pilgaard [et al.] // Cytotherapy. - 2011. - Vol. 13, №3. - Р 318-328.
55. Prospective study of placental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension / M. Noori, A. E. Donald, A. Angelakopoulou [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, №5. - P. 478-487.
56. Rosiglitazone attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension in rats / E. K. Kim, J. H. Lee, Y M. Oh [et al.] // Respirology. - 2010. - Vol. 15, №4. - P. 659-668.
57. S-endoglin expression is induced in senescent endothelial cells and contributes to vascular pathology / F. J. Blanco, M. T. Grande, C. Langa [et al.] // Circ. Res. - 2008. - Vol. 103, №12. - P. 1383-1392.
58. Siervo M. Angiogenesis and biomarkers of cardiovascular risk in adults with metabolic syndrome / M. Siervo, D. Ruggiero, R. Sorice [et al.] // J. Intern. Med. - 2010. - Vol. 268, №4. - P 338-347.
59. Sorafenib attenuates the portal hypertensive syndrome in partial portal vein ligated rats / T. Reiberger, B. Angermayr, P. Schwabl [et al.] // J. Hepatol. -2009. - Vol. 51, №5. - P. 865-873.
60. Sun L. Нарушение функции эндотелия - препятствие для терапевтического ангиогенеза / L. Sun, Y Bai, G. Du // The-rapia. - 2011. - №7/8. - С. 68-75.
61. Terutroban, a thromboxane/prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, increases survival in stroke-prone rats by preventing systemic inflammation and endothelial dysfunction: comparison with aspirin and rosuvastatin / P Gelosa, R. Ballerio,
C. Banfi [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol. 334, №1. - P 199-205.
62. The anti-angiogenic herbal composition Ob-X inhibits adipose tissue growth in obese mice / M. Y Kim, B. Y Park, H. S. Lee [et al.] // Int. J. Obes. - 2010. - Vol. 34, №5. - P. 820-830.
63. The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients / C. Ersoy, S. Kiyici, F. Budak [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 81, №1. - P. 56-60.
64. Therapeutic angiogenesis by implantation of a capillary structure constituted of human adipose tissue microvascular endothelial cells / T. Yoshida, M. Komaki, H. Hattori [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, №7. - P 13001306.
65. Vascular endothelial growth factor (VEGF) +405 C/G polymorphism is associated with essential hypertension in a population from Tehran of Iran / A. A. Hamedian, A. Esteghamati, S. Noshad [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39. - P 6213-6218.
УДК 591. 41: 616. 1/. 4
ТЕРАПЕВТИЧНИЙ АНГіОГЕНЕЗ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ - МОЖЛИВОСТІ ТА пЕРспЕктиви
Коваль С. М., Милославський Д. К., Снегурська і. О., Божко В. В.,
Мисниченко О. В., Щенявська О. М.
Резюме. Ангіогенез (Анг) є провідною ланкою ряду захворювань внутрішніх органів (ЗВО) - ішемічної хвороби серця (ІХС), серцевої недостатності, критичної ішемії нижніх кінцівок, метаболічного синдрому, ожиріння, артеріальної гіпертензії, діабетичної макулодистрофії сітківки, хронічного гломерулонефриту, легеневої та портальної гіпертензії, пухлинних процесів, преєклампсії. Одним з ключових факторів Анг є васкулоендотеліальний фактор росту (VEGF). Для підвищення ефективності терапевтичного Анг використовуються нові плазмідні конструкції, наноантитіла, методи клонування, передові методи малоінвазивних втручань. Перспективно комбінування генної та клітинної терапії з використанням факторів росту, клітин жирової тканини, прогенеторних і стовбурових клітин з фармакологічними препаратами, фотодинамічним впливом. Певні надії вчені пов’язують з операціями механічного тунелювання органів і тканин (хірургічний Анг).
Ключові слова: терапевтичний ангіогенез, захворювання внутрішніх органів, фактори росту, VEGF клітинна, генна терапія, анти-VEGF терапія, фармакологічні агенти.
УДК 591. 41616. 1/. 4
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АНГИОГЕНЕЗ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ - ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Коваль С. Н., Милославский Д. К., Снегурская И. А., Божко В. В.,
Мысниченко О. В., Щенявская Е. Н.
Резюме. Ангиогенез (Анг) является ведущим звеном ряда заболеваний внутренних органов (ЗВО) -ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, критической ишемии нижних конечностей, метаболического синдрома, ожирения, артериальной гипертензии, диабетической макулодистрофии сетчатки, хронического гломерулонефрита, легочной и портальной гипертензии, опухолевых процессов, пре-эклампсии. Одним из ключевых факторов Анг является васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Для повышения эффективности терапевтического Анг используются новые плазмидные конструкции, наноан-титила, методы клонирования, передовые малоинвазивные вмешательства. Перспективно комбинирование генной и клеточной терапии с использованием факторов роста, клеток жировой ткани, прогениторных и стволовых клеток с фармакологическими препаратами, фотодинамическим воздействием. Определенные надежды ученые связывают с операциями механического туннелирования органов и тканей (хирургический Анг).
Ключевые слова: терапевтический ангиогенез, заболевания внутренних органов, факторы роста, VEGF клеточная, генная терапия, анти-VEGF терапия, фармакологические агенты.
UDC 591. 41: 616. 1/. 4
Therapeutic Angiogenesis in Internal Diseases - Possibilities and Perspectives
Koval S. N., Miloslavsky D. C., Snegursky I. A., Bozhko V. V., Mysnichenko O. V., Schenyavskaya E. N.
Abstract. Relevance of the impact on the process of neovascularization is associated with the fact that more than 500 million people worldwide suffer from rheumatic and cancer diseases, which has the following factors inhibit the pathological angiogenesis (Ang). Also, the same number of patients with peripheral arterial disease, after cardiovascular events or stroke, on the contrary, requires the stimulation of natural, but insufficient mechanisms of the vascularization. Ang - universal process of the capillary network formation in response to injury, hypoxia. Ang is the leading element of internal diseases (ID) - coronary heart disease (CHD), critical limb ischemia (CLI), metabolic syndrome (MS), hypertension, obesity, chronic glomerulonephritis (CGN), diabetic macular degeneration of the retina , neoplastic processes, rheumatoid arthritis (RA), psoriasis, hepatitis, cirrhosis, Crohn’s disease, pulmonary and portal hypertension, preeclampsia. One of the Ang key factors is the vascular endothelial growth factor (VEGF). The study of the Ang molecular mechanisms is allowed to applicate vector systems, cell and gene technology, different variants of targeted therapy in clinical practice. The modern spectrum of antiangiogenic agents includes growth factors (GF), interferons, interleukins, chemokines, pharmacological agents, anti-VEGF monoclonal antibody. The evidence base for using of anti-VEGF therapy in patients with cardiovascular pathology, which can not be made a radical intervention was accumulated by the end of the first decade of the XXI century (VIVA, FIRST, GM-CSF AGENT, KAT, REVASC, EUROINJECT; TRAFFIC, RAVE studies). In the treatment of CHD such drugs, as «Heartcellgram», «Gematsel», «Neovaskulogen», shock-wave therapy, platelet rich plasma, combined cell-gene therapy were using to improve the Ang process. Anti-VEGF therapy make better condition of individuals with LCA, according to VISION, MARINA, ANCHOR, FOCUS studies. However, the therapy is accompanied by serious side effects (hypertension, proteinuria, gastrointestinal bleeding). Study Ang in CGN allows you to define prognosis and treatment strategy of patients. Perspective of therapy with anti-angiogenic agents. Activation of VEGF - the most important manifestation of cancers of various locations. The greatest prospects oncologists associated with the use of sorafenib - multi-kinase inhibitor that suppresses cell proliferation and Ang (TARGET study). The Ang other factors, not only VEGF, such as angiopoietin 1 and 2, are involved in the pathogenesis of pulmonary hypertension (PH), and directly related to the parameters of cardiac- pulmonary remodeling. These agents are independent predictors of death and the response to treatment in patients with PH. There is evidence of the positive dynamics of change in serum levels of FGF in patients with chronic pulmonary heart after ACE inhibitor treatment. You can correct the effects of ischemic stroke by activating neuroangiogenesis the introduction of stem cells (SC) with angiogenic GF. Most scientists associate therapeutic Ang setbacks with endothelial dysfunction that persisting after the intervention. To increase the effectiveness of therapeutic Ang new plasmid constructs are introduced, nanoantibody, cloning techniques are used for a more complete VEGF blockade, advanced the minimally invasive interventions are implemented. The development of quantitative estimation of efficiency methods of therapeutic Ang is important. New Ang direction in therapeutic use of such agents is as hypoxia inducible factor, matrix metal-loproteinasis, their inhibitors, urokinase, transcription factors, cyclin dependent kinases. A promising combination of gene and cell therapy using GF, fat cells, progenitor and SC with pharmacological agents, photodynamic effect. Some hopes associated with the activation of neoangiogenesis during operations mechanical tunneling of organs and tissues (surgical Ang).
Key words: therapeutic angiogenesis, diseases of internal organs, growth factors, VEGF, cell, gene therapy, anti-VEGF therapy, pharmacological agents.
Рецензент - проф. Катеренчук I. П.
Стаття надійшла 11. 10. 2013 р.
